Miorelaksant tsentral'nogo deystviya tizanidin v klinicheskoy praktike

Abstract

Результаты эпидемиологических исследований, проведенных в последние 10–20 лет, свидетельствуют о значительном росте числа больных, страдающих хроническими болями, включая головные и висцеральные боли, боли в суставах и спине и другими болевыми синдромами скелетно-мышечного и нейрогенного происхождения. По некоторым оценкам каждый седьмой пациент, обращающийся в поликлинику, предъявляет жалобы на боли в суставах, мышцах или костях.Тизанидин нашел широкое применение для лечения синдромов, сопровождающихся болезненным мышечным спазмом. При локальных болевых синдромах он эффективен как в виде монотерапии, так и комбинации с НПВС. Эффективность монотерапии тизанидином при этих состояниях и прежде всего боли в спине и шее доказаны в адекватных клинических исследованиях и их метаанализе.

Full Text

Результаты эпидемиологических исследований, проведенных в последние 10–20 лет, свидетельствуют о значительном росте числа больных, страдающих хроническими болями, включая головные и висцеральные боли, боли в суставах и спине и другими болевыми синдромами скелетно-мышечного и нейрогенного происхождения. По некоторым оценкам каждый седьмой пациент, обращающийся в поликлинику, предъявляет жалобы на боли в суставах, мышцах или костях. Так, боли в спине хотя бы 1 раз в жизни испытывают от 80 до 100% взрослых людей. У работающего населения они являются самой частой причиной нетрудоспособности, а у лиц в возрасте старше 45 лет занимают третье по значимости место после сердечно-сосудистых болезней и артрита. Боль в пояснице и шее относятся к наиболее частым причинам обращения к врачу. В целом "ревматические" боли встречаются более чем у 30% населения земного шара, причем их распространенность увеличивается. К частым причинам нетрудоспособности относятся и головные боли. Только потери производительности труда, обусловленные мигренью, которая поражает примерно 10–12% населения, оцениваются в США в 5,6–17,2 млрд долларов. Однако значительно чаще мигрени встречается головная боль напряжения. По данным мировой статистики, она занимают лидирующее положение среди всех головных болей, составляя в их структуре 54%. Распространенность эпизодической головной боли напряжения достигает 38%, а хронической – 2%. Более 12 млн человек в мире страдают спастичностью – повышенным мышечным тонусом в паретичных конечностях. Основными причинами спастического пареза являются инсульт, черепно-мозговая и спинальная травмы, перинатальная энцефалопатия (детский церебральный паралич) и рассеянный склероз. В частности, у пациентов, перенесших инсульт, спастичность развивается примерно в 65% случаев и является одним из основных факторов, осложняющих выполнение повседневных функций и снижающих качество жизни. В патогенезе перечисленных и многих других распространенных патологических состояний важную роль играет повышение мышечного тонуса, поэтому в терапии этих состояний большее значение придают миорелаксантам центрального действия. Одним из наиболее эффективных и безопасных среди них является тизанидин. Фармакологические свойства тизанидина Тизанидин относится к производным имидазолина и имеет структурное и биохимическое сходство с клонидином. Как и клонидин, он является селективным a2-агонистом, однако проявляет избирательное действие в отношении мышечного тонуса. Миорелаксирующий эффект препарата связывают с его влиянием на a2-адренорецепторы в головном и спинном мозге. Тизанидин снижает высвобождение возбуждающих нейромедиаторов, в первую очередь норадреналина и аспартата, в спинном и головном мозге (на уровне синего пятна – locus ceruleus) и, таким образом, уменьшает их воздействие на рецепторы. Это приводит к уменьшению возбудимости a и g- мотонейронов в спинном мозге. Препарат преимущественно угнетает полисинаптические рефлексы спинного мозга, отвечающие за гипертонус мышц, и вызывает снижение тонуса сгибательной и разгибательной мускулатуры и уменьшение болезненных мышечных спазмов. В последние годы было показано что, помимо a2-адренорецепторов, тизанидин влияет и на имидазолиновые рецепторы [1]. Предполагают, что ингибирующее влияние тизанидина на спинальные рефлексы на супраспинальном уровне может быть обусловлено его влиянием на имидазолиновые рецепторы, а на спинальном уровне – как на имидазолиновые, так и на a2-адренорецепторы. Препарат оказывает антиспастическое действие при хронических спастических состояниях