Ingibitory GMG-KoA-reduktazy pri vtorichnoy profilaktike ateroskleroza: 30 let spustya

Abstract

ГМГ-КоА-редуктазы (статины) были открыты японскими учеными А.Эндо и М.Курода в начале 70-х годов. С начала 80-х годов начались широкомасштабные клинические исследования статинов в липидных клиниках США. В статье обсуждаются вопросы эффективности, безопасности статинов спустя 30 лет после их открытия и начала применения в клинической практике. Применение статинов в РФ имеет очень большие перспективы. Более активное назначение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, усиление приверженности к терапии, ориентир на данные доказательной медицины – вполне выполнимые задачи для каждого российского врача.

Full Text

Исторические аспекты открытия статинов Связь между повышенным холестерином (ХС) плазмы крови и коронарным атеросклерозом была установлена более 100 лет назад, однако долгое время лечение гиперхолестеринемии было ограничено в основном немедикаментозными методами. Первые попытки фармакологической коррекции гиперхолестеринемии были предприняты с начала 50-х годов XX века, когда О.Поллак применил растительные стеролы для снижения уровня ХС у человека [1]. Позднее в качестве средств, снижающих уровень ХС, использовали никотиновую кислоту, холестирамин, клофибрат, неомицин, трипаранол и эстрогены. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) были открыты японскими учеными А.Эндо и М.Курода в начале 70-х годов [3]. В основе открытия этих препаратов лежало предположение, что определенные микроорганизмы продуцируют ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы для защиты от других микробов. В 1971–1973 гг. научной группой А.Эндо протестировано более 6000 микробных штаммов, в результате чего были получены первые субстанции, ингибирующие биосинтез ХС у человека: цитринин (citrinin) из гриба Pythium ultimum и мевастатин (mevastatin) из гриба Penicillum citrinum [3]. Независимо от разработок японских ученых американский исследователь A. Brown в 1976 г. выделил компактин из гриба Penicillinum brevicompactum [4]. В 1978 г. сотрудники американской компании "Merck Sharp и Dohme" из гриба Aspergillis terreus выделили субстрат для препарата "Ловастатин". Годом позже японские ученые из компании "SANKIO Co Ltd" получили мевинолин – субстрат для производства правастатина. До внедрения в клиническую практику мевинолин был подробно изучен на собаках в довольно высоких дозах – до 200 мг/кг массы тела [2]. Первый клинический опыт применения статинов датируется 1976 г., когда японский ученый А.Ямомото назначил мевастатин в дозе 500 мг/сут для лечения 17-летней девушки c ишемической болезнью сердца (ИБС) и гомозиготной формой наследственной гиперхолестеринемии. В течение 1 мес у этой пациентки был снижен уровень общего ХС на 20%, однако это сопровождалось повышением активности трансаминаз печени и симптомами мышечной слабости. Доза мевастатина была уменьшена до 200 мг/сут, и через 6 мес лечения пациентка впервые почувствовала улучшение в течении стенокардии [5]. Позднее А. Ямомото успешно применил мевастатин при лечении больных с гетерозиготной формой наследственной (семейной) гиперхолестеринемии в суточных дозах 50–150 мг, что позволяло снизить уровень ХС на 20–25%. С начала 80-х годов начались широкомасштабные клинические исследования статинов в липидных клиниках США. В статье обсуждаются вопросы эффективности, безопасности статинов спустя 30 лет после их открытия и начала применения в клинической практике. Классификация, механизм действия и влияние статинов на липиды крови Классификация ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы основана на их различиях в химической структуре, гидрофильности/липофильности и во времени начала использования в клинике (табл. 1). К статинам, полученным путем ферментации грибов (“естественные статины”), относят ловастатин, симвастатин (полусинтетический статин) и правастатин, полностью синтетические статины – флувастатин, аторвастатин, розувастатин и питавастатин. Ловастатин и симвастатин в своей структуре имеют закрытое лактоновое кольцо, которое после поступления в организм гидролизуется, поэтому они считаются пролекарствами (pro-drugs). Правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин и питавастатин поступают в организм в активной форме. Лактоновое кольцо статинов по структуре схоже с частью фермента ГМГ-Ко-редуктазы. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связывается с той частью рецептора коэнзима А, где прикрепляется этот фермент. Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения гидрометилглутарата в мевалонат – промежуточный продукт в синтезе молекулы холестерина. Ингибирование активности ГМГ-КоА-редуктазы приводит к серии последовательных реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание холестерина, происходят компенсаторное повышение активности липопротеинов низкой плотности (ЛНП) рецепторов и соответственно ускорение катаболизма холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛНП). Гиполипидемическое действие статинов связано со снижением уровня общего ХС за счет ХС-ЛНП. В зависимости от дозы статины снижают уровень этого липопротеина до 55% (розувастатин 40 мг/сут; табл. 2). Действие статинов по снижению уровня ХС-ЛНП является дозозависимым, но эта ассоциация носит не линейный, а экспоненциальный характер. Каждое удвоение дозы статина приводит к дополнительному снижению уровня ХС-ЛНП на 6% – “правило шести” [7]. Среди российских врачей распространена точка зрения, что статины, помимо снижения уровня ХС-ЛНП, эффективно снижают уровень триглицеридов (ТГ). Это не совсем верно. По данным рандомизированных клинических исследований, статины могут снижать уровень ТГ в среднем на 20–30% в зависимости от их исходного уровня [8]. Статины не влияют на активность липопротеиновой и гепатической липаз, существенно не влияют на синтез и катаболизм свободных жирных кислот, поэтому их воздействие на уровень ТГ вторично и происходит опосредовано через их основные эффекты по снижению уровня ХС-ЛНП. Умеренное снижение уровня ТГ при лечении статинами, по-видимому, связано с экспрессией ремнантных (апо Е) рецепторов на поверхности гепатоцитов, участвующих в катаболизме липопротеинов промежуточной плотности (ЛПП), в составе которых примерно 30% ТГ. Более сильные статины (аторвастатин и розувастатин) в большей степени снижают ТГ, чем ловастатин, правастатин и симвастатин, однако и в этих случаях снижение ТГ не носит дозозависимый характер. Механизмы влияния статинов на уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛВП) весьма сложны и противоречивы. По данным контролируемых исследований, флувастатин повышает уровень ХС-ЛВП до 20%, ловастатин и правастатин – до 10%, симвастатин – до 14%, аторвастатин может снижать даже уровень ХС-ЛВП. Существует точка зрения, что статины, которые менее эффективны в снижении уровня ХС-ЛНП (например, флувастатин), оказывают более выраженное влияние на концентрацию ХС-ЛВП, чем “сильные” статины [10]. В соответствии с этой гипотезой, аторвастатин повышает уровень ХС-ЛВП в малых дозах, но снижает концентрацию этих липопротеинов в больших дозах [11, 12]. В небольшом исследовании с использованием стабильных изотопов правастатин приводил к возрастанию продукции и катаболизма апо А-I – основного апобелка для ЛВП [13]. Вполне возможно, что повышение уровня ХС-ЛВП вторично ввиду снижения пула ХС-ЛНП. Поскольку ген Апо А-I не содержит элемента, регулирующего обмен стеролов, статины, возможно, не влияют напрямую на регуляцию синтеза этого апобелка [10]. По последним данным, гиперкатаболический эффект статинов на метаболизм ХС-ЛВП может быть опосредован через регуляцию стеролов генами скэвенджер-рецептора SR-BI (Scavendger Receptor class B type I) и трансмембранного белка ABC-1 (Adenosin triphosphate Binding Cassette transporter I). Основные плейотропные эффекты статинов Статины обладают различными плейотропными (нелипидными) свойствами: влияют на дисфункцию эндотелия, сосудистую стенку, на состояние атеромы, улучшают гемореологические свойства крови, антиоксидантные, антипролиферативные свойства и др. В последнее время обсуждается влияние статинов на количество vasa-vasorum в сосудистой стенке и в области атеромы (Fuster V, 2005). Дисфункция эндотелия – доклинический признак раннего атеросклероза. Неинвазивное определение дисфункции эндотелия имеет большое значение в диагностике и мониторировании ранних атеросклеротических изменений эндотелия сосудов [14]. В литературе есть указания, что лечение симвастатином приводит к улучшению эндотелиальной дисфункции уже через 30 дней [15]. В отечественной литературе также есть указания о положительном влиянии аторвастатина и флувастатина на функцию эндотелия у больных с семейной гиперхолестеринемией и ИБС [16, 17]. В мировой научной литературе достаточно много сообщений о плейотропных эффектах флувастатина [18–22]. При назначении флувастатина в дозе 40 мг/сут в течение 12 нед способность ЛНП к окислению снижается на 70–77% [19]. Этот эффект, как полагают, связан с тем, что флувастатин имеет способность связываться с фосфолипидами в составе ЛНП. По свидетельству других авторов [20], лечение флувастатином в дозе 40 мг/сут в течение 24 нед больных с гиперхолестеринемией снижает способность ЛНП к окислению на 37%. По мнению авторов исследования LCAS [22], положительное воздействие флувастатина на коронарный атеросклероз было связано в основном с его плейотропными свойствами, поскольку снижение уровня ХС-ЛНП в этом