Agonisty gonadotropin-rilizing-gormona v kompleksnom lechenii bol'nykh endometriozom

Abstract

Частота эндометриоза колеблется от 7 до 59% у женщин репродуктивного возраста. С каждым десятилетием отмечено возрастание частоты заболевания (от 12 до 27% оперированных больных). Имеются данные о возросшей частоте заболевания среди родственников больных по сравнению с общей популяцией. Однако точно судить о распространенности этого заболевания трудно, поскольку нет четких эпидемиологических исследований. В настоящее время в литературе продолжает дискутироваться целый ряд теорий происхождения эндометриоза. Современный подход к лечению больных эндометриозом состоит в комбинации хирургического метода, направленного на максимальное удаление эндометриоидных очагов, и гормономодулирующей терапии. Некоторые исследователи рекомендуют дополнительно применять также иммуномодуляторы. На сегодняшний день из всего многообразия гормономодулирующих препаратов, применявшихся для лечения эндометриоза, практическую ценность сохраняют прогестагены, антигонадотропины и аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона (аГтРГ).

Full Text

Термин “эндометриоз” впервые был предложен в 1992 г. Blair Bell. Некоторые исследователи до настоящего времени определяют эндометриоз как “эктопическое расположение эндометрия” [1]. По мнению других авторов, однако, “эндометриоз – это наличие вне матки не эндометрия, а тканей, гистологически подобных эндометрию” [2, 3]. В работах же Б.И.Железнова и А.Н.Стрижакова (1985 г.) и ряда других исследователей подчеркивается, что эндометриоз – это эндометриоидные разрастания за пределами обычной локализации эндометрия, т.е. может быть и в теле самой матки – “внутренний эндометриоз” и вне матки – “наружный эндометриоз” [4, 5]. Ф.Конинкс (1994 г.) предложил обозначать термином “эндометриоз” только анатомический субстрат; заболевание же, связанное с этим субстратом, называть “эндометриоидная болезнь”. Частота эндометриоза колеблется от 7 до 59% у женщин репродуктивного возраста. С каждым десятилетием отмечено возрастание частоты заболевания (от 12 до 27% оперированных больных). Имеются данные о возросшей частоте заболевания среди родственников больных по сравнению с общей популяцией. Однако точно судить о распространенности этого заболевания трудно, поскольку нет четких эпидемиологических исследований. В настоящее время в литературе продолжает дискутироваться целый ряд теорий происхождения эндометриоза: 1. Метаплазия эпителия (брюшины) – под влиянием гормональных нарушений, воспаления, механической травмы или других воздействий мезотелий брюшины и плевры, эндотелий лимфатических сосудов, канальцев почек и ряд других тканей могут превращаться в эндометриоидноподобную ткань. Эта теория была подтверждена экспериментально [6, 7]. 2. Нарушение эмбриогенеза с аномальными остатками мюллерова протока (в брюшине и др.). Считается, что эндометриоидная ткань может развиться из аномального расположенных эмбриональных зачатков, в частности мюллерова канала [8]. Часто эндометриоидное поражение сочетается с врожденными аномалиями полового аппарата (двурогая матка, добавочный рог матки и др.) [9], мочевыделительной системы, желудочно-кишечного тракта и др. [10–13], при этом особенно важное значение имеют аномалии развития, вызывающие затруднения нормального выхода менструальной крови из матки во влагалище. 3. Транслокация эндометрия из полости матки через фаллопиевы трубы на брюшину. В 1921 г. Sampson установил, что во время менструации жизнеспособные клетки эндометрия могут переместиться по фаллопиевым трубам до брюшины и именно имплантаты этого слущившегося эндометрия и представляют собой эндометриоидные очаги [14]. Согласно этой теории одним из важнейших этапов в развитии эндометриоза является “ретроградная менструация”. Существование этого явления подтверждено как экспериментально, так и при клинических исследованиях [15–17]. 4. Диссеминация тканей эндометрия из полости матки по кровеносным и/или лимфатическим сосудам. Возможность лимфогенного распространения тканей эндометрия считается доказанной с 1925 г., когда Halban обнаружил эндометриоидные образования в просвете лимфатических сосудов [18]. Доказано, что именно гематогенный путь “метаплазирования” приводит к развитию широко известных вариантов эндометриоза с поражением таких богато кровоснабжаемых органов, как легкие, кожа, мышцы. 