спинального и церебрального происхождения, устраняет острые болезненные мышечные спазмы и клонические судороги, снижает сопротивление мышц в отношении пассивных движений и повышает силу произвольных мышечных сокращений. Тизанидин также ингибирует высвобождение субстанции P из небольших сенсорных афферентных нервных волокон и замедляет проведение возбуждения по нисходящим подкорково-спинальным путям. Таким образом, уменьшение боли под влиянием тизанидина обусловлено не только мышечно-расслабляющим действием, но и анальгетическим эффектом. Предполагают, что в его основе лежит непрямое антиноцицептивное действие, осуществляемое через неопиоидную нейрональную систему. Привыкания к анальгетическому действию препарата при длительном применении не развивается. В экспериментах на животных показано, что тизанидин также обладает противовоспалительной активностью и потенцирует действие нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Одним из наиболее ценных свойств тизанидина является его способность нивелировать желудочно-кишечные побочные эффекты НПВС. Последнее обусловлено наличием у препарата гастропротективных свойств, которые связывают с его влиянием на a2-адренорецепторы в центральной нервной системе и желудке [2]. Тизанидин уменьшает базальную и индуцированную секрецию кислоты в желудке; уменьшает содержание в слизистой оболочке низкомолекулярного гликопротеина, синтез которого усиливает аспирин, и, напротив, нормализует синтез высокомолекулярного гликопротеина, подавляемый аспирином. В экспериментальных исследованиях при применении тизанидина продемонстрировано значительное снижение ульцерогенного эффекта аспирина, индометацина, мелоксикама, нимесулида и напроксена [2]. Гастропротективная активность тизанидина была доказана и в клинических исследованиях. У пациентов, получавших комбинацию ибупрофена и тизанидина, частота желудочно-кишечных побочных эффектов, включая кровотечения, была достоверно (p=0,002) ниже, чем у пациентов, получавших комбинацию ибупрофена и плацебо [3]. Аналогичные результаты были получены и при сравнении комбинации диклофенака и тизанидина с комбинацией диклофенака и плацебо в многоцентровом (12 центров) проспективном двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании, проведенном в 6 странах Азиатско-Тихоокеанского региона и включавшем 405 участников [4]. Гастропатия зарегистрирована у 12% пациентов, получавших комбинацию диклофенака и тизанидина, против 32% пациентов, получавших диклофенак в сочетании с плацебо (p<0,001). Частота положительных результатов анализа кала на скрытую кровь составила в основной группе 5% по сравнению с 11% в контрольной. Несмотря на структурное сходство с клонидином, сердечно-сосудистые эффекты тизанидина при использовании в дозах, вызывающих миорелаксирующий эффект, выражены слабо и носят преходящий характер. Как и клонидин, он оказывает анксиолитическое и седативное действие. Седативный эффект может быть полезен больным с сопутствующими нарушениями сна. В случае, когда седативный эффект нежелателен, его можно контролировать путем титрации дозы. Тизанидин обладает благоприятными фармакокинетическими свойствами. При приеме внутрь он быстро и практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальные концентрации в плазме крови создаются через 1–2 ч. Прием пищи не влияет на фармакокинетику тизанидина. С белками плазмы крови препарат связывается не более чем на 30%. Тизанидин метаболизируется в печени преимущественно изоферментом 1A2, поэтому может вступать в лекарственные взаимодействия с препаратами, влияющими на этот изофермент. В частности концентрации тизанидина в плазме крови значительно увеличиваются при одновременном применении с ингибиторами CYP1A2 ципрофлоксацином и флувоксамином. Результатом взаимодействия может быть значительное усиление гипотензивного эффекта тизанидина. Выраженная гипотензия и брадикардия возможны также при сочетанном применении тизанидина с антигипертензивными препаратами, в частности с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Экскреция тизанидина и его метаболитов осуществляется в основном с мочой, период полувыведения составляет 3–5 ч. Тизанидин имеет ряд преимуществ перед другими миорелаксантами центрального действия: во-первых, его мышечно-расслабляющий эффект не сопровождается снижением мышечной силы [5]; во-вторых, большое практическое значение имеет гастропротективный эффект, так как во многих случаях пероральные миорелаксанты применяются