исследовании было умеренным (-22%). В последнее время активно обсуждается влияние статинов на “мягкие” факторы риска атеросклероза: уровень С-реактивного белка (СРБ) и фибриногена. СРБ – белок острой фазы, который образуется в печени; повышение его активности отражает интегральный ответ организма в целом на воспаление [23]. Эпидемиологические данные свидетельствуют о тесной связи между воспалительным маркером СРБ и риском серьезных сердечно-сосудистых осложнений у больных с документированной ИБС [24–26]. Несколько плацебоконтролируемых исследований было посвящено изучению эффекта статинов на активность СРБ [24, 27–31]. В 13 исследованиях сравнивали статины с плацебо. В целом по всем препаратам снижение активности СРБ было больше у больных, получавших статины, чем в группах пациентов, принимавших плацебо. Процент снижения СРБ в этих исследованиях колебался от 13 до 50%, среднее абсолютное снижение составило 1 мг/дл, медиана снижения по всем опубликованным исследованиям – 0,5 мг/дл. Максимальное исходное значение СРБ в этих исследованиях было 3,10 мг/дл. В работах с симвастатином в начальной дозе (20 мг/сут) отмечено умеренное, но высокодостоверное снижение уровня СРБ на 16% [32], в то время как этот препарат в дозе 40 и 80 мг/сут снижал уровень СРБ примерно на 40%. Пять исследований напрямую сравнивали действие статинов на уровень СРБ [33–37]. В двух из них не отмечено разницы между аторвастатином, правастатином и симвастатином в снижении уровня СРБ [33, 34]. В трех других исследованиях высокие дозы аторвастатина сравнивали с относительно небольшими дозами симвастатина и правастатина [35–37]. Согласно этим данным какого-либо преимущества аторвастатина перед “природными” статинами не установлено. Следует оговориться, что по дизайну все эти исследования не были плацебо-контролируемыми. Как показали результаты завершенных исследований, статины практически не влияли на уровень фибриногена (снижение на 2–10%) [38]. Статины в регрессионных исследованиях по снижению холестерина Значительный научный и практический вклад в формирование концепции вторичной профилактики атеросклероза с использованием статинов внесли так называемые регрессионные исследования. В них в качестве контроля за состоянием коронарного русла использовали количественную коронарную ангиографию, которую проводили исходно и спустя 2–4 года после начала терапии статинами. Впервые количественная ангиография для оценки эффекта гиполипидемической терапии была применена в исследовании FATS [39]. В этом исследовании пациенты с документированным коронарным атеросклерозом получали лечение колестиполом в дозе 30 мг в комбинации с ловастатином по 40 мг/сут в течение 2 лет. По данным количественной ангиографии, в группе комбинированной терапии было достигнуто максимальное снижение ХС-ЛНП (-46%), что сопровождалось регрессией коронарного атеросклероза у 32% больных. В нескольких других регрессионных исследованиях использование статинов в качестве монотерапии позволило снизить уровень ХС-ЛНП не менее чем на 30%, что приводило к стабилизации/регрессии коронарного атеросклероза (табл. 3) [40–45]. По нашему мнению, опыт классических регрессионных исследований с использованием статинов в качестве монотерапии сегодня очень современен. Это связано с тем, что в Российской Федерации в основном используют начальные дозы статинов, которые снижают уровень ХС-ЛНП не более чем на 1/3, как и в большинстве регрессионных исследований. Как правило, регрессионные исследования 80–90-х годов продолжались не более 2 лет, включали относительно небольшое количество пациентов (n=200–600). Снижение ХС сопровождалось весьма умеренными изменениями в коронарном русле: средний диаметр просвета коронарных артерий увеличивался на сотые доли миллиметра (см. табл. 3). По результатам этих работ были сделаны важные практические выводы, касающиеся шансов на прогрессию/регрессию атеросклероза в коронарных артериях. По обобщенным данным D.Waters [46], процент пациентов с прогрессией атеросклероза в коронарных артериях в группах активной терапии в этих исследованиях колебался от 12% (исследование STARS) до 38% (исследование LCAS). В контрольных группах процент лиц с прогрессией атеросклероза в коронарных артериях составлял 36–65% [46]. В группах агрессивной терапии было значительно больше пациентов с обратным развитием коронарного атеросклероза (7–32% против 2,4–18% в контроле) [46]. Ретроспективный анализ результатов регрессионных исследований позволил заключить, что шансы на клинический и “ангиографический” успех гиполипидемической терапии прямо пропорциональны проценту снижения ХС-ЛНП [45–47]. Анализ результатов регрессионных исследований (1984–1997 гг.) позволяет считать, что монотерапия статинами в средних терапевтических