Perenosimost' i bezopasnost' ingibitorov kholinesterazy v lechenii dementsii

Full Text

Болезнь Альцгеймера (БА) – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание головного мозга, клинически характеризующееся ухудшением интеллектуальных способностей, повседневной жизненной активности (ПЖА) и нарушениями поведения. Патоморфологически БА характеризуется внеклеточными отложениями бета-амилоида в сенильных бляшках, образованием внутриклеточных нейрофибриллярных узлов и потерей холинергических нейронов в областях мозга, отвечающих за обучение и память, исполнительные функции, поведение и эмоциональные реакции прежде всего в неокортексе и гиппокампе. Согласно “холинергической” гипотезе патогенеза БА когнитивные расстройства связаны с дефицитом холинергического звена ЦНС. Эта гипотеза подтверждается данными о корреляции между снижением уровня ацетилхолина (АХ) и когнитивными нарушениями при БА. Было показано также, что холинергическая дисфункция является основой симптоматики при БА и других типах деменции. Прогрессирующая деструкция холинергических нейронов коррелирует с уменьшением в мозге количества фермента, синтезирующего АХ – холинацетилтрансферазы. Следовательно, увеличение концентрации АХ в синапсах должно улучшить когнитивные функции больных БА. В настоящее время при БА предпочтительным методом повышения уровня АХ в мозге является использование ингибиторов холинэстеразы (ИХЭ). Эти препараты замедляют разрушение АХ в синапсах и тем самым продлевают его способность стимулировать постсинаптические рецепторы, сохраняя естественный характер высвобождения АХ в мозге. В клинической практике для лечения БА сейчас используются три препарата этой группы: ривастигмин, донепезил и галантамин. ИХЭ в настоящее время являются “золотым стандартом” лечения БА в Европе и Северной Америке. Назначение ИХЭ пациентам происходит в два этапа: этап наращивания дозы до достижения клинически эффективной, и этап длительного поддерживающего лечения на достигнутой максимально эффективной дозе. Оба этапа лечения сопровождаются определенными побочными эффектами. Однако все три препарата различаются по фармакологическим свойствам, что оказывает влияние на спектр их побочных эффектов. Данная статья посвящена сопоставлению фармакологических свойств, переносимости и безопасности ривастигмина, донепезила и галантамина при лечении деменции. Фармакологические свойства ривастигмина, донепезила и галантамина Ривастигмин Ривастигмин – мощный, двойной ингибитор АХЭ и БуХЭ медленно обратимого действия, оказывающий влияние на широкий спектр расстройств при БА. Ингибирует АХЭ и БуХЭ в спинномозговой жидкости (СМЖ) приблизительно в равной степени, не вызывая их индукции – через год после начала лечения сохраняется такой же уровень ингибирования, что и в начале терапии. Ривастигмин в 3 раза более активен в отношении АХЭ головного мозга по сравнению с периферической АХЭ и в 4–6 раз сильнее подавляет G1-изоформу холинэстеразы (ХЭ), чем другие изоформы. Поскольку G1-изоформа преимущественно локализуется в коре и гиппокампе, можно сказать, что ривастигмин обладает региональной мозговой селективностью; препарат также обладает способностью усиливать мозговой кровоток преимущественно в коре и гиппокампе. Таким образом, эффекты ривастигмина направлены как раз на те зоны мозга, которые в наибольшей степени страдают при БА. Ривастигмин вызывает медленно обратимое ингибирование ХЭ в мозге, сохраняющееся в течение более чем 10 ч после введения. Это делает возможным назначение препарата 2 раза в день. Прием пищи замедляет абсорбцию ривастигмина и вызывает снижение его максимальной концентрации, но увеличивает биодоступность. Из периферической крови препарат быстро элиминируется (с Т1/2, равным 1–2 ч). Столь быстрое выведение ривастигмина из плазмы сводит к минимуму потенциальное взаимодействие с другими средствами, имеющими холинергические эффекты. Ривастигмин имеет низкую степень связи с белками плазмы (около 40%) и потому не вытесняет из связи с белком интенсивно протеинсвязывающие препараты; выводится почками. Практически не кумулирует, даже при длительном применении. Расщепляется АХЭ и БуХЭ, в