Vozmozhnosti primeneniya metformina u bol'nykh s arterial'noy gipertenziey i metabolicheskim sindromom

Full Text

Основными механизмами действия бигуанидов являются способность снижать глюконеогенез и уменьшать продукцию глюкозы печенью, тормозить всасывание глюкозы в тонкой кишке, снижать резистентность к инсулину (ИР) и улучшать секрецию инсулина. Длительное время к бигуанидам относились негативно из-за их побочных эффектов, наиболее серьезным из которых является развитие лактат-ацидоза. В настоящее время применяется единственный препарат этого класса – метформин, так как было доказано, что он обладает минимальным риском развития этой патологии. Результаты исследования UKPDS продемонстрировали безопасность и высокую эффективность метформина у больных сахарным диабетом (СД) типа 2 и ожирением. Было отмечено достоверное снижение частоты макрососудистых осложнений, причем способность метформина компенсировать СД была сравнима с таковой производными сульфонилмочевины [1]. Одним из важных свойств метформина является его способность снижать ИР, что может быть обусловлено увеличением передачи сигнала инсулина в клетку. Метформин вызывает увеличение активности тирозинкиназы, гликогенсинтетазы, стимулирует синтез фосфатидилинозитол-3-киназы, ферментов, ответственных за транслокацию переносчиков глюкозы. Метформин способен увеличивать утилизацию глюкозы [2]. Предполагается, что метформин на пострецепторном уровне наряду с потенцированием действия инсулина может оказывать прямое влияние на ферментные системы, участвующие в метаболизме глюкозы. Еще один важный механизм действия метформина заключается в подавлении глюконеогенеза в печени, что приводит к снижению продукции в ней глюкозы. Это может быть обусловлено подавлением основных ферментов глюконеогенеза, повышением чувстительности гепатоцитов к инсулину и подавлением липолиза в висцеральной жировой ткани, что приводит к снижению поступления свободных жирных кислот (СЖК) в печень. Снижение ИР в гепатоцитах под влиянием метформина приводит к усилению действия инсулина на ферменты обмена гликогена – фосфорилазу и гликогенсинтетазу, что в свою очередь вызывает снижение гликогенолиза и увеличение синтеза гликогена в печени [3]. Эти основные механизмы действия метформина приводят к снижению уровня глюкозы натощак и повышению чувствительности тканей к инсулину. Периферическое действие метформина проявляется на уровне тонкой кишки, где он замедляет всасывание глюкозы и усиливает процессы анаэробного гликолиза, что способствует утилизации глюкозы в стенке кишечника. Периферический механизм действия метформина обеспечивает плавный гипогликемический эффект и отсутствие постпрандиальных пиков гипергликемии. Метформин не оказывает влияния на секрецию инсулина, чем и обусловлено отсутствие гипогликемических эпизодов. Это относится не только к больным СД, но и к пациентам с нормогликемией. Данные литературы о влиянии метформина на артериальную гипертензию (АГ) противоречивы. Впервые сообщение о гипотензивном эффекте метформина появилось в 1979 г., однако у больных с ожирением и АГ результаты многочисленных исследований о влиянии метформина на уровень артериального давления (АД) были противоположными. У больных с СД и нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) метформин оказывал гипотензивное действие [4]. Возможности применения метформина у больных с АГ и метаболическим синдромом (МС) недостаточно изучены, что послужило основанием для проведения нашего собственного исследования. Цель работы – изучение влияния монотерапии метформином на показатели ИР, углеводного и липидного обмена, вазоактивных медиаторов и суточного профиля АД у больных с МС. Материал и методы Обязательным условием включения пациентов в исследование по изучению эффективности метформина являлось наличие НТГ и мягкой АГ. В исследовании приняли участие 20 человек (5 мужчин и 15 женщин, средний возраст 47,2±4,69 года). Давность АГ 2,3±1,7 года. Клиническое систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) АД равнялось 153,2±1,3 и 94,5±0,8 мм рт. ст. соответственно. Средняя масса тела 108,08±18,75 кг и индекс массы тела (ИМТ) 38,2±6,38 кг/м2, окружность талии (ОТ) 113,5±1,4 см, отношение ОТ/окружность бедер (ОБ) 0,97±0,04. Уровень глюкозы, определяемый натощак, был равен 5,97±0,47 ммоль/л и гликозилированного гемоглобина – 5,82±0,61%. Пациенты принимали метформин в дозе 500 мг 2 раза в сутки на протяжении 12 нед. Антигипертензивную терапию пациенты не принимали в течение всего исследования. До начала и через 12 нед исследования у пациентов собирали полный анамнез, проводили физикальный осмотр и антропометрическое обследование: определение длины и массы тела, ОТ и ОБ. Характер распределения жировой ткани оценивали по отношению ОТ/ОБ. ИМТ рассчитывали по формуле Кетле. Значение ИМТ менее 25 кг/м2 считали показателем нормальной массы тела, а ИМТ более 30 кг/м2 – критерием диагностики ожирения; промежуточные значения рассматривались как показатели избыточной массы тела. Проводили биохимическое исследование крови (общий холестерин – ХС, ХС липопротеидов низкой плотности – ЛПНП, ХС липопротеидов высокой плотности – ЛПВП, триглицериды – ТГ, глюкоза, мочевая кислота, АСТ, АЛТ, общий билирубин, креатинин, общий белок) и выполняли пероральный тест толерантности к глюкозе с определением уровней глюкозы, эндогенного инсулина и С-пептида, а также измеряли АД клиническим методом Короткова и проводили суточное мониторирование АД (СМАД). Показатели суточного профиля АД изучали методом СМАД с помощью неинвазивного портативного монитора "ABPM" ("Meditech", Венгрия), который автоматически измерял и сохранял в памяти величины АД на протяжении 24–26 ч с интервалами 15 мин днем (с 7 до 23 ч) и 30 мин ночью (с 23 до 7 ч). Содержание общего ХС и ТГ (в сыворотке крови) и ХС ЛПВП определяли ферментативным колориметрическим методом с помощью наборов фирмы “DIASYS” (Германия). Результаты выражали в ммоль/л. Содержание ХС ЛПНП вычисляли по формуле Фридвальда и соавт.: ХС ЛПНП = общий ХС – (ТГ/2,2 + ХС ЛПВП), где ТГ/2,2 = ХС липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). Уровень гликилизированного гемоглобина (HbA1c) определяли с использованием наборов “Glycated Hemoglobin” фирмы “” (США). Результаты выражали в процентах Уровни инсулина и С-пептида определяли иммунорадиометрическим методом, с использованием наборов "INSULIN IRMA" и "C-PEPTIDE RIA" фирмы "LABODIA" (Швейцария). Содержание глюкозы в плазме крови определяли глюкозооксидазным методом, используя набор "Glucose GOD-PAP" (фирма "Roche"). Для оценки действия инсулина рассчитывали гликемический индекс по отношению концентрации глюкозы в крови натощак (в ммоль/л) к уровню индекса ИР (ИРИ) натощак (в мкМЕ/мл). Значение индекса менее 0,33 рассматривали как косвенный признак наличия ИР. Уровень эндотелина-1 (ЭТ-1) определяли радиоиммунологическим методом с использованием наборов фирмы “Amersharm” (Англия); 6-кето-ПГ F1a и тромбоксан (Tx B2) изучали радиоиммунологическим методом с применением наборов фирмы “Amersharm” (Англия). Определение нитритов (NO2) и нитратов (NO3) как продуктов метаболизма оксида азота (NO) проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на приборе "Shimadzu" (Япония). Результаты В исследовании участвовали 20 человек с НТГ и мягкой АГ, средний возраст 47,2±4,69 года, давность АГ 2,3±1,7 года. Клиническое САД и ДАД равнялось 153,2±1,3 и 94,5±0,8 мм рт. ст. соответственно. Средняя масса тела составила 108,08±18,75 кг и ИМТ – 38,2±6,38 кг/м2, ОТ 113,5±1,4 см, ОТ/ОБ – 0,97±0,04. Уровень глюкозы натощак составил 5,97±0,47 ммоль/л и гликилизированного гемоглобина – 5,82±0,61%. Пациенты принимали метформин в виде монотерапии в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 12 нед. Всем больным до начала терапии и через 12 нед определяли показатели углеводного, липидного обмена, гликилизированного гемоглобина, инсулина и С-пептида, вычисляли гликемический индекс, ИМТ, ОТ/ОБ и СМАД. На фоне лечения метформином уровень глюкозы в плазме крови натощак значимо не изменился, составляя 5,97±0,47 ммоль/л до начала терапии и 5,59±0,58 ммоль/л через 12 нед (рис. 1). Постпрандиальный уровень глюкозы снизился достоверно с 8,46±1,49 до 7,87±1,73 ммоль/л (p<0,05). Показатели инсулина натощак и через 2 ч после нагрузки глюкозой достоверно не изменились, составляя 8,46±1,94 и 7,87±1,73 мкМЕ/мл, 116,86±114,11 и 120,2±122,11 мкМЕ/мл соответственно. Уровень гликилизированного гемоглобина, исходно не превышающий норму, также существенно не изменился на фоне терапии: 5,82±0,61 и 5,99±0,74% соответственно. Гликемический индекс до начала терапии соответствовал ИР и через 12 нед от начала лечения достоверно