дозах (20–40 мг/сут) в течение не менее 2 лет позволяет добиться стабилизации или создать предпосылки для регрессии (обратного развития) коронарного атеросклероза. Положительный опыт, полученный в исследованиях, в значительной мере способствовал развитию статинов как нового класса препаратов для лечения атеросклероза и проведения клинических исследований ГМГ-КоА-редуктазы с “твердыми” конечными точками. Классические плацебо-контролируемые исследования со статинами по вторичной профилактике атеросклероза Поскольку количество больных в регрессионных исследованиях со статинами не превышало 600 человек, ответить на вопрос о влиянии такого лечения на “твердые” конечные точки – общую и сердечно-сосудистую смертность – статистически точно не представилось возможным. В конце 80-х годов были запланированы и проведены широкомасштабные плацебо-контролируемые исследования со статинами. Основополагающим среди этих работ следует считать скандинавское исследование 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) [48]. Это было самое первое длительное (5,4 года) плацебо-контролируемое исследование с использованием симвастатина 20–40 мг/сут, в котором участвовало 4444 человека с ИБС. В этой работе впервые изучалось влияние лечения симвастатином на сердечно-сосудистую и общую смертность. Исследуемая популяция – больные в возрасте 35–70 лет, страдающие ИБС, с инфарктом миокарда в анамнезе и исходным уровнем общего ХС 213–309 мг/дл. Снижение уровня ХС-ЛНП за 5 лет наблюдения составило 36%, что привело к снижению общей смертности на 30% (p=0,00030). Число больших коронарных событий снизилось на 34%, сердечно-сосудистая смертность – на 42%, необходимость в операциях ревакуляризации миокарда – на 37%. Это исследование во многом развеяло сомнения о необходимости гиполипидемической терапии у больных ИБС с целью профилактики ее осложнений и ответило на многие вопросы по безопасности такого лечения. Результаты этого эпохального исследования в значительной мере способствовали развитию препаратов статинов как класса. После 10-летнего наблюдения за больными, получавшими в исследовании 4S симвастатин (20–40 мг/сут), увеличения риска онкологических заболеваний не отмечено [49]. CARE (Cholesterol And Recurrent Events) – это также классическое исследование по вторичной профилактике у больных ИБС с инфарктом миокарда в анамнезе и нормальным (менее 6,2 ммоль/л) уровнем общего холестерина [50]. В нем участвовало 4159 пациентов (14% женщин) в возрасте 21–75 лет. В течение 5 лет эти больные принимали правастатин по 40 мг/сут или плацебо. Исследование CARE характеризуется следующими особенностями: 1) большинство больных были с невысоким уровнем ХС-ЛНП – 3,0–4,5 ммоль/л и ТГ£4 ммоль/л; 2) в исследование включались пациенты с дисфункцией левого желудочка; 3) 83% больных принимали ацетилсалициловую кислоту, 39% – антагонисты кальция и 40% – b-блокаторы. Среднее снижение уровня ХС-ЛНП в этой работе составило 28%, что сопровождалось снижением коронарной смертности и нефатальных инфарктов на 24%, необходимости в операциях аортокоронарного шунтирования и транслюминальной ангиопластики – на 27% и инсультов – на 31% [50]. Основной вывод: исследование CARE показало, что исходный уровень ХС-ЛНП у больных ИБС неизменно будет высоким и его снижение примерно на 1/3 приводит к достоверному уменьшению количества сердечно-сосудистых событий. Эта концепция позднее нашла подтверждение в исследовании HPS. LIPID (Long – term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease) – одно из крупных исследований, проведенных в Австралии, в котором участвовали почти 18 000 мужчин и женщин с ИБС или инфарктом миокарда в анамнезе [51]. Больные из группы активной терапии получали правастатин в дозе 40 мг/сут более 6 лет. Средние исходные показатели липидов, как и в исследовании CARE, были небольшими: общий ХС 5,6 ммоль/л, ТГ 1,7 ммоль/л, ХС-ЛНП 3,6 ммоль/л. Уровень ХС-ЛНП у больных, принимавших правастатин, снизился на 25%. Частота смертельных исходов от ИБС в группе правастатина достоверно уменьшилась на 24%, количество нефатальных/фатальных сердечно-сосудистых событий – на 24%, необходимость в операциях реваскуляризации коронарных сосудов – на 20%. HPS (Heart Protection Study) – самое крупное исследование последнего времени, в котором участвовало 20 536 пациентов [52]. 