минимальной степени – печеночными цитохромами Р-450. Низкая кумуляция и CYP-450-независимый метаболизм объясняет очень низкий потенциал лекарственных взаимодействий ривастигмина. Донепезил Донепезил – мощный, быстро обратимый, АХЭ-селективный ингибитор ХЭ (активность в отношении АХЭ в 1200 раз больше, чем в отношении БуХЭ). Эффективен в отношении когнитивных нарушений и ПЖА, однако его действие на поведенческие нарушения спорно. Длительная терапия донепезилом ведет к повышению в СМЖ уровня АХЭ, возможно, из-за усиления экспрессии АХЭ-гена. Следовательно, при длительном лечении возможно развитие толерантности к препарату. Современные исследования показали, что АХЭ-ингибирующая активность донепезила в мозге больных с БА оказалась ниже, чем ожидалось. Донепезил неселективно связывается с разными изоформами АХЭ, как в мозге, так и в других органах, и потому вызывает побочные эффекты, связанные с ингибированием периферической АХЭ. Донепезил имеет способность к кумуляции в организме. Имеет высокую степень связывания с белком (96%), и его применение в дозах, превышающих рекомендуемые, может привести к насыщению связи с белком и, следовательно, – к появлению сердечно-сосудистых побочных эффектов из-за влияния несвязанного донепезила на систему кровообращения. Донепезил имеет длительный период полувыведения (около 3 сут) и элиминируется печенью. Длительный период полувыведения – серьезная проблема в тех случаях, когда пациенту требуется неотложное хирургическое вмешательство или анестезия, или если развился такой побочный эффект, как брадикардия. Донепезил метаболизируется цитохромами 2D6 и 3А4, поэтому возможно возникновение взаимодействий с другими индукторами и ингибиторами этих изоферментов. Галантамин Галантамин – конкурентный и обратимый АХЭ-селективный ИХЭ (в 50 раз более активен в отношении АХЭ, чем БуХЭ). Не имеет региональной мозговой селективности и может быть в 10 раз более селективен в отношении изоформ АХЭ на периферии, чем в головном мозге. В отличие от других препаратов практически не влияет на поведение пациентов с БА, а влияние его на ПЖА является непостоянным. Как и донепезил, галантамин при длительном применении ведет к увеличению уровня АХЭ в СМЖ, что, опять же, может приводить к развитию резистентности к лечению. Помимо АХЭ-ингибирующих свойств, в исследованиях in vitro на изолированных клеточных линиях показано, что галантамин действует как аллостерический модулятор никотиновых АХ-рецепторов. Данная способность не является уникальной для галантамина, такими же свойствами обладают такрин и донепезил. Клиническое значение этих эффектов пока неясно. Галантамин быстро всасывается, имеет период полувыведения 4–6 ч, с белками плазмы связывается менее чем на 20%. Эти свойства обусловливают низкую кумуляцию и делают целесообразным прием препарата 2 раза в день. Как и донепезил, галантамин метаболизируется цитохромами 2D6 и 3А4. Переносимость и безопасность ривастигмина, донепезила и галантамина Фаза наращивания дозы и поддерживающая фаза лечения ИХЭ сопровождаются разными типами побочных эффектов, поэтому фазы лечения для каждого из препаратов будут рассмотрены отдельно. Фаза наращивания дозы Эта фаза характеризуется возникновением острых побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Данные симптомы характерны для всех ИХЭ. Высокая частота острых холинергических побочных эффектов в эту фазу связана с быстрым и интенсивным наращиванием дозы. Чаще всего наблюдаются тошнота (26–48% пациентов) и рвота (16–27%), возможны также головокружение, диарея, снижение аппетита и похудание. Все эти побочные эффекты гораздо менее выражены в поддерживающую фазу лечения или при более медленном титровании дозы. Желудочно-кишечные симптомы усиливаются пропорционально степени ингибирования ХЭ и возрастания уровня АХ в мозге, а также скорости, с которой происходят эти изменения, т.