Atorvastatin: rezul'taty ispytaniy pri nevysokom iskhodnom kholesterine lipoproteidov nizkoy plotnosti

Full Text

Целевые уровни холестерина липопротеидов низкой плотности Применение средств, уменьшающих содержание в крови холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), в настоящее время является одним из обязательных компонентов лечения и профилактики атеросклеротических заболеваний сосудов. Международными организациями в 2001–2003 г. предложены целевые уровни липидов, достижение которых считается условием эффективной терапии. Российское общество кардиологов приняло эти уровни и включило их в свои рекомендации по гиполипидемической терапии (табл. 1) [1]. Соответственно снижающимся целевым уровням ХС ЛПНП снижаются и его уровни, при которых признается целесообразным начинать применение гиполипидемических лекарств. Согласно современным рекомендациям более низким содержание ХС ЛПНП в крови должно быть у больных коронарной болезнью сердца (КБС) и при состояниях (заболеваниях), которые признаны ее эквивалентами. Понятие “эквивалент КБС” введено в документах Национальной образовательной программы по холестерину (НОПХ) США для обозначения состояний, при которых риск смерти от КБС и развития инфаркта миокарда равен их риску у больных КБС. К эквивалентам КБС относят диабет, проявляющийся симптомами атеросклероз некоронарной локализации и состояния с множественными (>2) факторами риска, при которых риск инфаркта миокарда или смерти от КБС на протяжении ближайших 10 лет превышает 20%. Сравнительно недавно экспертами НОПХ было предложено снизить целевые уровни ХС ЛПНП для больных КБС и ее эквивалентами до 70 мг/дл или 1,8 ммоль/л (табл. 2) [2]. Среди оснований для такого предложения – результаты крупных исследований, в которых сравнивалась эффективность режимов гиполипидемической терапии, позволявших добиться различного снижения ХС ЛПНП, и применялся представитель группы статинов аторвастатин. Статины Формулирование целевых уровней ХС ЛПНП стало возможным благодаря появлению и широкому распространению активных гиполипидемических средств группы статинов. С одной стороны, в условиях крупных испытаний эти средства позволили добиться различного, в том числе и очень выраженного, снижения ХС ЛПНП и таким образом сравнить клиническую эффективность поддержания ХС ЛПНП на разных уровнях. С другой стороны, их наличие и широкое распространение дало возможность перевести вопрос об оптимальном уровне ХС ЛПНП в практическую плоскость, сделав реальным выполнение строгих рекомендаций в условиях повседневной медицинской практики. По механизму действия статины являются ингибиторами фермента ГМГ-КоА-редуктазы, который определяет скорость синтеза ХС в клетке. Одновременно активность этого фермента влияет на синтез ряда других биологически активных веществ, которые в клетках организма образуются из тех же предшественников, что и холестерин (рис. 1). Предполагается, что многие свои эффекты, часто называемые плейотропными (влияние на воспаление, функцию эндотелия и др.), статины оказывают именно благодаря действию на эти вещества, а не на синтез ХС (соответственно эти эффекты обозначают как “нелипидные”). Однако ответ на вопрос о том, возможно ли какое-то клинически значимое проявление плейотропных свойств статинов без снижения уровня ХС (ХС ЛПНП), в крови не дан. Он имел практическое значение тогда, когда обсуждалась проблема целесообразности применения этих средств при “нормальном” уровне ХС ЛПНП, причем этот “нормальный” уровень по современным представлениям был довольно высоким, когда имевшиеся статины еще не позволяли существенно снижать ХС ЛПНП практически во всех случаях. Сейчас он во многом утратил практическое значение в связи с определенной рекомендацией всегда стремиться к достижению целевых уровней ХС ЛПНП, которые для людей с наиболее высоким риском достаточно низки. Однако представления о возможности “нелипидных” эффектов статинов явились стимулом к изучению их клинического действия при все более низком исходном содержании в крови ХС и его атерогенных фракций. Требования к гиполипидемическому средству, рекомендуемому для широкого применения Лекарство, рекомендуемое для лечения и профилактики такого распространенного состояния, как атеросклеротическое поражение сосудов, должно быть специфически активным и безопасным. К специфической активности следует отнести способность не только хорошо снижать уровни липидов, но и также вызывать благоприятные изменения сосудистой стенки (т.