не изменился (0,31±0,14 и 0,36±0,14 соответственно). Лечение метформином привело к улучшению показателей липидного обмена, достоверно снизился уровень общего ХС с 5,54±0,59 до 5,22±0,74 ммоль/л (p<0,05) и ХС ЛПНП с 3,56±0,69 до 3,18±0,69 ммоль/л (p<0,05), показатели ХС ЛПВП и ТГ значимо не менялись (рис. 2). До лечения метформином уровень ТГ составлял 1,93±0,91 и после лечения – 2,06±1,16 ммоль/л. Уровень ХС ЛПВП, до лечения не превышавший нормальных значений, существенно не изменился на фоне терапии метформином, составляя 1,68±0,86 и 1,29±0,94 ммоль/л соответственно. На фоне терапии метформином через 12 нед у всех пациентов отмечено снижение массы тела в среднем на 6 кг (рис. 3). Масса тела в среднем снизилась с 108,08±18,75 до 102,5±17,3 кг (p<0,05) и ИМТ – с 38,2±6,38 до 36,35±5,96 кг/м2(p<0,05). Результаты ручного офисного измерения АД показали достижение целевого уровня АД (менее 140/90 мм рт. ст.) у всех пациентов, принимавших метформин. По результатам СМАД на фоне монотерапии метформином в целом по группе обнаружена тенденция к снижению значений АД в дневные часы. Так, САД снизилось с 140±12 до 132±10 мм рт. ст. (p<0,05). ДАД и среднее АД также снизились с 84±11 до 81±9 и с 103±11 до 98±8 мм рт. ст. соответственно, но недостоверно. Кроме того, отмечена тенденция к снижению показателей “нагрузки давлением” САД, ДАД и среднего АД: (ИВ) САД снизился с 50,0±20,5% до 22,3±15%, (ИП) САД – с 161±23 до 51±17 мм рт. ст.; ИВ ДАД – с 37±2 до 15±0,56%, ИП ДАД – с 58±5 до15±4 мм рт. ст.; ИВ среднего АД – с 40±8 до 20±6%, ИП среднего АД – с 94±12 до 18±5 мм рт. ст. В ночные часы показатели СМАД существенно не изменились. Показатели суточного индекса (СИ) несколько снизились, но недостоверно. Так, СИ САД уменьшился с 9±3 до 5±3% (p>0,05), СИ ДАД – с 14±7 до 11,5±6% (p>0,05), а СИ среднего АД – с 12,8±6 до 8±5% (p>0,05). На фоне монотерапии метформином произошло достоверное снижение уровня Тх В2 с 352±171 до 163±112 пг/мл, p>0,01 (рис. 4) и повышение уровня оксида азота (NO3) с 26,5±22,6 до 37,8±25 мкМ/л, p>0,01 (рис. 5). Уровень ЭТ-1 в плазме крови достоверно не изменился, составляя 7,5±6,1 фмоль/мл до лечения и 8,5±7,3 фмоль/мл после лечения. Содержание 6-кето-ПГ F1a в плазме крови снизилось незначимо – с 106,3±86,5 до 71,5±52,8 пг/мл. Таким образом, в нашей работе отмечено положительное влияние терапии метформином на функцию эндотелия при МС в виде повышения уровня вазодилататора – метаболита NO3 и снижения уровня вазоконстриктора Тх В2. Исходно у 13 больных зафиксирован повышенный уровень лептина. На фоне монотерапии метформином произошло незначительное снижение уровня лептина у пациентов данной группы. Так, до лечения содержание лептина в сыворотке крови состаляло 29,06±21,01 нг/мл, а после лечения – 25,51±19,20 нг/мл (p>0,05). Субъективная переносимость метформина в дозе 1000 мг в сутки была хорошей. На протяжении всего исследования ни у одного пациента не отмечено побочных реакций. Случаев повышения активности ферментов печени, уровней общего билирубина и креатинина в крови не зарегистрировано. Рис. 1. Динамика ТТГ на фоне лечения метформином. Рис. 2. Динамика показателей липидного обмена на фоне терапии метформином. Рис. 3. Динамика ИМТ и массы тела пациентов на фоне терапии метформином. Рис. 4. Динамика уровня Tx B2 на фоне монотерапии метформином у пациентов с МС. Рис. 5. Динамика уровня NO3 на фоне монотерапии метформином у пациентов с МС. Обсуждение В результате терапии метформином на протяжении 12 нед достоверно снизилась масса тела у всех пациентов в среднем на 5,5%, что само по себе уже в значительной мере снижает степень сердечно-сосудистого риска, как доказано результатами крупных многоцентровых исследований. У 11 пациентов на фоне терапии метформином показатели базального и постпрандиального уровня глюкозы соответствовали нормальной толерантности к глюкозе. Однако не было отмечено динамики уровня инсулина и показателя ИР, что может быть объяснено коротким сроком наблюдения. Достоверно улучшились показатели общего ХС и ХС ЛПНП. Результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что наиболее характерными изменениями липид-транспортной системы в результате терапии метформином являются выраженное снижение уровня ТГ на 20–30% и повышение ХС ЛПВП, в меньшей мере возможно снижение уровня общего ХС на 5–10% [5]. Существует