е. пропорционально скорости наращивания дозы. Частота желудочно-кишечных побочных эффектов выше также при более легком течении болезни, при низкой массе тела, у женщин. Медленное наращивание дозы и прием препаратов во время (или сразу после) еды способствует уменьшению частоты этих эффектов. Во время поддерживающей фазы лечения частота желудочно-кишечных симптомов минимальна и близка к таковой при приеме плацебо. Более медленное наращивание дозы способствует уменьшению желудочно-кишечных побочных эффектов. Так, при более длительном наращивании дозы ривастигмина в исследовании B.Vellas и соавт. (1998) частота развития тошноты и рвоты уменьшилась на 16 и 7% соответственно. Увеличение продолжительности фазы наращивания дозы до 4 мес в исследовании J.Shua-Haim и соавт. (2001) позволило уменьшить частоту тошноты и рвоты до 3,8%. Аналогичные наблюдения получены и в других исследованиях ривастигмина. T.McRae и соавт. (1999), используя медленное наращивание дозы донепезила, добились снижения частоты острых холинергических эффектов до уровня, близкого к уровню плацебо. Четырехнедельное наращивание дозы галантамина (P.N.Tariot и соавт.) по сравнению с быстрым (1-недельным) (M.A.Raskind и соавт., 2000) позволило снизить частоту возникновения тошноты с 37 до 17%, рвоты – с 21 до 10%. В клинической практике целесообразна одноэтапная 4-недельная схема наращивания дозы ИХЭ. Ривастигмин назначается во время еды в начальной дозе 1,5 мг 2 раза в день, далее эта доза увеличивается с инкрементом 1,5 мг 2 раза в день не менее чем с 4-недельным интервалом. Средняя терапевтическая доза ривастигмина – 3 мг 2 раза в день, и многие врачи предпочитают надолго оставлять пациентов на такой дозе. При недостаточном эффекте возможно увеличение дозы до максимальной терапевтической – 6 мг 2 раза в день. При возникновении тошноты/рвоты возможно уменьшение дозы. Донепезил назначают, начиная с 5 мг 1 раз в день (вне связи с приемом пищи), увеличивая через 4–6 нед дозу до 10 мг/день (максимальная и она же – рекомендуемая доза). Начальная доза галантамина – 4 мг 2 раза в день, через 4 нед ее можно увеличить до 8 мг 2 раза в день (средняя терапевтическая доза) и далее – до 12 мг 2 раза в день. Поддерживающая доза Фаза поддерживающей терапии ИХЭ сопровождается неврологическими, мышечными, сердечно-легочными и другими побочными эффектами. В отличие от острых холинергических эффектов спектр и частота побочных эффектов в этой же фазе различается в зависимости от фармакологических свойств отдельных препаратов. Симптомы со стороны ЦНС Частые побочные эффекты со стороны ЦНС отмечены при применении донепезила как в клинических исследованиях, так и во врачебной практике. При лечении донепезилом сообщалось о таких проявлениях, как возбуждение, агрессия, буйное поведение, тревожность. Не ясно, вызваны ли эти отклонения собственно донепезилом или они являются следствием прогрессирования заболевания, которое донепезил не может предотвратить ввиду слабой эффективности в отношении поведенческих расстройств. S.Wengel и соавт. (1998) отмечали исчезновение возбуждения и тревожности после отмены донепезила. Сообщалось также о судорогах, головокружениях, случаях ступора и тремора при приеме донепезила, а также о психиатрических проявлениях, включая нарушения ориентации, делирий, бред, шизофренические реакции и анорексию. В настоящее время в клинической практике донепезил рекомендуют с осторожностью назначать больным с деменцией, характеризующейся наличием возбуждения. Побочные эффекты со стороны ЦНС часто наблюдаются и при лечении галантамином. В многомесячных исследованиях было показано, что галантамин помогает при наличии поведенческих расстройств у пациентов с БА, у больных с сосудистой деменцией (СД) снижает выраженность тревожности и апатии. Однако при этих болезнях галантамин вызывает достоверное ухудшение аберрантного моторного поведения. Кроме того, длительное наблюдение за пациентами с легкой и умеренной БА, принимающими галантамин, выявило развитие таких побочных эффектов, как возбуждение, депрессия и спутанность сознания у 27, 16 и 11% пациентов соответственно. В то же время при применении ривастигмина побочные эффекты со стороны ЦНС относительно редки. Во многих исследованиях доказано его положительное влияние на возбуждение, апатию, агрессию, тревожность, галлюцинации при разных вариантах БА, паркинсонической деменции (ПД), деменции с тельцами Леви (ДТЛ). О случаях