е. оказывать не только гиполипидемическое, но и антиатеросклеротическое действие). Основная цель применения такого лекарства – предупреждение возможных осложнений (инфаркт миокарда, инсульт) и преждевременной смерти. Важной целью является также возможность избежать серьезных инвазивных вмешательств (операция, чрескожная внутрисосудистая процедура), потребность в которых обычно возникает при обострении заболевания или его тяжелых симптомах. Соответственно должна быть доказана способность лекарства предупреждать упомянутые осложнения. Оценка этой способности возможна в крупных рандомизированных испытаниях на разных контингентах людей, уже страдающих заболеванием сосудов или имеющих высокий риск их развития. В настоящее время в России зарегистрированы различные препараты ловастатина, правастатина, флувастатина, симвастатина, аторвастатина и розувастатина. Эти средства характеризуются разной гиполипидемической активностью. Все они хорошо охарактеризованы в эксперименте, однако изученность их клинической эффективности и убедительность сведений о безопасности у человека неодинаковы. В частности, розувастатин – новое лекарство, и испытания его действия на риск развития осложнений атеросклеротических заболеваний сосудов еще не закончены. После выяснения того, что применение одного из ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы церивастатина связано с ощутимо повышенным (по сравнению с другими средствами этой группы) риском способного привести к смерти поражения мышц – рабдомиолиза, обострилось внимание к проблеме безопасности статинов [3]. Учитывая, что эти средства рекомендуется использовать и они действительно используются у огромного числа людей, даже относительно редкие тяжелые осложнения могут иметь существенное значение. Поэтому предпочтение следует отдавать лекарству с хорошо подтвержденной безопасностью как по данным крупных рандомизированных испытаний, так и по опыту длительного и широкого применения в практической медицине. Аторвастатин К наиболее изученным в клинических исследованиях статинам относится аторвастатин, самое распространенное лекарство этой группы. Косвенной характеристикой его широкого распространения является то, что в последние годы он прочно занимает первое место по общей стоимости проданного препарата среди всех лекарственных средств, во всяком случае – в группе стран, для которых существует соответствующая статистика. Подсчет выписываемых рецептов показывает, что аторвастатин – наиболее часто выписываемый препарат группы статинов в США. Для практики значение этих данных заключается в том, что экспозиции к аторвастатину к настоящему времени подвергнуто огромное число людей, в том числе и в стране с хорошей системой учета побочных явлений при применении лекарств. Аторвастатин обладает высокой гипохолестеринемической активностью. Кроме того, он существенно снижает и уровень триглицеридов. По действию на ХС ЛПНП аторвастатин превосходит другие разрешенные к применению статины кроме розувастатина. Возможно использование дозировок от 5 до 80 мг/сут, причем в крупных испытаниях изучалась эффективность и соответственно оценивалась безопасность разных доз, в том числе на значительном числе больных и при максимальной дозе 80 мг. Рис. 2 показывает, что клиническое изучение аторвастатина проведено на широком спектре пациентов. В выполненных исследованиях благодаря высокой активности препарата был достигнут существенно более низкий уровень ХС ЛПНП, чем в длительных испытаниях других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Кроме того, в них впервые удалось сравнить эффективность и безопасность разных режимов гиполипидемической терапии, приводящих к разной выраженности снижения ХС ЛПНП. Представляем результаты сравнительно недавно закончившихся клинических испытаний аторвастатина при КБС и одном из ее важнейших эквивалентов – диабете. Одной из важных характеристик этих испытаний был невысокий исходный уровень ХС ЛПНП, при котором начиналась терапия аторвастатином. Однако сначала приведены данные работы, демонстрирующей действие аторвастатина на процесс стенозирования коронарных артерий у человека. Влияние аторвастатина на прогрессирование атеросклеротических изменений в коронарных сосудах Испытание REVERSAL Аторвастатин оказался гиполипидемическим препаратом, при применении которого впервые зарегистрировано прекращение прогрессирования атеросклеротических изменений сосудов. Это установлено в испытании REVERSAL (все исследования, упомянутые в данной статье, выполнены с использованием оригинального аторвастатина “Липримар”) с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования (УЗИ) [4]. В отличие от рентгеноконтрастной ангиографии, дающей представление только о просвете сосуда, этот метод позволяет оценить объем атеросклеротической бляшки, в том числе ее части, расположенной внутри артериальной стенки. Действие аторвастатина (использовалась его максимальная доза 80 мг/сут) сравнивали с действием статина с меньшей гиполипидемической активностью – правастатина. Правастатин применялся в стандартной для него дозе 40 мг/сут как гиполипидемическое вмешательство умеренной интенсивности. Ранее было показано, что правастатин в этой дозе замедлял прогрессирование