в комбинации с НПВС; в-третьих, тизанидин имеет лучший профиль побочных реакций и лучше переносится больными, чем другие широко применяемые препараты (баклофен, бензодиазепины, дантролен) [5–8]. Наиболее частыми побочными эффектами тизанидина являются сухость во рту, сонливость и головокружение [6, 9, 10]. Осторожность следует соблюдать при назначении препарата лицам пожилого возраста и больным с нарушениями функции печени и почек. В последнем случае тизанидин применяют в малых дозах, под контролем лабораторных показателей. При передозировке препарата наряду с брадикардией и гипотензией возможна ажитация, спутанность сознания и кома, однако исходы передозировки при применении поддерживающей терапии, как правило, благоприятные [11]. Минимальная доза, приводящая к развитию комы, составляет 60–120 мг. Применение тизанидина в клинической практике Тизанидин нашел широкое применение для лечения синдромов, сопровождающихся болезненным мышечным спазмом. При локальных болевых синдромах он эффективен как в виде монотерапии, так и комбинации с НПВС. Эффективность монотерапии тизанидином при этих состояниях и прежде всего боли в спине и шее доказаны в адекватных клинических исследованиях и их метаанализе [12]. Часто тизанидин комбинируют с НПВС. В многоцентровом двойном слепом исследовании комбинация тизанидина с ибупрофеном достоверно превосходила по эффективности у пациентов с болью в нижней части спины комбинацию плацебо с ибупрофеном и монотерапию ибупрофеном [3]. В Азиатско-Тихоокеанском исследовании продемонстрирована более высокая эффективность комбинации тизанидина с диклофенаком по сравнению с комбинацией плацебо с диклофенаком у пациентов 18–70 лет с острой болью в спине, шее или плечевом поясе [4]. Хорошие результаты при применении комбинации диклофенака с тизанидином у пациентов с болью в нижней части спины были получены и в исследовании, проведенном в Институте ревматологии РАМН [13]. При болезненном мышечном спазме, связанном со статическими и функциональными заболеваниями позвоночника или возникающем после хирургического вмешательства, тизанидин применяют в суточной дозе 2–4 мг. Продолжительность курса терапии в острых случаях обычно составляет 7–10 дней, однако у ряда больных выраженный клинический эффект отмечается уже в первые 3 дня лечения. Еще одним показанием к применению тизанидина является спастичность. Эффективность и безопасность тизанидина у больных со спастичностью различного происхождения доказана в многочисленных исследованиях. В частности, в 3 многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролиремых исследованиях тизанидин изучали у больных с рассеянным склерозом и повреждениями спинного мозга [14–16]. Обобщенный анализ данных 525 участников этих исследований продемонстрировал значительное улучшение мышечного тонуса и облегчение спазма под влиянием тизанидина [5]. Кроме того, он показал, что тизанидин в отличие от других миорелаксантов не вызывает мышечной слабости. Примерно в 20 исследованиях проводили сравнительную оценку эффективности и переносимости тизанидина с другими препаратами при спастичности у больных с различными неврологическими заболеваниями. Обобщенный анализ результатов этих исследований продемонстрировал равную эффективность тизанидина с баклофеном и диазепамом в отношении снижения тонуса мышц и превосходство тизанидина над препаратами сравнения в отношении устранения клонических судорог [8]. Преимуществом тизанидина также было отсутствие негативного влияния на мышечную силу. В клинических исследованиях тизанидин приводил к улучшению мышечного тонуса у 60–82% пациентов по сравнению с 60–65% пациентов, получавших баклофен, и с 60–83%, получавших диазепам [10]. Эффективность тизанидина в качестве антиспастического средства была подтверждена и результатами метаанализов [12, 17]. У больных со спастичностью церебрального или спинального происхождения тизанидин также превосходил препараты сравнения по показателю переносимости. Переносимость тизанидина оценивалась как хорошая или отличная у 44–100% больных, переносимость баклофена и диазепама – у 38–90% и 20–54% соответственно [10]. Следует отметить, что переносимость тизанидина практически не отличается у пациентов молодого и пожилого возраста. В исследовании, включавшем пожилых (средний возраст 60,9 года) лиц, перенесших инсульт, 21% хорошо переносили максимальную дозу препарата (36 мг/сут) [6]. Профиль побочных эффектов тизанидина у пациентов пожилого возраста был