ухудшения нейропсихиатрических симптомов в этих исследованиях не сообщалось. При длительном (продолжительностью до 2 лет) приеме ривастигмина количество побочных эффектов со стороны ЦНС было незначительным. Экстрапирамидные симптомы Экстрапирамидные симптомы (ЭПС) наблюдаются как при БА, так и при ПД, ДТЛ. Выраженные ЭПС отмечаются в поддерживающую фазу лечения донепезилом. Есть данные о возникновении их у 30–50% больных ДТЛ. Сообщалось также о развитии ЭПС при лечении комбинацией донепезила с рисперидоном и тиапридом. В связи с этим донепезил рекомендуется с осторожностью назначать пациентам с симптомами паркинсонизма. В клинических исследованиях галантамина ЭПС (тремор) отмечены у 5% больных БА. Опубликованных данных о применении галантамина у пациентов с симптомами паркинсонизма или паркинсонической деменцией нет. Ривастигмин редко вызывает ЭПС. В исследовании I.McKeith и соавт. (2000) у 120 больных ДТЛ, у 90% из которых исходно были симптомы паркинсонизм, ривастигмин в дозе 6–12 мг/день не вызвал их ухудшения. В ряде исследований показано, что ривастигмин хорошо переносится пациентами с болезнью Паркинсона или паркинсонической деменцией. Есть единичные сообщения о возникновении тремора или саливации. Влияние на сон Нарушения сна – типичная проблема при деменциях разного происхождения. В клинических исследованиях и врачебной практике отмечено неблагоприятное влияние донепезила на сон. Показано, что донепезил уменьшает продолжительность REM-фазы сна. Пациенты при лечении донепезилом жалуются на бессонницу в 2–3 раза чаще, чем при приеме плацебо. О ночных кошмарах сообщали 7,1% больных, получавших донепезил, по сравнению с 1,8% больных, получавших ривастигмин (D.Wilkinson и соавт., 2001). Есть также данные о более частом приеме снотворных средств пациентами с БА, получающими донепезил. В связи с перечисленным донепезил следует с осторожностью назначать больным с сопутствующими расстройствами сна. Галантамин также оказывает влияние на сон, уменьшая продолжительность REM-фазы и медленно-волнового сна. Однако в 3-месячном исследовании K.Rockwood и соавт. (2000 г.) у 386 пациентов с БА не было получено доказательств улучшения или ухудшения сна под влиянием галантамина. В довойных слепых исследованиях отрицательного влияния препарата на сон выявлено не было. При этом в двухлетнем открытом наблюдении Raskind M. и соавт. (2002 г.) бессонницу отмечали 15% больных БА, получавших галантамин. Ривастигмин слабо влияет на сон у больных деменцией. Показано, что ривастигмин не влияет на продолжительность REM-фазы и увеличивает REM-плотность, т.е. он слабо влияет на функции ствола мозга. В клинических исследованиях неоднократно показано, что ривастигмин не ухудшает сон, а при паркинсонической деменции достоверно улучшает его. Мышечные судороги (крампи) и слабость Применение донепезила связано с возникновением мышечных судорог. По данным клинических исследований, при приеме этого препарата судороги отмечаются приблизительно в 6–10 раз чаще, чем при приеме плацебо. Ривастигмин реже вызывает мышечные судороги или слабость по сравнению с другими ИХЭ. Более того, описан случай, когда смена терапии с донепезила на ривастигмин привела к исчезновению судорог, вызванных донепезилом (R.Bullock и соавт., 2002). Недержание мочи Прием донепезила вызывает такой побочный эффект, как недержание мочи. При приеме галантамина и ривастигмина этот эффект наблюдается редко. Сердечно-сосудистые побочные эффекты Отсутствие влияния ИХЭ на сердечно-сосудистую систему особенно важно для пожилых лиц, имеющих сопутствующие сердечно-сосудистые и другие хронические заболевания. Наблюдения за пациентами указывают, что применение донепезила и галантамина может сопровождаться рядом нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой и дыхательеной систем. Неясно, вызваны ли они приемом препаратов или действием других сопутсвующих факторов. При приеме донепезила отмечались аритмии, брадикардия, блокады сердца, инфаркты миокарда, отеки и синкопальные состояния. Среди пациентов, принимавших галантамин, в некоторых случаях отмечались брадикардия и синкопальные состояния. Терапия ривастигмином не