коронарного атеросклероза и снижал частоту возникновения основных коронарных событий. В REVERSAL включали больных с клиническими проявлениями КБС и стенозами коронарных артерий, превышавшими 20% просвета, которых в случайном порядке распределяли (рандомизировали) к приему правастатина или аторвастатина. Закончили исследование 502 человека (249 в группе правастатина и 253 – аторвастатина). Уровень ХС ЛПНП у этих больных к моменту рандомизации колебался от примерно 3,2 до 5,4 ммоль/л. Внутрикоронарное УЗИ выполняли до и через 18 мес после применения сравниваемых препаратов. Основным критерием оценки эффективности вмешательства было изменение объема атеромы в процентах по отношению к исходному объему. За 18 мес уровень ХС ЛПНП снизился до 2,8 ммоль/л (-25,2%) в группе правастатина и до 2,0 ммоль/л (-46,3%) в группе аторвастатина (p<0,0001). Целевого значения (ниже 2,6 ммоль/л) достигли 67% больных группы правастатина и 97% группы аторвастатина. Существенное различие между группами отмечено в степени снижения уровня маркера воспаления: С-реактивного белка (СРБ) – на 5,2% в группе правастатина и на 36,4% в группе аторвастатина (p<0,0001). Основной результат исследования – у больных, получавших правастатин, объем атеромы увеличился на 2,7% (p=0,001) в сравнении с исходным, тогда как в группе аторвастатина достоверных изменений этого показателя не произошло (-0,4%, р=0,98). Таким образом, в испытании REVERSAL применение аторвастатина в максимальной дозе (т.е. “интенсивное гиполипидемическое лечение” с выраженным снижением уровня ХС ЛПНП) остановило прогрессирование атеросклеротических изменений коронарной артерии. Гиполипидемическое лечение умеренной интенсивности (применение правастатина) таким эффектом не сопровождалось. Выявленные различия в динамике атеросклероза авторы связывают с большей степенью снижения не только уровней атерогенных липопротеинов, но и СРБ в группе аторвастатина [4]. Влияние аторвастатина на клиническое течение КБС Начало терапии в период обострения КБС. Испытание PROVE-IT То, что применение аторвастатина (вызванное им снижение уровней липидов), начатое в периоде обострения КБС, способно повлиять на клиническое течение заболевания, продемонстрировано еще в испытании MIRACLE, в котором аторвастатин сравнивали с плацебо [5]. В PROVE-IT была поставлена задача выяснить, до какой степени следует снижать ХС ЛПНП, чтобы получить больший эффект [6]. Результаты этого испытания оказали существенное влияние на дальнейшую медицинскую практику. Наряду с результатами исследования “Защита сердца” (HPS) они явились важнейшим стимулом к пересмотру целевых уровней ХС ЛПНП, т.е. уровней, к которым следует стремиться при проведении гиполипидемической терапии [2, 6, 7]. PROVE-IT – первое крупное сравнительное исследование двух статинов с клиническими конечными точками. В нем, так же как и в REVERSAL, действие аторвастатина (вызываемое им снижение уровня ХС ЛПНП) сопоставляли с действием правастатина. Правастатин и аторвастатин различаются не только по гиполипидемической активности, но и по некоторым фармакологическим свойствам. Различными у них являются растворимость в жирах (аторвастатин – липофильное вещество, тогда как правастатин – гидрофильное) и пути удаления из организма (аторвастатин подвергается обмену ферментами системы цитохрома Р-450, правастатин – практически нет и выводится преимущественно почками). К началу исследования правастатин уже зарекомендовал себя как средство, оказывающее положительное действие на клиническое течение КБС, в том числе и у больных с незначительно повышенным ХС ЛПНП. В испытаниях, позволивших сделать такое заключение, препарат применяли в фиксированной дозе 40 мг/сут, вызывавшей умеренное снижение уровней липидов. Эта же доза была использована в PROVE-IT. Кроме того, у правастатина были описаны многочисленные плейотропные эффекты, которыми и объясняли его способность предупреждать осложнения КБС. Об аторвастатине было известно, что он активно снижает ХС ЛПНП, но его клинические эффекты изучены еще не были. В PROVE-IT была использована наибольшая разрешенная к применению у человека доза аторвастатина – 80 мг/сут. В исследование включены 4162 больных в первые 10 дней (медиана 7 дней) госпитализации из-за развития острого коронарного синдрома (ОКС) как с подъемами, так и без подъемов сегмента ST на ЭКГ уже после стабилизации состояния и выполнения (если оно планировалось) чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Эти вмешательства были произведены до рандомизации у 69% больных. Липидный критерий включения был следующим: исходный уровень общего ХС не должен был превышать 6,21 ммоль/л, по данным определения в первые 24 ч после начала ОКС или, если такое определение не было выполнено, в предшествовавшие 6 мес. Больных, длительно получавших гиполипидемическую терапию, включали