5. Транслокация эндометия из полости матки (на брюшину и др.) при хирургических операциях – случайный перенос части тканей эндометрия из обычной их области на миометрий, брюшину, другие органы во время операции кесарева сечения, миомэктомии. Однако имплантация этих трансплантированных тканей и дальнейшее развитие такого ятрогенного эндометриоза – явление довольно редкое. 6. Развитие эндометриоза в связи с нарушениями гормональной регуляции в системе гипоталамус–гипофиз–яичники–органы-мишени. Данные о возможной роли гормонов в инициации эндометриоза противоречивы. Многие исследователи подчеркивают, что самые ранние случаи эндометриоза обнаруживаются только в 10–11-летнем возрасте, когда гормональная система уже обеспечивает начало менструаций [19–21]. Циклическая секреция яичниковых стероидных гормонов создает среду, необходимую для дальнейшего развития эндометриоидных имплантов и поддержания их активного состояния [22–26]. По данным Л.В.Адамян, в крови больных эндометриоидными кистами яичников наблюдается резкое повышение содержания ФСГ в течение всего цикла. Базальная концентрация ЛГ у большинства обследованных женщин также была повышенной, и помимо овуляторного пика были выявлены дополнительные, не свойственные нормальному менструальному циклу выбросы ЛГ, нередко превышающие овуляторный пик [27, 28]. В течение всего менструального цикла у этих больных имеется гиперэстрогения, причем зафиксировано не только значительное увеличение средней концентрации эстрадиола (в 2–10 раз), но и нарушение обычной динамики этой концентрации. Иная ситуация констатирована этими авторами у больных ретроцервикальным эндометриозом. У 75% больных этой формой эндометриоза концентрация эстрадиола в фолликулиновую фазу цикла не превышала нормативных показателей, у остальных 25% содержание эстрадиола в ранней фолликулиновой фазе колебалось от 100 до 300 пг/мл и составило в среднем 143 пг/мл. У 25% больных до середины лютеиновой фазы отмечены низкие концентрации прогестерона (до 1,5–2 нг/мл), после чего в течение 4–5 дней содержание этого гормона увеличивалось до нормативных показателей (10–14 нг/мл), у некоторых больных было обнаружено увеличение содержания прогестерона, но только до 5–6 нг/мл. При изучении патогенеза эндометриоза особо важным представляется определение содержания гормонов в перитонеальной жидкости. Однако имеются лишь единичные сообщения о содержании половых гормонов в перитонеальной жидкости при различных вариантах эндометриоза [29]. В настоящее время установлено, что проникновение стероидов в клетки является результатом активности специальных “систем узнавания” и “систем предпочтения”, локализованных в плазматических мембранах. В течение менструального цикла происходят изменения как суммарного содержания рецепторов, так и количества рецепторов эстрадиола и прогестерона в цитоплазме (ЭРц и ПРц) и в ядрах (ЭРя и ПРя) эндометрия [30]. Л.В.Адамян и соавт. (1984 г.) подробно охарактеризовали эстроген-рецепторную систему эндометрия в норме и ряде патологических состояний. Они показали, в частности, что при эндометриозе количество ЭРц в эндометрии оказывается значительно меньше по сравнению с “нормой” [31]. М.Л.Алексеева и соавт. (1989 г.) установили, что у пациенток с ретроцервикальным эндометриозом содержание свободных цитоплазматических, ядерных и суммарных клеточных рецепторов эстрогенов в слизистой оболочке тела матки стадии секреции достоверно ниже, чем в эндометрии стадии секреции здоровых женщин [32]. Достоверно различалось и соотношение занятых цитоплазматических и ядерных рецепторов. Полученные данные свидетельствуют об изменении состояния эстроген-рецепторных систем в эндометрии женщин с ретроцервикальным эндометриозом. A.Tanaya (1979 г.), A.Bergqwist (1991 г.), P.Vierikko (1985 г.), J.Lyndrup (1987 г.) выявили определенные закономерности в динамике содержания рецепторов эстрадиола и прогестерона в самих очагах эндометриоза [33–35]. Эль Адлах Абдуль Вахаб Хамид (1988 г.) считает, что по состоянию стероид-рецепторного аппарата: а) эндометриоидные очаги яичников мало отличаются от внутриматочного эндометрия; б) очаги эндометриоза ретроцервикальной локализации существенно отличаются как от внутриматочного эндометрия, так и от эндометриоидных кист яичников [36]. 7. Развитие эндометриоза в связи с нарушениями иммунитета. При генитальном эндометриозе имеются значительные изменения информативности различных иммунных реакций на системном (в периферической крови), и, в большей степени, на локальном уровнях (перитонеальная жидкость, эндометрий) [37–41]. 