50% больных в этом исследованиии принимали симвастатин, 50% – плацебо. С учетом факториального дизайна исследования половина больных принимала антиоксидантный коктейль: витамин Е (600 мг) + витамин С (250 мг) и b-каротин (20 мг), половина – витамины-плацебо. По основным результатам HPS прием cимвастатина в дозе 40 мг/сут в течение 5 лет позволил достоверно снизить сердечно-сосудистую смертность на 17%, частоту любого большого сердечно-сосудистого осложнения на 24% (p<0,0001) и общую смертность на 13% (p=0,0003). При этом не отмечено достоверного увеличения количества смертей от несосудистых причин, включая злокачественные новообразования. Среди сердечно-сосудистых причин смерти наибольшая польза от лечения симвастатином была получена при снижении комбинированной конечной точки (риск первого нефатального инфаркта и внезапной смерти) на 27% (p<0,0001). Терапия симвастатином оказала существенное влияние на частоту фатального и нефатального инсульта независимо от этиологии (-25%) и необходимость операций реваскуляризации (-24%). Подробно результаты “Исследования защиты сердца” неоднократно обсуждались на российских симпозиумах по кардиологии и в обзорных публикациях [53]. Влияние результатов HPS на мировую клиническую практику трудно переоценить. Впервые было показано, что снижение уровня ХС-ЛНП на 1 ммоль/л связано со снижением общей смертности как в первичной, так и во вторичной профилактике ИБС, и эта польза не зависит от пола, возраста, исходных значений липидов и степени снижения ХС-ЛНП. Впервые в проспективном исследовании была убедительно показана клиническая польза применения симвастатина у больных с артериальной гипертензией, сахарным диабетом типа 2, экстракоронарным атеросклерозом. Сразу после опубликования основных результатов HPS появились дискуссии о необходимости пересмотра официальных рекомендаций по контролю холестерина. В частности, международные эксперты-липидологи стали высказывать точку зрения, что статины надо назначать больным с ИБС безотносительно к исходному уровню ХС-ЛНП. REVERSAL (REVERSAL of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering) – это современное регрессионное исследование c использованием метода внутрикоронарного ультразвука. Оно оказало большое влияние на формирование стратегии снижения холестерина у больных ИБС [55–56]. В исследовании REVERSAL была поставлена цель сравнить влияние режимов интенсивной (аторвастатин, 80 мг) и умеренной (правастатин, 40 мг) терапии на динамику атеросклеротической бляшки по данным внутрисосудистого ультразвука коронарных артерий у 654 больных с коронарным атеросклерозом. Продолжительность исследования составила 18 мес. Уровень ХС ЛНП снизился до 2,85 ммоль/л в группе правастатина и до 2,05 ммоль/л в группе аторвастатина (p<0,001). СРБ был снижен на 5% в группе правастатина и на 36,4% в группе аторвастатина. Объем бляшки достоверно уменьшился лишь в группе агрессивной терапии (аторвастатин, 80 мг), в то время как у больных, принимавших правастатин, он даже увеличился. По мнению авторов REVERSAL, эффект интенсивной липидснижающей терапии обусловлен значительно большим снижением атерогенных липопротеидов и СРБ у пациентов, получавших аторвастатин 80 мг/сут [56]. PROVE IT-TIMI 22 (PRavastatin Or AtorVastatin Evaluation and Infection Therapy – Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) – многоцентровое исследование, посвященное оценке гиполипидемической терапии 4162 пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) [57]. Изучалась клиническая эффективность двух видов терапии: обычного лечения правастатином (40 мг/сут) и агрессивного снижения липидов аторвастатином (80 мг). В группе агрессивной терапии была достигнута очень низкая средняя концентрация ХС ЛНП – 1,6 ммоль/л, что гораздо ниже существующих рекомендаций (2,6 ммоль/л). В группе обычного лечения правастатином средний уровень ХС-ЛНП к концу лечения составил 2,46 ммоль/л. По основным результатам этого исследования было достигнуто снижение случаев смерти, инфарктов миокарда и обострения нестабильной стенокардии на 16%. TNT (Treating to New Targets) [58]. Основной целью этого исследования было сравнение эффективности, переносимости и безопасности агрессивной терапии в снижении липидов по сравнению с обычным лечением у больных со стабильной ИБС. Предполагалось, что если в группе агрессивной терапии добиться снижения уровня ХС-ЛНП ниже существующих целевых уровней – 2,6 ммоль/л, это приведет к дополнительному снижению сердечно-сосудистых осложнений. Больные ИБС (n=10 001) были рандомизированы на прием аторвастатина в дозе 80 или 10 мг/сут, исследование продолжалось 4,9 года. Первичной конечной точкой в этой работе было появление первого большого сердечно-сосудистого события (смерть от ИБС, реанимация после внезапной остановки сердца, фатальный или нефатальный инфаркт или инсульт). Средний уровень ХС-ЛНП, который был достигнут в группе агрессивной терапии, составил 2 ммоль/л; в группе контроля (аторвастатин, 10 мг/сут) – 2,6 ммоль/л. В группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг/сут, частота повышения активности трансаминаз печени составила 1,2%, в группе контроля – 0,2% (p<0,001). Снижение