при исходном уровне общего ХС не выше 5,18 ммоль/л. Протокол подразумевал увеличение дозы правастатина до 80 мг/сут, если уровень ХС ЛПНП превышал 3,23 ммоль/л при двух последовательных визитах (осуществлялись с 4-месячными интервалами). Сопутствующая терапия была достаточно активной и включала 75–325 мг/сут ацетилсалициловой кислоты и клопидогрель/тиклопидин (у 72% больных в остром периоде и у 20% через 1 год) или варфарин (у 8%). b-Блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антагонисты рецепторов к ангиотензину получали соответственно 85, 69 и 14% больных. Сложная первичная конечная точка (основной показатель, по которому сравнивали эффективность изучавшихся вмешательств) включала случаи смерти от любой причины, инфаркты миокарда, документированную нестабильную стенокардию, требовавшую госпитализации, процедуры реваскуляризации миокарда (выполненные в пределах 30 дней от рандомизации) и инсульты. Наблюдение продолжалось от 18 до 36 мес (в среднем 24 мес). Результаты исследования представлены в табл. 3 и на рис. 3, 4. Исходный уровень ХС ЛПНП (медиана) был 2,74 ммоль/л в обеих группах. Во время лечения в группе правастатина он снизился до 2,46, в группе аторвастатина – до 1,60 ммоль/л (!), р<0,001 (см. рис. 3). События, входившие в первичную конечную точку, за 2 года произошли у 26,3% больных в группе правастатина и у 22,4% – в группе аторвастатина, отражая уменьшение риска на 16% в пользу аторвастатина (p=0,005). По сумме таких событий, как смерти, инфаркты миокарда и срочные реваскуляризации миокарда, различие составило 25% (см. рис. 4). Превосходство высокой дозы аторвастатина над стандартной дозой правастатина проявилось уже через 30 дней и сохранялось на протяжении всего испытания. Это превосходство аторвастатина (и более активное снижение уровней липидов) отмечено во всех подгруппах, анализ результатов в которых был запланирован заранее: среди мужчин и женщин, больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда, больных диабетом и без него. Как и следовало ожидать, разница между двумя режимами терапии статинами была наибольшей у больных с исходным уровнем ХС ЛПНП >3,23 ммоль/л (-34% по первичной конечной точке) [6]. Таким образом, у больных, недавно перенесших ОКС, интенсивное снижение уровней липидов статином (интенсивный липидснижающий режим применения статина) обеспечило большую защиту от смерти или основных сердечно-сосудистых событий, чем стандартный режим. Стало очевидным, что таким больным полезно раннее и продолжительное длительное снижение ХС ЛПНП до уровней, существенно более низких, чем те, которые представлены в табл. 1. Именно данные PROVE-IT стали основанием для предложения ввести в рекомендации Национальной образовательной программы по холестерину США (НОПХ) альтернативный (“опциональный”) целевой уровень ХС ЛПНП для больных КБС и ее эквивалентами 70 мг/дл (1,8 ммоль/л) [2]. Аторвастатин оказался лучше правастатина, несмотря на липофильность. Очевидно, это свойство совсем не так важно для клинического эффекта, как это казалось ранее. Не помешало проявлению действия аторвастатина на клиническое течение КБС и довольно частое одновременное применение клопидогреля. Данные PROVE-IT следует рассматривать как дополнительный стимул для начала гиполипидемической терапии в период госпитализации больных ОКС (в России она существенно дольше 10 дней). При этом активность гиполипидемического вмешательства, очевидно, должна быть максимально возможной для конкретного лечебного учреждения и конкретного больного. У больных стабильной КБС более интенсивная липидснижающая терапия эффективнее, чем лечение до целевого уровня 2,6 ммоль/л. Результаты испытания TNT PROVE-IT было выполнено у больных ОКС. Гипотеза о том, что снижение ХС ЛПНП с помощью статина существенно ниже 2,6 ммоль/л позволит получить лучший клинический результат и при стабильной КБС, проверялась в испытании “Лечение до новых целей” (Treating to New Targets – TNT) [8]. Различие в уровнях ХС ЛПНП между двумя крупными группами больных в этом исследовании обеспечивалось использованием двух доз аторвастатина – 10 и 80 мг/сут. В TNT включали как мужчин, так и женщин в возрасте 35–75 лет с клинически явной КБС, которую определяли как наличие по крайней мере одного из следующих состояний: перенесенный инфаркт миокарда, стенокардия в прошлом или настоящем с объективными признаками атеросклеротической КБС, перенесенная коронарная реваскуляризация. У таких больных на 8 нед периода “отмывания” отменяли всю предшествовавшую гиполипидемическую терапию. Затем больные с ХС ЛПНП 3,4–6,5 ммоль/л и триглицеридами £6,8 ммоль/л в течение 8 нед “открыто” получали по 10 мг/сут аторвастатина. Только после этого больных с ХС ЛПНП менее 3,4 ммоль/л (их было всего 10 001) рандомизировали в группы терапии аторвастатином 80 и 10 мг/сут. Длительность такого двойного