предположение, что метформин может оказывать прямое влияние на метаболизм ЛПВП в печени путем воздействия на синтез апо-А-1 и активность печеночной липазы. Однако ожидаемого улучшения (согласно данным литературы) динамики ТГ и ХС ЛПВП мы не получили, что можно также объяснить непродолжительным сроком лечения. Достаточно оптимистичны результаты офисного АД и СМАД, которые показали достоверное снижение АД в 100% случаев – достижение целевого его уровня. Результаты исследования, проведенного с целью изучения влияния метформина на липидный обмен у больных с разными типами дислипидемии, выявили наряду с улучшением его показателей также снижение САД на 10% и ДАД на 12% [6]. В другом исследовании у лиц с нормальной массой тела, но повышенным показателем ОТ/ОБ метформин обладал выраженным антигипертензивным эффектом, САД снизилось в среднем на 40 мм рт. ст. и ДАД – на 24,5 мм рт. ст. [7]. Вероятно, метформин влияет на АГ только у больных с ИР. В ряде экспериментальных работ по изучению влияния метформина на уровень АД у крыс было выявлено снижение АД. При этом динамика уровня АД коррелировала с уровнем инсулина, а экзогенно вводимый инсулин нивелировал гипотензивный эффект метформина. Хотя в нашем исследовании не получено данных о снижении ИР и гиперинсулинемии, отмечались, однако, существенное улучшение функции эндотелия сосудов, хороший гипотензивный эффект и значимое улучшение показателей липидного и углеводного обмена, что является косвенным подтверждением повышения чувствительности периферических тканей к инсулину. Известно, что ИР и дисфункция эндотелия сосудов играют важную роль в патогенезе АГ у больных с МС. По всей видимости, антигипертензивный эффект метформина опосредован снижением ИР и, следовательно, ГИ, в результате чего уменьшается повышенная активация (СНС). Кроме того, повышение чувствительности тканей к инсулину улучшает функцию эндотелия и повышает NO-зависимую вазодилатацию. Возможны и другие, еще не изученные, но полученные по результатам экспериментальных работ механизмы антигипертензивного действия метформина, влияющие на АД у больных с ожирением и НТГ. Вероятно, метформин обладает прямым действием на СНС, подтверждением чему могут служить результаты экспериментальных работ. Введение метформина в боковые желудочки мозга крыс приводило к повышению активности СНС. В другой экспериментальной работе было выявлено, что метформин увеличивал синтез NO и усиливал действие инсулина [8]. Дополнительное благоприятное влияние метформина на массу тела, показатели липидного метаболизма и способность снижать уровень АД у больных с ИР расширяют область его применения. Таким образом, на основании данных нашего исследования можно сделать вывод, что метформин можно применять в качестве монотерапии у больных с мягкой АГ и МС, не осложненным ишемической болезнью сердца, стенокардией, сердечной недостаточностью. Выводы 1. Лечение метформином больных с МС вызывает снижение массы тела и выраженности абдоминального ожирения. 2. У больных с мягкой АГ и МС монотерапия метформином приводит к эффективному снижению уровня АД. 3. На фоне терапии метформином больных с МС значительно улучшается функция эндотелия сосудов, что проявляется в повышении секреции вазодилататора – NO и снижении секреции вазоконстриктора – тромбоксана. 4. Применение метформина у больных с МС вызывает значительное улучшение показателей как углеводного, так и липидного обмена. Заключение Зачастую МС протекает с преобладанием нарушений либо углеводного, либо липидного обмена, но возможно и сочетание этих нарушений. В случае доминирования нарушений углеводного обмена в виде изменения толерантности к углеводам, отсутствия достаточного эффекта от немедикаментозных мероприятий и высокой степени риска развития СД или атеросклероза показано присоединение препаратов периферического действия, влияющих на чувствительность тканей к инсулину и углеводный обмен. Собственные результаты терапии сахаропонижающими препаратами группы бигуанидов (метформин) пациентов с абдоминальным ожирением, НТГ и мягкой АГ, воздействующими на ИР, показали в 100% случаев снижение АД до целевого уровня на фоне уменьшения массы тела на 5,5%, улучшения функции эндотелия сосудов и достоверного повышения показателей общего ХС и ХС ЛПНП.

About the authors

V. B Mychka

I. E Chazova

References

Supplementary files