степени относительного риска в группе аторвастатина (80 мг/сут) по количеству больших сердечно-сосудистых событий было достоверным и составило 22%. Таким образом, снижение уровня ХС-ЛНП вплоть до 2,0 ммоль/л у больных ИБС связано с дальнейшим снижением сердечно-сосудистых событий, однако это сопровождается большим количеством нежелательных явлений со стороны печени [42]. Комментарии международных экспертов по поводу результатов исследования TNT были неоднозначными. Высказывалась точка зрения (D.Marais, персональные контакты, 2005), что “выигрыш” по сердечно-сосудистым точкам с применением аторвастатина (80 мг) не оправдан в связи с повышенным риском осложнений со стороны печени и высокой стоимостью лечения. Результаты широкомасштабных клинических исследований со статинами оказали большое влияние как на формирование стратегии по вторичной профилактике атеросклероза у больных ИБС, так и на расширение рынка применения статинов во всем мире. Более поздние рандомизированные исследования с высокими дозами аторвастатина (REVERSAL, PROVE-IT, TNT) позволили еще больше “снизить планку” для целевых уровней ХС-ЛНП у больных очень высокого риска. В 2004 г. вышли дополнительные рекомендации NCEP ATP III, которые определили этот уровень для групп больных очень высокого риска не выше 1,8 ммоль/л [59]. Безопасность ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы Длительное лечение статинами, как правило, хорошо переносится. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы – один из самых хорошо изученных классов гиполипидемических препаратов. Приверженность лечению статинами в “классических” исследованиях по вторичной профилактике была очень высокой, а процент отмены статина, связанный с побочными реакциями, был небольшим. К примеру, в исследовании 4S в группе больных, принимавших симвастатин, за 5 лет наблюдения прекратили лечение 10% больных, в группе плацебо – 13%. В исследовании CARE в группе активной терапии правастатином процент отмены препарата составил 6% за 5 лет, в группе плацебо – 14% [60]. Наиболее частыми побочными эффектами при лечении статинами являются желудочный дискомфорт, боли в области печени, бессимптомное повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ), гораздо реже встречаются миопатии и рабдомиолиз. В Российской Федерации статины применяются чаще всего в начальных дозах, процент их отмены из-за побочных эффектов редко превышает 1%. По данным международных исследований, в которых сравнивались эффективность и переносимость разных статинов (CURVES) [61], переносимость аторвастатина, симвастатина, ловастатина и флувастатина была хорошей. Частота побочных эффектов сопоставима между группами больных, принимавших эти четыре статина. В этом исследовании 10% пациентов (52 из 534) прекратили прием статинов из-за побочных эффектов слабой или умеренной интенсивности. Наиболее частым побочным эффектом была миалгия (1,5%), реже возникали боли в животе (1,3%), диарея (1,1%), головокружение (1%) и тошнота (1%). В исследовании CURVES 8 пациентов прекратили лечение из-за побочных реакций (2 – из группы аторвастатина, 4 – из группы симвастатина, 1 пациент, принимавший правастатин, и 1 – флувастатин). Безопасность и переносимость различных статинов можно объективно оценить по результатам клинических исследований высоких доз. К середине 90-х годов была выдвинута международная клиническая инициатива по повышению доз статинов в клинической практике. С конца 90-х годов в ведущих липидных клиниках США, Европы и Южной Африки начались клинические испытания симвастатина и аторвастатина в дозе 80–160 мг/сут. В 1997 г. появилось первое сообщение об эффективности и переносимости симвастатина до 160 мг/сут [62]. 156 пациентов с уровнем ХС-ЛНП более 160 мг/дл (>4,1 ммоль/л) были рандомизированы на три группы с приемом симвастатина в дозах 40, 80 и 160 мг/сут соответственно. Переносимость высоких доз симвастатина была хорошей. У одного пациента (0,7%), принимавшего симвастатин 160 мг, отмечены явления миопатии, в сзвязи с чем препарат был отменен. Повышение активности трансаминаз печени более 3 верхних пределов нормы отмечено у 1 пациента, принимавшего симвастатин в дозе 80 мг, и у 3 (2,1%) больных, принимавших его в дозе 160 мг/сут. В последние годы было запланировано и проведено несколько клинических исследований аторвастатина в суточной дозе 80 мг (см. выше). При снижении уровня ХС-ЛНП на 40–51% от исходных значений лечение этим препаратом в целом переносилось хорошо. Частота повышения активности АСТ/АЛТ более 3 верхних пределов нормы зарегистрирована у 1,2–3,3% больных, количество миопатий было чуть выше, чем при лечении высокими дозами симвастатина, – до 4,8% в исследовании TNT. Несколько худшая переносимость аторвастатина зарегистрирована