слепого лечения составила 4,9 года (медиана). Первичной конечной точкой было возникновение первого сердечно-сосудистого события, определенного как смерть от КБС, не приведший к смерти (нефатальный) и не связанный с инвазивной процедурой инфаркт миокарда, оживление после остановки сердца и фатальный или нефатальный инсульт. Уже во время открытого применения аторвастатина по 10 мг/сут ХС ЛПНП снизился на 35% – с 3,9 до 2,6 ммоль/л (средние уровни). Дальнейшие изменения уровней липидов представлены на рис. 5. В течение исследования средние уровни ХС ЛПНП в группах больных, рандомизированных к аторвастатину 80 и 10 мг, составили 2,0 и 2,6 ммоль/л соответственно. Клинические результаты TNT представлены на рис. 6 и в табл. 4. Первичное событие возникло у 434 (8,7%) больных, получавших 80 мг, и у 548 (10,9%) больных, получавших 10 мг аторвастатина. Это отражало относительное уменьшение риска основных сердечно-сосудистых событий на 22% (р<0,001). Таким образом, интенсивная липидснижающая терапия аторвастатином в дозе 80 мг/сут больных стабильной стенокардией с ХС ЛПНП, близким к тому, который все еще считается целевым при КБС (см. табл. 1), обеспечила значимое клиническое преимущество по сравнению с лечением аторвастатином в дозе 10 мг/сут. Таблица 1. Целевые уровни ХС ЛПНП. Значения ХС ЛПНП для начала терапии у больных с различными категориями риска [1] Kатегория риска Целевой ХС ЛПНП, ммоль/л (мг/дл) Уровень ХС ЛПНП для начала немедикаментозной терапии Уровень ХС ЛПНП для начала применения лекарств* ИБС, или ее эквиваленты, или 10-летний фатальный риск ** > 5% < 2,5–2,6 (100) > 2,5–2,6 (100) > 3,0 (116) 2 фактора риска и более (10-летний фатальный риск < 5%) < 3,0 (115) > 3,0 (115) > 3,5 (135) 0–1 ФР < 3,0 > 3,5 (135) > 4,0 (155) Примечание. Таблица приводится с изменениями. *Если в течение 3 мес мероприятия по изменению образа жизни (коррекция массы тела, прекращение курения, повышение физической активности, диета с ограничением насыщенных жиров) недостаточны для достижения целевого уровня ХС ЛПНП, необходимо назначить медикаментозную терапию (препараты выбора – статины). У больных с диагностированной ишемической болезнью сердца (ИБС) и ее эквивалентами наряду с немедикаментозными средствами следует одновременно начать медикаментозную терапию. Значения ХС ЛПНП даны в ммоль/л (мг/дл). **Рассчитывается по таблицам, предложенным Европейским обществом кардиологов. Эти таблицы приложены к рекомендациям ВНОК. Таблица 2. Целевые уровни ХС ЛПНП [мг/дл (ммоль/л)] в докладе “Лечение взрослых-III НОПХ” и отрезные (стартовые) точки для терапевтических изменений образа жизни, применения лекарств в разных категориях риска и их модификация на основании данных недавних клинических испытаний [2] Категория риска Целевой ХС ЛПНП Уровень ХС ЛПНП для начала терапевтических изменений образа жизни Стартовый уровень ХС ЛПНП для применения лекарств Высокий риск: КБС или ее эквиваленты <100 (2,6) ³100 (2,6) ³100 (2,6) (10-летний риск >20%) Альтернативная цель: <70 (1,81)* [<100 (2,6): лекарства возможны] Умеренно высокий риск: 2 фактора риска или более** <130 (3,36) ³130 (3,36) ³130 [100–129 (2,6–3,34): (10-летний риск 10–20%) лекарства возможны] Умеренно высокий риск: 2 фактора риска <130 (3,36) ³130 (3,36) ³160 (4,14) или более (10–летний риск£10%) <130 (3,36) ³130 (3,36) ³160 (4,14) Меньший риск: 0–1 фактор риска <160 (4,14) ³160 (4,14) ³190 (4,9) (160–189: лекарства возможны) Примечание. Величины приведены в мг/дл и ммолях/л, как в оригинале. Расчет риска инфаркта и смерти от КБС осуществляется на основании данных Фремингемского исследования (по Фремингемской модели), соответствующий калькулятор может быть взят на сайте www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol. *У больных с повышенным содержанием триглицеридов используется целевой уровень не-ЛПВП ХС 100 мг/дл. **Факторы риска включают курение сигарет, гипертензию (АД ³140/90 мм рт. ст. или применение антигипертензивных лекарств), низкий ХС липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП <40 мг/дл), случаи преждевременной КБС в семье (у родственников первого поколения мужчин в возрасте моложе 55 лет, женщин моложе 65 лет), возраст 45 лет и старше для мужчин и 55 лет и старше для женщин. Рис. 1. Точка приложения действия статинов. Рис. 2. Число пациентов в крупных длительных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях эффективности статинов с клиническими конечными точками. Рис. 3. PROVE-IT. Уровни ХС ЛПНП во время исследования (медианы). Рис. 4. PROVE-IT: смерти, инфаркты миокарда, срочные реваскуляризации. Таблица 3. PROVE-IT. Первичная и вторичные конечные точки и некоторые компоненты первичной конечной точки Основная оценка эффективности и конечные точки Снижение риска, % р Время до первого наступления одного из компонентов первичной конечной точки – смерти, ИМ, госпитализации из-за НС, ЧКВ или КШ 16 0,005 Смерти, инфаркты миокарда или срочные реваскуляризации 25 <0,001 Реваскуляризации 14 0,04 Повторная нестабильная стенокардия 29 0,02 Смерти от всех причин 28 0,07 Смерти от инфаркта миокарда 18 0,06 Примечание. ИМ – инфаркт миокарда, НС – документированная нестабильная стенокардия, ЧКВ и КШ – чрескожное коронарное вмешательство или коронарное шунтирование не менее чем через 30 дней после рандомизации. Рис. 5. TNT. Изменения уровней липидов при применении аторвастатина в дозах 10 и 80 мг. Рис. 6. TNT. Клинические результаты применения аторвастатина в дозах 10 и 80 мг. Рис. 7. Частота событий и уровень ХС ЛПНП в исследованиях эффективности статинов во вторичной профилактике КБС. Рис. 8. CARDS: сердечно-сосудистые события. Таблица 4. TNT. Основные результаты Исход Аторвастатин 10 мг, n=5006 Аторвастатин 80 мг, n=4995 Отношение рисков p Первичный исход (конечная точка), % Основные сердечно-сосудистые события 10,9 8,7 0,78 < 0,001 Смерть от КБС 2,5 2,0 0,80 0,09 Нефатальный, не связанный с инвазивной процедурой ИМ 6,2 4,9 0,78 0,004 Оживление после остановки сердца 0,5 0,5 0,96 0,89 Фатальный/нефатальный инсульт (%) 3,1 2,3 0,75 0,02 Вторичные исходы, % Основное коронарное событие (смерть от 8,3 6,7 0,80 0,002 КБС, нефатальный, не связанный с инвазивной процедурой ИМ) Цереброваскулярное событие* 5,0 3,9 0,77 0,007 Госпитализация из-за сердечной недостаточности CHF 3,3 2,4 0,74 0,01 Периферическая артериальная болезнь 5,6 5,5 0,97 0,76 Смерть от любой причины 5,6 5,7 1,01 0,92 Любое сердечно-сосудистое событие 33,5 28,1 0,81 < 0,001 Любое коронарное событие** 26,5 21,6 0,79 < 0,001 Примечание. * – цереброваскулярное событие – инсульты и преходящие ишемические атаки; ** – любое коронарное событие – основные коронарные события, процедуры реваскуляризации, ИМ, связанные с этими процедурами, документированная стенокардия. Таблица 5. CARDS: первичные конечные точки Конечная точка Плацебо Аторвастатин Уменьшение риска, % (95% ДИ) Первичная конечная точка, n (%) 127 (9,0) 83 (5,8) 37 (17–52)* Исходный ХС ЛПНП ³3,06 ммоль/л 66 (9,5) 44 (6,1) 38 (9–58) <3,06 ммоль/л 61 (8,5) 39 (5,6) 37 (9–58) Исходные триглицериды ³1,7 ммоль/л 67 (9,6) 40 (5,6) 44 (18–62) <1,7 ммоль/л 60 (8,4) 43 (6,1) 29 (-5–52) Острые коронарные события, n (%) 77 (5,5) 51 (3,6) 36 (9–55) Коронарная реваскуляризация, n (%) 34 (2,4) 24 (1,7) 31 (-16–59) Инсульт, n (%) 39 (2,8) 21 (1,5) 48 (11–69) Примечание. ДИ – доверительный интервал. *p=0,001. Таблица 6. CARDS: вторичные конечные точки Конечная точка Плацебо Аторвастатин Уменьшение риска, % (95% ДИ) Любое сердечно-сосудистое событие, n 189 134 32 (15–45)* Общая смертность (смерти от всех причин), n 82 61 27 (-1–48)** *p=0,001, **p=0,059. Таблица 7. TNT. Осложнения Осложнение Аторвастатин 80 мг, n=4995 Аторвастатин 10 мг, n=5006 p Миалгия, связываемая с лечением 241 (4,8%) 234 (4,7%) 0,72 Устойчивое повышение АЛТ или/и АСТ (>3 ВГН в двух последовательных анализах с интервалом 4–10 дней) 60 (1,2%) 9 (0,2%) <0,001 Устойчивое повышение креатинкиназы (>10 ВГН в двух последовательных анализах с интервалом 4–10 дней) 0 0 Рабдомиолиз* 2 3 Примечание. *Ни в одном случае не присутствовали все критерии рабдомиолиза Американских Коллегии кардиологов, Ассоциации сердца и Национального института сердца, легких и крови. Частота коронарных событий в обеих группах была низкой, причем в группе пациентов, получавших 10 мг аторвастатина, она была ниже, чем в группах статина в проведенных ранее плацебо-контролируемых исследованиях по вторичной профилактике в группах больных с риском, сходным с риском больных TNT. Несмотря на это, частота возникновения первичной составной конечной точки в группе аторвастатина (80 мг) была существенно меньшей. Испытание показало, что зависимость между снижением уровня ХС ЛПНП и уменьшением риска осложнений КБС, наблюдавшаяся в предшествующих испытаниях эффективности статинов, сохраняется и в области очень низких уровней ХС ЛПНП (рис. 7). Крупный специалист по гиполипидемической терапии C.Vaughan, комментируя результаты TNT, заявил, что “данные PROVE-IT и TNT дают основание рассматривать даже так называемые нормальные уровни ХС ЛПНП как повреждающие и заслуживающие коррекции при вторичной профилактике” (цит. с www.theheart.org [9]). Объем TNT не позволял выявить изменения смертности от всех причин (оно не имело для этого “адекватной мощности”), и разница между двумя группами лечения по общей смертности не была статистически достоверной. Смертность от КБС в обеих группах была очень низкой (в сравнении с предшествовавшими исследованиями эффективности статинов во вторичной профилактике), и коронарные смерти составили только 1/3 от всех случаев смерти. Вследствие этого 20% уменьшение риска смерти от КБС в группе рандомизированных к 80 мг аторвастатина оказалось