аналогичен таковому у более молодых больных. Лучшая переносимость тизанидина обусловливает и его более высокую затратную эффективность по сравнению с баклофеном у больных со спастичностью [18] и позволяет рекомендовать его в качестве миорелаксанта выбора [10]. Эффективные концентрации тизанидина в плазме крови подвержены значительной индивидуальной вариабельности, поэтому дозу необходимо титровать на протяжении 2–4 нед. В клинических исследованиях диапазон доз, применявшихся у пациентов со спастичностью, колебался от 2 до 36 мг/сут [10]. Необходимо подчеркнуть, что больных с плохой переносимостью тизанидина можно выявить уже на ранних стадиях лечения, так как побочные эффекты у большинства из них развиваются уже при применении дозы 2–4 мг/сут [6]. Средняя доза тизанидина у больных со спастичностью составляет 12–24 мг/сут. Благоприятное сочетание у тизанидина антиспастических и анальгезирующих свойств явилось основанием для его изучения при головной боли. Результаты клинических исследований поддерживают применение препарата при хронической головной боли, включая мигрень, мигренозную головную боль, головную боль напряжения, недавно возникшую ежедневную персистирующую головную боль и гемикранию [19, 20]. Они также позволяют предположить, что в патогенезе различных головных болей важная роль принадлежит a2-адренергическому механизму. Эффективность, безопасность и хорошая переносимость тизанидина была продемонстрирована в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, 77% участников которого страдали мигренью, а 23% – хронической мигренозной головной болью или хронической болью напряжения [9]. Достоверное уменьшение частоты, продолжительности и интенсивности головной боли при применении тизанидина (дозу титровали в течение 4 нед до максимальной 24 мг/сут, средняя доза составила 18 мг/сут) более чем у половины больных наблюдали уже в первые 4 нед лечения. При этом препарат проявлял равную эффективность при всех трех видах головных болей. Эффективность тизанидина при хронической головной боли напряжения, особенно сочетающейся с напряжением перикраниальных мышц, была показана и в других клинических исследованиях. Облегчение головной боли при лечении тизанидином наблюдали у 66–75% пациентов [21, 22]. Кроме того, у больных с хронической головной болью напряжения препарат уменьшал симптомы тревоги и депрессии, способствовал нормализации ночного сна и уменьшению вегетативных нарушений [22]. Для лечения эпизодической головной боли напряжения, не ухудшающей качества жизни больного, тизанидин рекомендуют назначать в дозе 2 мг в сочетании с 0,5 г ацетилсалициловой кислоты [23]. При хронической головной боли напряжения назначают месячный курс тизанидина в суточной дозе 4 мг (однократно на ночь или по 2 мг утром и вечером). Тизанидин можно сочетать с антидепрессантами. В комбинации с длительно действующими НПВС тизанидин позволяет эффективно устранять синдром рикошета (rebound-синдром), проявляющийся усилением исходных симптомов после отмены анальгетиков у больных, получавших их в чрезмерных количествах для купирования приступов мигрени, и предлагает новые возможности для лечения лекарственно-зависимой боли в амбулаторных условиях [25]. Несмотря на то что тизанидин находится на международном фармацевтическом рынке около 30 лет, интерес к этому препарату не ослабевает. Его продолжают активно изучать в экспериментальных и клинических исследованиях. Так, в опытах на животных и в клинических исследованиях продемонстрирован анальгетический эффект препарата при хронической нейропатической боли [26–28]. Тизанидин также рассматривается в качестве перспективного средства для лечения невралгии тройничного нерва [29]. Есть данные об эффективности тизанидина у больных с миофасциальной болью жевательных мышц [30]. В небольшом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (19 пациентов) тизанидин оказывал выраженный анальгетический эффект у больных с фантомными болями [31]. Еще в одном небольшом исследовании была продемонстрирована способность тизанидина облегчать симптомы отмены у пациентов с зависимостью к героину [32]. У детей с тяжелой спастической диплегией, обусловленной церебральным параличом, при применении низких доз тизанидина отмечены положительные эффекты в двигательной, вегетативной и эмоциональной сферах [33]. Таким образом, результаты продолжающихся исследований тизанидина могут стать основанием для расширения показаний к его применению в медицинской практике.