8. Развитие эндометриоза как генетически обусловленной патологии. В последнее десятилетие появились многочисленные клинические исследования, свидетельствующие о высокой степени наследственной отягощенности опухолевыми и эндокринными заболеваниями при эндометриозе [42–44]. Впервые предположение о генетической предрасположенности к возникновению эндометриоза было высказано C.Frey в 1957 г. [45]. При проведении гинекологических исследований у родственниц I степени родства эндометриоз был выявлен в 6,9% случаев, при II степени родства – в 2% случаев. Наследование при семейном эндометриозе имеет полигенно/мультифакторный характер. Разнообразие теории возникновения эндометриоза обусловливает полиморфизм клинико-морфофункциональных особенностей отдельных вариантов эндометриоза. Локализация эндометриоза и ее морфофункциональные особенности могут обусловливать клиническую картину заболевания в целом. Хирургический метод лечения генитального эндометриоза в течение многих лет был практически единственным. Однако большинство исследователей обоснованно подчеркивают, что при оперативном вмешательстве удаляются или уничтожаются лишь видимые или доступные очаги, удаление которых не связано с высоким риском ранения соседних органов [46, 47]. Современный подход к лечению больных эндометриозом состоит в комбинации хирургического метода, направленного на максимальное удаление эндометриоидных очагов, и гормономодулирующей терапии [48, 49]. Некоторые исследователи рекомендуют дополнительно применять также иммуномодуляторы [50]. При подходе к выбору объема вмешательства в последние годы абсолютное большинство авторов солидарны в том, что даже при распространенных формах эндометриоза следует, по возможности, придерживаться принципов реконструктивно-пластической консервативной хирургии и прибегать к радикальным операциям только в тех случаях, когда исчерпаны все другие возможности [51, 52]. Хирургическое удаление эндометриоидных очагов возможно тремя основными доступами: путем лапаротомии, лапароскопии, влагалищным доступом или комбинацией последнего с чревосечением или лапароскопией. При распространенных и сочетанных формах эндометриоза с длительным, рецидивирующим течением заболевания с нарушениями функций или поражением эндометриозом соседних органов (кишечник, мочеточники, мочевой пузырь), при больших размерах эндометриоидных кист, сочетании эндометриоза с другими гинекологическими заболеваниями, требующими хирургического лечения путем чревосечения, доступом выбора является лапаротомия [53]. Лапароскопия в последние годы заняла прочное место в арсенале хирургов как метод диагностики, лечения и контроля за эффективностью лечения эндометриоза: эндометриоидных кист, ретроцервикального эндометриоза, очагов эндометриоза на яичниках, на брюшине малого таза. Одним из преимуществ лапароскопического доступа перед лапаротомией именно в отношении эндометриоза является то, что благодаря возможности обзора и увеличению он позволяет выявить и удалить труднодоступные для прямой визуализации очаги, которые, несмотря на кажущиеся иногда незначительные размеры, могут быть глубоко проникающими [54]. Влагалищный доступ применяется изолированно или в сочетании с лапароскопией для удаления ретроцервикального эндометриоза. При всех доступах возможно применение таких технических средств, как электрокоагуляция, лазеры, криодеструкция и т.д. После оперативного лечения больным эндометриозом в большинстве случаев назначается гормональная терапия. Основным принципом действия медикаментозной терапии эндометриоза с применением любого гормонального агента является подавление яичниковой секреции эстрадиола. При этом считается, что, во-первых, снижение уровня эстрадиола в периферической крови ниже 40 пг/мл говорит об адекватном подавлении функции яичников и, во-вторых, степень и продолжительность угнетения гормонсекретирующей функции яичников определяют эффективность гормональной терапии. Однако эти положения продолжают дискутироваться [54, 55]. На сегодняшний день из всего многообразия гормономодулирующих препаратов, применявшихся для лечения эндометриоза, практическую ценность сохраняют прогестагены, антигонадотропины и аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона (аГтРГ) [55]. Наиболее широкое применение для лечения больных эндометриозом нашли аГтРГ (используются в лечении эндометриоза с начала 80-х годов XX века) [56–58]. В настоящее время наиболее изучены и применяются 6 препаратов: 1) декапептиды: нафарелин, гозерелин, трипторелин; 2) нонапептиды: бузерелин, лейпролерин, гисторелин [57]. Разработаны лекарственные формы для введения препаратов интраназально (по нескольку раз в день), а также подкожно и внутримышечно в виде инъекции и депо-имплантантов [59, 60]. Из препаратов пролонгированного действия наибольшей популярностью пользуется трипторелин 3,75 мг, вводимый внутримышечно 1 раз в 28 дней, и госерелин 3,6 мг, вводимый подкожно 1 раз в 28 дней. Использование аГтРГ создает обратимое гонадотропное состояние, обеспечивающее снижение уровня половых гормонов в крови, приводя к регрессии различных форм эндометриоза. В основе подобного эффекта аГтРГ лежит их способность после транзиторной стимуляции гонадотрофов гипофиза вызывать их рефрактерность к воздействию рилизинг-гормона. В отличие от натурального ГтРГ, его синтетические аналоги имеют значительно больший период полужизни и степень аффинности к рецепторам ГтРГ. При лечении этими препаратами в условиях выраженной гипоэстрогении происходят атрофические изменения эндометриоидных очагов, что подтверждается гистологическим исследованием биоптатов, взятых до и после лечения [61]. Активным веществом препарата “Декапептил-депо” является трипторелин, представляющий собой синтетический аналог природного ГнРГ. В течение 24 ч после инъекции препарат связывается с рецепторами ГтРГ, приводя к постепенной блокаде гонадотропной функции гипофиза, которая достигает максимума к концу 2-й недели действия препарата. После первой инъекции трипторелина происходит транзиторное повышение концентрации ЛГ и ФСГ, затем концентрация гонадотропинов постепенно снижается (причем скорость снижения ФСГ превышает таковую ЛГ), приводя к падению концентрации эстрогенов до уровня, наблюдаемого в менопаузе. Причем уровни пролактина и андрогенов (тестостерона и андростендиона) снижаются параллельно. После отмены препарата начинается постепенное увеличение концентрации эстрадиола и ФСГ в крови, а уровень ЛГ остается подавленным еще 4 нед. На фоне применения аГтРГ у подавляющего большинства больных (85–90%) наблюдается аменорея. Продолжительность лечения составляет 3–9 мес (в среднем 6 мес) и зависит от степени распространения и локализации эндометриоза, а также от выраженности клинических проявлений заболевания. В исследовании J.Donnez и соавт. (1989 г.) доказано, что депо-формы обеспечивают достоверно большее снижение уровня эстрадиола в крови, более значительное уменьшение распространенности эндометриоза (по шкале RAFS) и более выраженную гистологическую регрессию имплантатов по сравнению с препаратами с интраназальной формой введения. Подобные же данные получены R.Shaw (1991 г.) и рядом других исследователей, обнаруживших уменьшение суммы баллов R-AFS в среднем на 50–70%, при этом у 30% пациенток отмечено полное исчезновение очагов [58]. Ряд авторов, опираясь на данные ультразвукового сканирования и контрольной лапароскопии, отмечают уменьшение размеров эндометриоидных кист на 50–60% за время лечения аГтРГ и считают, что это значительно облегчает их последующее удаление [62]. Однако эти эндометриомы уменьшаются только с краев и после прекращения лечения быстро вновь увеличиваются, если не обеспечить своевременного оперативного лечения. К концу лечения интенсивность болевого синдрома у больных снижается в среднем в 4 раза [63]. Применение аГтРГ особенно эффективно при эндометриозе брюшины и поверхностном эндометриозе яичников. Однако при глубоких поражениях с вовлечением в процесс мочевого пузыря или прямой кишки на фоне лечения хотя и отмечается значительное подавление симптомов и прекращение циклических кровотечений, но после его прекращения они быстро возвращаются. В ряде случаев аГтРГ используют до операции с целью уменьшения размеров эндометриоза и снижения кровоснабжения очагов, что облегчает выполнение операции. Лечение АГтРГ, как и другими средствами (в том числе хирургическими), не обеспечивает предотвращения рецидивов, особенно если болезнь с самого начала была тяжелой. В течение 5 лет после лечения депо-формами, у больных, имевших I и II степени эндометриоза, рецидивы наблюдаются только в 36,9% случаев, а у имевших III и IV степени эндометриоза – в 74,4% [64, 65]. Таким образом, результаты лечения зависят от тяжести течения заболевания и степени распространенности процесса, объема и радикальности оперативного вмешательства, полноценности гормональной и реабилитационной терапии, степени нарушений репродуктивной системы женщины.