недостаточным для изменения риска смерти от любой причины (см. табл. 3). В обеих группах ведущей несердечно-сосудистой причиной смерти был рак (преимущественно легких и желудочно-кишечного тракта), другими причинами были болезни дыхательной системы, инфекции, дегенеративные и метаболические заболевания. Первый автор публикации результатов TNT J. LaRosa особо подчеркнул значение того факта, что “TNT было первым крупным исследованием эффективности статина, в котором сердечно-сосудистые заболевания не были ведущей причиной смерти” [9]. Эффективность аторвастатина у больных с эквивалентом КБС – сахарным диабетом типа 2 Результаты CARDS Эффективность использования аторвастатина в первичной профилактике атеросклеротических заболеваний у больных сахарным диабетом типа 2 изучена в исследовании CARDS (Объединенное испытание аторвастатина при диабете) [10]. Результаты применения аторвастатина в дозе 10 мг/сут и плацебо сравнили у больных с исходным уровнем ХС ЛПНП, который даже сейчас признается относительно низким (максимальный предел для включения – 4,14 ммоль/л). У включавшихся в CARDS больных не было заболеваний коронарных, мозговых или периферических сосудов, но имелся по крайней мере один из следующих признаков высокого риска: гипертензия, ретинопатия, микро- или макроальбуминурия, курение. Первичная конечная точка CARDS была составной и включала одно из следующих событий: острую смерть от КБС, нефатального инфаркта миокарда, госпитализацию из-за нестабильной стенокардии, оживление после остановки сердца, коронарной реваскуляризации или инсульта. Вторичные конечные точки CARDS – смерть от любой причины, любая сердечно-сосудистая конечная точка, уровни липидов и липопротеидов. Всего включено в исследование 2838 человек (1428 в группу аторвастатина, 1410 в группу плацебо). Следующие факты хорошо характеризуют тяжесть состояния включенных пациентов: у 30% больных в каждой группе отмечены признаки ретинопатии, у 15% обнаружена микроальбуминурия, у 84–83,5% – гипертензия (систолическое АД ³140 мм рт. ст. или диастолическое АД ³90 мм рт. ст. либо применение антигипертензивных лекарств). Характеристики контроля гликемии – средний HbA1c 7,8 и 7,9% соответственно в группах плацебо и аторвастатина. Гипогликемические препараты для приема внутрь принимали примерно по 65%, использовали инсулин по 14,7% больных в каждой группе. Комбинировали пероральные препараты и инсулин 4,2 и 5,0%, только диету использовали 16,2 и 15,0% больных соответственно в группах плацебо и аторвастатина. Исходный уровень ХС ЛПНП (медианы) – 3,05 ммоль/л в группе аторвастатина и 3,07 ммоль/л в группе плацебо. Как уже неоднократно бывало в исследованиях гиполипидемической терапии, со временем увеличивалась доля принимавших статины в группе плацебо. Максимальной (14,8%) она была на 4-м году исследования. В этом же году до минимума (78,3%) снизилась доля больных, принимавших статин в группе вмешательства (аторвастатин). Исследование CARDS было прекращено почти за 2 года до намеченного срока из-за ставших очевидными преимуществ аторвастатина. Длительность наблюдения каждой группы составила примерно 4 года. Содержание ХС ЛПНП во время исследования в группе аторвастатина по сравнению с группой плацебо было меньше в среднем на 40% (на 1,20 ммоль/л), уровень триглицеридов – в среднем на 21% (на 0,4 ммоль/л). На протяжении исследования медиана ХС ЛПНП в этой группе составляла около 2 ммоль/л, и во всех точках не менее чем у 75% пациентов уровень ХС ЛПНП был ниже 2,47 ммоль/л. Содержание ХС ЛВП практически не менялось и оставалось одинаковыми в обеих группах. Клинические результаты представлены на рис. 8 (см. табл. 1, 2). Применение аторвастатина сопровождалось высокодостоверным уменьшением (относительно группы плацебо) частоты возникновения первичной конечной точки на 37%, причем это уменьшение было одинаковым в подгруппах больных с исходным ХС ЛПНП выше и ниже медианного уровня 3,06 ммоль/л. При делении больных по исходному уровню триглицеридов выраженное превосходство аторвастатина над плацебо отмечено в подгруппе с показателями, превышавшими медиану (табл. 5). Результаты в группе аторвастатина оказались достоверно лучшими в отношении таких компонентов первичной конечной точки, как острые коронарные события и инсульты (относительный риск последних уменьшился на 48%, р=0,016). Кроме того, в этой группе отмечена явная тенденция к существенному снижению смертности от всех причин (табл. 6). Как можно судить по медианам исходного ХС ЛПНП, почти у половины пациентов, рандомизированных к аторвастатину, он был ниже 3,0 ммоль/л. У этих больных снижение риска осложнений оказалось достоверным (р=0,025). Последнее важно, так как ранее в испытании “Защита сердца” у лиц с таким исходным ХС ЛПНП положительное действие применявшегося в нем симвастатина достоверным не было. Соответственно не