в прямом сравнительном исследовании высоких доз этих статинов [63–64]. По-видимому, это может быть связано с особенностями фармакокинетики аторвастатина (период полувыведения в плазме крови составляет 14 ч в активной форме). Данные литературы позволяют судить о хорошем профиле безопасности и переносимости обычной формы флувастатина (40–80 мг/сут) и формы этого лекарства замедленного высвобождения (Лескол ЭЛ) [65]. Флувастатин имеет альтернативные пути катаболизма через изоформу цитохрома 2С9, в то время как другие статины катаболизируются через изоформу 3А4. В связи с этим флувастатин предпочтительнее назначать в комбинации с фибратами в случаях коррекции вторичной дислипидемии у пациентов с пересаженными органами и при сочетанном применении с противогрибковыми препаратами – итраконазолом и кетоконазолом. Число случаев миопатий и рабдомиолиза при лечении флувастатином, зарегистрированное экспертами Food and Drug Administration, США, намного меньше, чем при лечении другими статинами. Говоря о влиянии длительной терапии флувастатином на “твердые” конечные точки, надо отметить, что по объему доказательной базы флувастатин уступает симвастатину, правастатину и аторвастатину. Влияние флувастатина замедленного высвобождения на уровень ХС-ЛНП сопоставимо с таковым обычно назначаемых доз основных статинов. Опыт клинического применения естественных статинов (ловастатин, правастатин и симвастатин) превышает 15 лет, их назначали миллионам пациентов во всем мире, и с точки зрения эффективности, переносимости и безопасности эти лекарства изучены очень хорошо. Немногочисленные их побочные эффекты чаще возникают из-за неправильного назначения в случаях комбинированной терапии с гемфиброзилом, препаратами–ингибиторами цитохрома 3А4, Р-450 и у лиц с “компрометированным” метаболизмом (некомпенсированный сахарный диабет типа 2, активные болезни печени, выраженная почечная недостаточность, гипотиреоз, недиагностированный рак и т.д.). Клинический опыт применения аторвастатина превышает 10 лет. Этот препарат также очень хорошо изучен в многочисленных клинических исследованиях, включая его высокие дозы. Незначительное повышение побочных реакций при дозе аторвастатина в исследовании TNT вряд ли имеет серьезное практичское значение, в нашей стране этот статин в основном используется в суточной дозе 10 мг. В последние 2 года в клинических аудиториях обсуждаются вопросы безопасности розувастатина. По состоянию на осень 2005 г. пока нет оснований ставить под сомнение переносимость и безопасность этого нового сильного статина, о чем автор уже высказывался в обзорных публикациях [67, 68]. Перспективы применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в России По данным сотрудников НИИ профилактической медицины МЗ и МП РФ, распространенность гиперлипидемии (общий ХС>190 мг/дл) у мужчин в РФ составляет 55%, у женщин – 56,9% [69]. Стандартизованные показатели смертности от инфаркта миокарда по России за 1997 г. составили 84,8 на 100 тыс. населения, в то время как этот же показатель во Франции в 1997 г. составил 9,8, в Австрии – 14,1 [69]. По данным Госкомстата, в 2003 г. в России смертность от сердечно-сосудистых заболеваний занимала 56% в структуре общей смертности, из которых до 80% приходилось на атеросклероз. Современные международные рекомендации по лечению больных ИБС и категорий пациентов высокого риска наряду с b-блокаторами, ацетилсалициловой кислотой и ингибиторами АПФ определяют приоритет статинов во вторичной профилактике атеросклероза [8, 70, 71]. За последние годы после завершения “мегатрайлов” с использованием симвастатина и аторвастатина (HPS, PROVE, TNT) обозначилась тенденция к снижению целевых уровней ХС-ЛНП (3,0Ж2,5Ж1,8 ммоль/л) у больных с очень высокой степенью риска [59]. В апреле 2004 г. были опубликованы Российские рекомендации ВНОК “Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза”, в которых обозначены современные стандарты лечения больных с ИБС и гиперлипидемией. К сожалению, не только в России, но и во всем мире существует большой разрыв между официальными рекомендациями по лечению и реальной клинической практикой. Если в скандинавских странах статины применяют у 70–90% больных с ИБС, то в Российской Федерации – в лучшем случае у 30–40%. Кроме того, из тех пациентов, кому статины назначены, достижение целевых уровней ХС-ЛНП не более 2,5 ммоль/л регистрируется лишь у 1/5 части больных [68]. Таблица 1. Ингибиторы ГМК-КоА редуктазы (адаптировано с изменениями) [6] Генерация Торговое название в России Фирма-производитель, страна Суточные дозы* Первая: ловастатин Мевакор MSD, США 10–80 мг симвастатин Зокор MSD, США 10–80 мг правастатин Липостат BMS, США 10–40 мг Вторая: флувастатин Лескол Novartis, Швейцария 20–80 мг