сопровождается нежелательными эффектами со стороны сердечно-сосудистой системы. Метаанализ 4 плацебо-контролируемых исследований ривастигмина при БА не выявил каких-либо изменений частоты сердечных сокращений (ЧСС), ритма, артериального давления, частоты дыхания или ЭКГ. Лечение ривастигмином также не сопровождалось увеличением смертности и изменениями лабораторных показателей (V.Kumar и соавт., 2000). Передозировка Брадикардия, респираторный дистресс-синдром, мышечные судороги (крампи) и недержание мочи – симптомы передозировки ИХЭ. Как указывалось ранее, ривастигмин редко вызывает данные побочные эффекты, поэтому при его передозировке риск остановки дыхания и сердечно-сосудистых осложнений гораздо меньше, чем при передозировке донепезила и галантамина. Однако применение доз, превышающих указанные в инструкции, не рекомендуется для всех ИХЭ. Лекарственные взаимодействия Ривастигмин можно назначать пациентам, которые принимают много других препаратов по поводу сопутствующих заболеваний. Наблюдения за 1696 пациентами с БА, получавшими ривастигмин, не выявили признаков, указывающих на возможное лекарственное взаимодействие между ривастигмином и 22 классами других препаратов, в том числе НПВС, b-блокаторами, сердечными гликозидами, антибиотиками и рядом других классов препаратов. Донепезил и галантамин взаимодействуют с препаратами, являющимися ингибиторами или индукторами CYP 2D6 и CYP 3А4. Индукторы этих цитохромов (такие, как фенитоин, карбамазепин и рифампицин) могут увеличить скорость выведения их из организма, а ингибиторы (пароксетин, эритромицин, хинидин и кетоконазол) подавляют их метаболизм. В клинической практике отмечены также взаимодействия донепезила с антидепрессантами, сердечно-сосудистыми средствами, антацидами и антибиотиками. Применение у пациентов с сопутствующими заболеваниями Ривастигмин можно с достаточной степенью безопасности принимать больным с почечными, печеночными и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Клиренс ривастигмина уменьшается при умеренной печеночной и почечной недостаточности, при этом увеличивается при тяжелой почечной недостаточности. В клинической практике, как правило, снижения дозы ривастигмина у таких больных не требуется. Однако препарат противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности. Ривастигмин хорошо переносится пожилыми больными с сосудистой патологией. В связи с влиянием на поведенческие симптомы деменции применение ривастигмина позволяет снизить потребление других психотропных препаратов. В одном из исследований (Etemad и соавт., 2001) у больных с БА и ДТЛ было продемонстрировано снижение потребности в антидепрессантах, антипсихотиках и анксиолитиках на фоне 6-месячного лечения ривастигмином на 69–76%. Дозу галантамина необходимо снижать при болезнях печени, почек, некоторых заболеваниях сердца. Галантамин противопоказан больным с тяжелой почечной недостаточностью, а также при тяжелой печеночной недостаточности. Обсуждение Плохая переносимость ИХЭ независимо от фазы лечения может привести к отмене этих наиболее показанных пациентам с деменцией, препаратов. Побочные эффекты ИХЭ являются следствием холинергической стимуляции разных участков мозга и периферических рецепторов. В фазу наращивания дозы в основном отмечаются эффекты, характерные для всех ИХЭ; в фазу поддерживающей терапии выявляются эффекты, связанные с фармакологическими свойствами того или иного препарата. Побочные эффекты, развивающиеся в фазу наращивания дозы – это желудочнокишечные проявления, возникающие вследствие ацетилхолиновой стимуляции в головном мозге. Тошнота и рвота являются результатом активации допаминпродуцирующих холинергических нейронов в area postrema гипоталамуса (рвотный центр). Механизм развития тошноты и рвоты сходен с таковым при приеме допаминовых агонистов, таких как апоморфин. Когда начали использовать апоморфин для лечения болезни Паркинсона, тошнота и рвота были серьезным препятствием в терапии, до тех пор, пока не было выяснено, что более медленное наращивание его дозы способствует уменьшению этих симптомов (по-видимому, вследствие десенситизации допаминовых D2-рецепторов рвотного