было оснований считать, что статин показан больным диабетом с неповышенным ХС ЛПНП. Кроме того, в CARDS у 743 человек исходный ХС ЛПНП был ниже 2,6 ммоль/л. Уменьшение риска (правда, недостоверное) составило 26%. Заключение публикации результатов CARDS было следующим. Испытание “показало, что у больных сахарным диабетом типа 2 с уровнями ХС в нижней части распределения аторвастатин в дозе 10 мг/сут безопасен и высокоэффективен в отношении снижения риска первого сердечно-сосудистого события, включая инсульт… Дебаты о том, оправдано ли применение статинов у всех больных сахарным диабетом типа 2, должны теперь сфокусироваться на вопросе, возможно ли надежно идентифицировать больных с достаточно низким риском, у которых можно воздержаться от этого безопасного и эффективного метода лечения?” [10]. Безопасность аторвастатина, по данным испытаний, в которых были достигнуты и длительно поддерживались низкие уровни ХС ЛПНП Три крупных испытания аторвастатина при КБС и диабете, в которых было достигнуто и поддерживалось на протяжении длительного времени выраженное снижение ХС ЛПНП, дали огромный материал для характеристики безопасности препарата. Единственным отличием групп больных, в которых проводилось агрессивное гиполипидемическое лечение аторвастатином, была несколько большая частота (но малая по абсолютной величине) случаев повышения активности печеночных ферментов. Переносимость и безопасность в PROVE-IT [6]. Доли больных с повышением аланиновой аминотрансферазы более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН) составили 1,1 и 3,3% соответственно в группах правастатина и аторвастатина (р<0,001). Изучаемое лекарство было отменено из-за миалгии, боли в мышцах или повышения уровня креатинкиназы у 2,7% больных в группе правастатина и у 3,3% больных – в группе аторвастатина (р=0,23). Случаев рабдомиолиза не было. Сведения о безопасности в TNT (частота случаев повышения активности печеночных и мышечных ферментов, миалгии и рабдомиолиза) содержатся в табл. 7. Частота устойчивых повышений уровней печеночных аминотрансфераз была 0,2% в группе получавших 10 мг и 1,2% в группе получавших 80 мг аторвастатина (p<0,001) [8]. Характеризуя безопасность высокой дозы аторвастатина, C. Cannon, основной исследователь PROVE-IT, отметил: “Поразительно, что в TNT у 99% больных группы аторвастатина 80 мг не требовалось изменения дозы препарата. Если вспомнить об антигипертензивных средствах, ингибиторах АПФ или блокаторах ангиотензиновых рецепторов, то их приходится титровать, увеличивая и уменьшая дозы. Здесь же (в TNT) только у 1% больных, сразу начавших принимать высокую дозу, потребовалась ее коррекция” [9]. Переносимость аторвастатина, серьезные нежелательные явления в CARDS [10]. Разница между группами плацебо и аторвастатина по частоте серьезных побочных явлений, которые врачи каким-то образом связывали с изучаемым лечением (их было 1,1% в каждой группе) отсутствовала. Не было случаев рабдомиолиза. В каждой группе отмечено по одному случаю миопатии. Очень небольшими и одинаковыми были частоты повышения мышечных или печеночных ферментов (креатинкиназа превысила 10 ВГН у 10 и 2 больных, аланиновая трансфераза превысила 3 ВГН у 14 и 17 больных в группах плацебо и аторвастатина соответственно). Прекратили применение изучавшегося средства из-за побочных явлений 10% больных в группе плацебо и 9% – в группе аторвастатина. Случаев несердечно-сосудистой смерти было 3,2 и 2,5% соответственно. Заключение Аторвастатин – лекарство, позволяющее добиться выраженного и стойкого уменьшения содержания в крови ХС ЛПНП низкой плотности. При этом его применение способно остановить прогрессирование коронарного атеросклероза. Согласно результатам крупных рандомизированных испытаний у больных КБС и диабетом (по крайней мере с одним дополнительным фактором риска) использование аторвастатина сопровождается достоверным клиническим эффектом. Положительное действие препарата у таких больных проявляется не только при исходно повышенном ХС ЛПНП, но и в случаях, когда терапия начинается при содержании ХС ЛПНП, еще недавно признаваемом целевым. Результаты изучения аторвастатина явились основанием для установления новых целевых уровней ХС ЛПНП при КБС и сахарном диабете. Учитывая приведенные выше данные, результаты предшествовавшего изучения других статинов, сведения о безопасности аторвастатина, можно сделать заключение, что его применение целесообразно практически у всех больных КБС и больных сахарным диабетом типа 2, соответствующих критериям включения в CARDS. Условием, конечно, является соблюдение всех предосторожностей, изложенных в рекомендациях Американских Ассоциации сердца, Коллегии кардиологов и Национального института сердца, легких и крови по использованию и безопасности статинов [11].

About the authors

N. A Gratsianskiy

References

Supplementary files