Третья: Лескол ЭЛ 80 мг аторвастатин Липримар Pfizer, США 10–80 мг Четвертая: питавастатин Не зарегистрирован в РФ Nissan Chemical, Япония 1–4 мг розувастатин Крестор AstraZeneca, UK 5–40 мг Примечание. MSD – Merck Sharp & Dohme, Idea; BMS – Bristol-Myers Squibb. *Начальная и высшая суточные дозы, разрешенные Food and Drug Administration (FDA), США. Таблица 2. Сравнительная эффективность статинов в снижении уровня ХС-ЛНП [4] Розувастатин, мг/сут Аторвастатин, мг/сут Симвастатин, мг/сут Ловастатин, мг/сут Правастатин, мг/сут Флувастатин, мг/сут D ЛНП, % – – 10 20 20 40 –27 – 10 20 40 40 80 –34 5 20 40 80 – – –41 10 40 80 – – – –48 20 80 – – – – –52 40 – – – – – –55 Таблица 3. Контролируемые ангиографические исследования с использованием статинов в качестве монотерапии (1994–1997) Исследование Продолжительность, лет n Препарат, мг/сут ЛНП, % MLD* в группах активной терапии, мм MAAS [40] 4 345 Симвастатин, 20 -31 -0,04 CCAIT [41] 2 299 Ловастатин, 37 -29 -0,05 REGRESS [42] 2 653 Правастатин, 40 -29 -0,03 LCAS [22] 2,5 429 Флувастатин, 40 -22 -0,03 CIS [43] 2,3 229 Симвастатин, 34,5 -35 -0,02 PLAC-I [44] 3 408 Правастатин, 40 -28 -0,04 *MLD – Mean Luminal Diameter, средний диаметр просвета коронарной артерии. По предварительным данным Московского Исследования по Статинам (MSS), медиана продолжительности лечения статинами в Москве не превышает 6 мес. Можно назвать целый ряд причин плохого лечения статинами в РФ, причем стоимость этих препаратов имеет далеко не самое главное значение. К причинам низкой назначаемости и плохой приверженности к терапии статинами можно причислить большую занятость врачей, концентрирование внимания медицинских работников на самых острых проблемах, недостаток времени на первичную консультацию, недостаточное знание основ клинической липидологии, боязнь побочных эффектов, отсутствие компенсации от страховых компаний и т.д. Объем рынка годовых продаж статинов в РФ составляет примерно 12 млн долларов, в то время как в США – более 10 млрд долларов, тогда как численность населения РФ меньше населения США всего в 2 раза (145 млн населения в РФ и 299 млн – в США. Вместе с тем ситуация с назначением статинов постепенно меняется к лучшему в основном за счет генерических препаратов симвастатина. Существуют перспективы роста назначений и лечения отдельными статинами. Несмотря на хорошую доказательную базу, назначение ловастатина и правастатина в РФ и во всем мире снижается, так как в клинику приходят новые препараты и соотношение “стоимость–эффективность” правастатина понижается. Флувастатин хорошо известен врачам РФ с 1996 г. и, по мнению автора, должен чаще назначаться в комбинированной терапии с фибратами. Монотерапия флувастатином в суточной дозе 20 мг вряд ли оправдана. Флувастатин замедленного высвобождения (80 мг) хорошо снижает уровень ХС и ТГ и способствует повышению уровня ХС-ЛВП на 20%. Симвастатин (оригинальный и его генерики) является самым назначаемым статином в Российской Федерации с 1994 г. Ежегодный прирост рынка статинов в РФ составляет более 50% именно за счет генерических симвастатинов, при этом отрадно отметить, что некоторые генерические статины активно изучаются в локальных клинических исследованиях [72]. Аторвастатин был зарегистрирован в РФ в 1995 г. и также хорошо известен российским врачам. По предварительным данным исследования МСС, при лечении аторвастатином в дозе 10 мг/сут большее число больных достигало целевых значений ХС-ЛНП. В РФ появились генерические препараты аторвастатина – тулип и аторис, эффективность и переносимость которых должна быть оценена в российских клинических исследованиях. Определенные перспективы имеет и применение нового статина – розувастатина. В начальной дозе 10 мг этот препарат снижает уровень ХС-ЛНП до 46–48%, в суточной дозе 5 мг/сут – до 40%. К 2007 г. будут получены первые результаты клинического исследования розувастатина “Юпитер” по влиянию на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Согласно новым “жестким” целевым уровням ХС-ЛНП при лечении статинами в начальных и средних дозах далеко не все пациенты достигают целевых уровней ХС-ЛНП. В связи с этим определенные перспективы имеет комбинированная терапия статинами с ингибитором кишечной абсорбции ХС эзетимибом. Добавление этого препарата к начальной дозе статина позволяет добиться дополнительного снижения ХС-ЛНП на 15–20%. В 2006 г. в России ожидается регистрация нового препарата, который содержит симвастатин и эзетрол. Таким образом, применение статинов в РФ имеет очень большие перспективы. Более активное назначение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, усиление приверженности к терапии, ориентир на данные доказательной медицины – вполне выполнимые задачи для каждого российского врача.