центра). Активация холинергических нейронов связана с быстрым нарастанием концентрации АХ в мозге под воздействием ИХЭ, особенно при быстром наращивании доз. Однако при лечении таких хронических состояний, как деменции, нет необходимости в быстром увеличении дозы ИХЭ. Поэтому в клинической практике рекомендуется начинать терапию с небольших доз и увеличивать их как минимум с 4-недельным интервалом. Для тех ИХЭ, абсорбцию и пиковую концентрацию которых уменьшает пища, рекомендуется прием во время еды. К счастью, развитие толерантности к холинергическим побочным эффектам не сопровождается толерантностью к терапевтическим эффектам ИХЭ. Ривастигмин ингибиторует два фермента: АХЭ и БуХЭ. Ранее считалось, что холинергические побочные эффекты связаны с блокадой периферической БуХЭ. В настоящее время известно, что БуХЭ принимает участие только в центральной холинергической регуляции, а одновременное ингибирование АХЭ и БуХЭ способствует большей эффективности ривастигмина. Ривастигмин имеет более гибкую схему дозирования, чем донепезил. Возможны, например, более частые (с 2-недельным интервалом), но меньшие (по 1,5 мг/сут) инкременты доз. Для снижения частоты развития тошноты и рвоты и улучшения соблюдения пациентами режима терапии возможно также одновременное проведение короткого курса противорвотных средств центрального действия. Побочные эффекты, развивающиеся в фазу поддерживающей терапии, связаны как с центральными, так и периферическими влияниями ИХЭ. Средства, не обладающие центральной селективностью (галантамин) или региональной мозговой селективностью (донепезил и галантамин), вызывают определенные побочные эффекты со стороны ЦНС, судороги (крампи), слабость, сердечно-легочные эффекты. Прием ривастигмина не ассоциируется с подобными проявлениями. Причиной этого является различное влияние трех ИХЭ на различные изоферменты АХЭ. G1-изоформа локализуется главным образом в коре и гиппокампе – участках, поражаемых при БА. В других областях мозга и в периферических органах доминируют G2- и/или G4-изоформы. Ривастигмин селективен в отношении G1-изоформы, а донепезил и галантамин влияют на все изоформы с равной аффинностью. Важное достоинство ривастигмина в отличие от донепезила и галантамина – отсутствие развития толерантности к его действию с течением времени. Фармакологические особенности ривастигмина таковы, что позволяют безопасно принимать его одновременно с другими лекарственными средствами и при сопутствующих заболеваниях: он имеет короткий период полувыведения, низкую степень связи с белком, не склонен к кумуляции (в отличие от донепезила) и не метаболизируется цитохромами системы Р-450 (в отличие от донепезила и галантамина). Сравнение безопасности разных ИХЭ до недавнего времени основывалось на сопоставлении в основном данных литературы. Ожидаются результаты недавно начатого исследования EXCEED, в котором на протяжении 2 лет у более чем 1000 пациентов с БА сравниваются эффективность и безопасность ривастигмина и донепезила. Заключение При правильном подборе дозы и острожном применении все ИХЭ удовлетворительно переносятся пациентами. Донепезил ввиду хорошей переносимости в фазу наращивания дозы и легкости применения (1 раз в день независимо от приема пищи) многими врачами рассматривается как ИХЭ первого выбора. Однако его длительный прием может привести к ряду проблем. Галантамин изучен хуже, чем другие ИХЭ, но можно предполагать, что характер его побочных эффектов сходен с донепезилом. Ривастигмин имеет ряд преимуществ перед донепезилом и галантамином: низкий потенциал побочного действия и лекарственных взаимодействий, гибкость дозирования, постоянство эффекта, положительное влияние на поведенческие симптомы. Ривастигмин также может рассматриваться как терапия превой линии при деменции (при этом необходимо соблюдать осторожность в фазу наращивания дозы, чтобы избежать нежелательных явлений со стороны ЖКТ). Кроме того, на ривастигмин можно перейти для продолжения поддерживающей терапии ИХЭ, если при лечении донепезилом и галантамином возникли серьезные проблемы с их переносимостью.

About the authors

R. I Elagin

References

Supplementary files