Zofenopril pri arterial'noy gipertenzii – odin iz mnogikh ili ne ravnyy mnogim?

Abstract

История применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) в лечении сердечно-сосудистых заболеваний насчитывает около четверти века. Ее начало было связано с широким использованием каптоприла, который стал первым коммерчески доступным ИАПФ, позволившим проводить целенаправленную коррекцию активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при сердечно-сосудистой патологии. Впервые каптоприл был использован для лечения артериальной гипертензии (АГ). В последующие годы были разработаны и внедрены в клиническую практику другие ИАПФ, которые имели свои специфические химические и фармакологические свойства. Одним из них является зофеноприл.Анализ представленных данных позволяет сделать вывод о том, что зофеноприл является новым эффективным гипотензивным средством из группы ИАПФ с клинически важным дополнительным преимуществом в виде антиоксидантной активности, что может быть использовано у больных с ее нарушениями (ИБС, атеросклероз, ХСН, менопауза).

Full Text

История применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) в лечении сердечно-сосудистых заболеваний насчитывает около четверти века. Ее начало было связано с широким использованием каптоприла, который стал первым коммерчески доступным ИАПФ, позволившим проводить целенаправленную коррекцию активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при сердечно-сосудистой патологии. Впервые каптоприл был использован для лечения артериальной гипертензии (АГ). В последующие годы были разработаны и внедрены в клиническую практику другие ИАПФ, которые имели свои специфические химические и фармакологические свойства. Одним из них является зофеноприл. Фармакодинамические и фармакокинетические свойства зофеноприла Зофеноприл – пролекарство, которое после всасывания претерпевает быстрый и полный гидролиз на сульфгидрилсодержащий активный метаболит зофеноприлат. После приема зофеноприла внутрь его почечный клиренс составляет 0,19 л/ч/кг (3,1 мл/мин/кг), период полувыведения (t1/2) – 5,5 ч. Абсолютная биодоступность препарата составляет около 78% при расчете с помощью кривой концентрация–время в плазме крови и 65% – по данным почечной экскреции. Зофеноприл и зофеноприлат быстро связываются с белками крови. Препарат имеет как печеночный, так и почечный [1] пути выведения. Установлено, что ингибирующее действие на АПФ зофеноприлата in vitro и in vivo было в 3–10 раз мощнее, чем каптоприла [2]. Прежде всего это связано с его высокой липофильностью (коэффициент распределения октанол–вода составил у зофеноприла 3,5, у зофеноприлата – 0,22 [2]). При экспериментально вызванной АГ у крыс активность миокардиального АПФ была снижена на 46% по истечении 24 ч после приема зофеноприла, в то время как эффект других ИАПФ (каптоприл, эналаприл, рамиприл, лизиноприл и фозиноприл) к этому времени исчезал [2]. Следовательно, зофеноприл обеспечивает длительное и существенное подавление активности АПФ в тканях, что особенно важно в свете исследования EUROPE. Из всех ИАПФ только зофеноприл и каптоприл содержат сульфгидрильную (SH) группу, которая дает им возможность связываться со свободными радикалами кислорода [3]. Антиоксидантная активность препарата была доказана в сердечной и сосудистой ткани in vitro и in vivo. Вероятно, это придает зофиноприлу показанные на экспериментальных моделях дополнительные фармакологические свойства, к которым относят профилактику эндотелиальной дисфункции, антиишемический, противовоспалительный и антиатерогенный эффекты, улучшение ангиогенеза и апоптоза [2, 4–6]. Зофеноприл был протестирован на различных моделях ишемической болезни сердца (ИБС). Он продемонстрировал свою антиоксидантную активность на моделях нарушенной реперфузии миокарда. В эксперименте при значительной ишемии миокарда зофеноприл улучшал его сократительную функцию и уменьшал высвобождение лактатдегидрогеназы [4]. В условиях эксперимента степень кардиопротекции при лечении зофеноприлом была значительно выше по сравнению с каптоприлом, причем данный эффект наблюдался независимо от гемодинамических изменений и действия свободных радикалов кислорода. В экспериментальных моделях на поврежденном миокарде зофеноприл эффективно и длительно препятствовал ремоделированию левого желудочка, предотвращал дальнейшие миокардиальные повреждения и уменьшал электрофизиологическую нестабильность, снижал риск развития фатальных желудочковых тахиаритмий [7]. Было также показано, что зофеноприл индуцирует ангиогенез коронарных артерий у экспериментальных животных [2]. Таким образом, имеющиеся экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что зофеноприл является мощным ИАПФ с высокой тканевой избирательностью и значительной продолжительностью действия. Наличие у него дополнительных свойств, таких как антиокcидантная активность, может существенно расширить привычные границы применения ИАПФ при лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Применение зофеноприла при АГ Антигипертензивный эффект зофеноприла изучен более чем у 2000 пациентов с гипертонической болезнью в ходе различных по масштабу рандомизированных клинических исследований. В большинстве исследований при участии пациентов с мягкой и умеренной АГ выявлено, что прием зофеноприла по 30 и 60 мг 1 раз в день был так же эффективен и хорошо переносим, как и другие стандартные терапевтические режимы широко используемых антигипертензивных препаратов. Сравнительные исследования зофеноприла с другими антигипертензивными препаратами В одном из наиболее ранних исследований оценивали эффективность зофеноприла по сравнению с гидрохлортиазидом у 38 пациентов с мягкой или умеренной АГ. Были выявлены преимущества зофеноприла по степени контроля АД в течение суток [8]. В другое исследование [9] были включены более 200 пациентов в возрасте до 65 лет с легкой или умеренной АГ, которые были разделены на 2 параллельные группы. Пациенты одной из них получали плацебо, другой – зофеноприл по 7,5; 15; 30 или 60 мг 1 раз в день в течение 6 нед. На момент рандомизации средние значения систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления (АД) составили 153/100 мм рт. ст. без достоверной разницы между группами. Прием зофеноприла в дозе 15 мг уменьшал суточный уровень АД в достоверно большей степени, чем плацебо. По данным суточного мониторирования АД (СМАД), отмечено снижение среднего 24-часового уровня САД на 4,8, 9,1 и 10,1 мм рт. ст. при приеме 15, 30 и 60 мг зофеноприла соответственно. Среднее снижение ДАД за 12-часовой дневной (4,3, 9,0 и 10,1 мм рт. ст.) и 12-часовой ночной (2,3, 5,0 и 5,3 мм рт. ст.) периоды подтвердило, что минимально эффективной была доза зофеноприла 15 мг, а наиболее эффективными – дозы 30 и 60 мг в день соответственно. Комплаентность составляла более 80% у большинства пациентов и была одинаковой во всех подгруппах. В еще одном многоцентровом двойном слепом исследовании [10] участвовали 304 пациента в возрасте до 75 лет (половину составляли женщины; средний возраст 54 года), которые были разделены на 2 группы. Больные одной группы получали зофеноприл по 30 или 60 мг 1 раз в день, другой – атенолол по 50–100 мг 1 раз в день в течение 12 нед + 2 нед постепенного снижения дозы. В конце 2-недельного плацебо-периода САД/ДАД в положении сидя составили в среднем 155/100 мм рт. ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) – 75 уд/мин в обеих группах. Уровень ДАД в положении сидя уменьшился на 9,3 мм рт. ст. через 2–4 ч после приема первой дозы зофеноприла и на 8,9 мм рт. ст. – после приема первой дозы атенолола (разница недостоверна). Снижение ДАД в положении сидя составило 12,6 мм рт. ст. в подгруппе зофеноприла и 13,9 мм рт. ст. в подгруппе атенолола в конце (перед последним приемом препаратов) 12 нед лечения (разница недостоверна). Побочные эффекты были зафиксированы у 23 пациентов, получавших зофеноприл, и у 32 пациентов, получавших атенолол. Значительное среднее уменьшение ЧСС (примерно на 7 уд/мин) наблюдалось в группе атенолола, в то время как зофеноприл не вызывал изменений ЧСС. Рис. 1. Классификация ИАПФ (Opie, 1999). Рис. 2. Классификация ИАПФ по химической структуре. Рис. 3. Классификация ИАПФ по частоте назначения в течение суток при АГ (КОЭМ>50%). В еще одно многоцентровое двойное слепое исследование [11] были включены 303 пациента (50% женщины) в возрасте моложе 75 лет (средний возраст 56 лет), принимавшие зофеноприл по 30–60 мг 1 раз в день или амлодипин по 5–10 мг в день в течение 12 нед. Снижение уровня АД было оценено через 4 нед лечения, при необходимости дозы препаратов были увеличены вдвое, после чего лечение продолжали еще 8 нед. Уровень ДАД после 12 нед лечения снизился на 9,2 и 11,9 мм рт. ст. при лечении зофеноприлом и амлодипином соответственно. Влияние препаратов на уровень САД в положении сидя был сходным с влиянием на ДАД. Побочные эффекты отмечены у 30 пациентов в группе зофеноприла и 32 пациентов группы амлодипина. Головная боль, отеки и кашель были наиболее частыми побочными явлениями: 11 и 17 случаев головной боли в группах зофеноприла и амлодипина соответственно; отеки (36 случаев) зафиксированы только в группе амлодипина; 14 и 3 случая кашля отмечены в обеих группах соответственно. В многоцентровом двойном слепом исследовании [12] 323 пациента с мягкой и умеренной АГ (ДАД в положении лежа выше 95 и ниже 115 мм рт. ст.) в возрасте моложе 70 лет были рандомизированы для 12-недельного лечения зофеноприлом по 30–60 мг или эналаприлом по 20–40 мг 1 раз в сутки. Во время 4-недельного периода плацебо все предшествующие антигипертензивные препараты были отменены. Средний возраст больных составил 53 года, около половины пациентов – женщины. Исходный уровень САД/ДАД в положении лежа был 154/101 мм рт. ст. Ответ пациентов на терапию был оценен после 4 нед лечения, при необходимости дозу ИАПФ увеличивали на оставшиеся 8 нед лечения. Среднее снижение ДАД в положении лежа составило 15,2 и 15,4 мм рт. ст. для зофеноприла и эналаприла соответственно. Значительной разницы в группах не отмечено. Среднее снижение САД было сопоставимо в обеих группах. Уже на 4-й неделе лечения 74,4 и 74,6% пациентов соответственно в группах зофеноприла и эналаприла ответили на терапию, т.е. уровень ДАД в положении лежа был ниже 90 мм рт. ст. или снижение ДАД>10 мм рт. ст. по сравнению с исходными значениями. На 12-й неделе 83,4% пациентов имели нормальный уровень ДАД (ДАД в положении лежа ниже 90 мм рт. ст.) без значительной разницы между группами. Наиболее частым нежелательным эффектом был кашель: 3,9 и 5,4% пациентов соответственно в группах зофеноприла и эналаприла. В рандомизированном двойном слепом исследовании [13] по АГ у лиц пожилого возраста (старше 65 лет) сравнивали эффективность зофеноприла (30 или 60 мг в сутки) с лизиноприлом (10 или 20 мг в сутки) у 181 пациента. Процент пациентов с нормализацией (<90 мм рт. ст.) ДАД в положении сидя составил 81,3% в группе зофеноприла и 76,7% в группе лизиноприла. Частота побочных эффектов была практически одинаковой в обеих группах. По результатам прямых сравнительных исследований можно констатировать, что зофеноприл по своей антигипертензивной активности не уступает “эталонным” антигипертензивным препаратам в своих классах. В связи с тем что эссенциальная АГ часто сочетается с другими заболеваниями (прежде всего с ИБС и хронической сердечной недостаточностью – ХСН), выбор гипотензивного средства должен рассматриваться с учетом его эффективности при этих патологиях. Исследование Survival of Myocardial Infarction Long term Evaluation (SMILE) [14, 15] было первым, в котором исследователи применили ИАПФ зофеноприл в течение первых 24 ч после острого инфаркта миокарда (ОИМ). Было доказано, что использование зофеноприла в первые сутки у больных с ОИМ было безопасно и сопровождалось снижением таких сердечно-сосудистых осложнений, как смерть, сердечная недостаточность и тяжелые желудочковые аритмии. Более того, в исследовании SMILE пациенты, имевшие индивидуальные противопоказания для тромболитической терапии (т.е. позднее прибытие в реанимацию или ОИМ без зубца Q), были рандомизированы для терапии зофеноприлом или плацебо. Дозу зофеноприла титровали, начиная с 7,5 мг 2 раза в день, до целевой дозировки 30 мг дважды в день прогрессивно каждые 2 дня при условии, что САД было выше 100 мм рт. ст. В случаях когда развивалась симптоматическая или тяжелая гипотензия (САД<90 мм рт. ст.), дозировку зофеноприла прогрессивно снижали до минимальной эффективной дозы или воздерживались от приема препарата, если развивалась рефрактерная гипотензия. Терапия с использованием плацебо или зофеноприла продолжалась 6 нед. В группе зофеноприла снизилось число случаев со смертельным исходом и тяжелой сердечной недостаточностью. В качестве возможного механизма такого положительного эффекта рассматривают противоишемический эффект зофеноприла, связанный с его коронарным эндотелиальным защитным действием и способностью улучшать сосудистую перфузию. Место зофеноприла среди других ИАПФ в лечении АГ На рис. 1–3 представлено место зофеноприла в существующих классификациях ИАПФ. Как видно, зофеноприл является вторым после каптоприла ИАПФ с наличием SH-группы в своей химической структуре. Ее наличие предопределяет способность препарата к захвату свободных радикалов, антиоксидантному действию и прямой стимуляции синтеза простагландинов. Однако в отличие от каптоприла зофеноприл обеспечивает 24-часовой гипотензивный эффект и имеет большее сродство к миокардиальному АПФ, что позволяет рассматривать его как современную альтернативу каптоприлу при лечении АГ. Анализ представленных данных позволяет сделать вывод о том, что зофеноприл является новым эффективным гипотензивным средством из группы ИАПФ с клинически важным дополнительным преимуществом в виде антиоксидантной активности, что может быть использовано у больных с ее нарушениями (ИБС, атеросклероз, ХСН, менопауза).