Antianginal'nyy akkord" – formuly garmonii i klinicheskaya effektivnost'

Abstract

Клинические формы ишемической болезни сердца (ИБС) разнообразны, но наиболее часто это заболевание проявляется в виде стабильной стенокардии (СС). Средняя распространенность СС в популяции составляет 5–7%, смертность больных СС от сердечно-сосудистых причин в течение года – около 2%, ежегодная частота развития нефатального инфаркта миокарда – 3–3,5%. Несмотря на высокую эффективность механической реваскуляризации миокарда, основным методом лечения больных СС остается медикаментозная терапия. Для достижения желаемого эффекта пациентам нередко назначают несколько лекарственных препаратов.Повышенное внимание к комбинированной терапии СС обусловлено, с одной стороны, разнообразием применяемых с этой целью лекарственных препаратов, а с другой – разноречивостью сведений об эффективности их сочетанного применения по сравнению с монотерапией.

Full Text

Клинические формы ишемической болезни сердца (ИБС) разнообразны, но наиболее часто это заболевание проявляется в виде стабильной стенокардии (СС). Средняя распространенность СС в популяции составляет 5–7%, смертность больных СС от сердечно-сосудистых причин в течение года – около 2%, ежегодная частота развития нефатального инфаркта миокарда – 3–3,5% [1, 2]. Несмотря на высокую эффективность механической реваскуляризации миокарда, основным методом лечения больных СС остается медикаментозная терапия. Для достижения желаемого эффекта пациентам нередко назначают несколько лекарственных препаратов. Имеет ли комбинированная антиангинальная терапия преимущества перед монотерапией? В каких случаях переход от монотерапии СС к сочетанному применению антиангинальных лекарственных средств является целесообразным? Следует ли перед началом комбинированной терапии убедиться в неэффективности монотерапии не одним, а по меньшей мере двумя последовательно назначаемыми лекарственными препаратами с различным механизмом действия? Какие комбинации антиангинальных препаратов наиболее эффективны, а какие – потенциально опасны в связи с увеличением риска развития побочных эффектов терапии? Каким путем можно достичь оптимального соотношения эффективности и безопасности лечения? Эти и другие вопросы в последние годы активно обсуждаются. Повышенное внимание к комбинированной терапии СС обусловлено, с одной стороны, разнообразием применяемых с этой целью лекарственных препаратов, а с другой – разноречивостью сведений об эффективности их сочетанного применения по сравнению с монотерапией. Цели и критерии эффективности лечения больных СС При относительно благоприятном прогнозе СС оказывает выраженное негативное влияние на качество жизни больных. Главной причиной ограничения физической, профессиональной и социальной активности с соответствующими изменениями в эмоциональной сфере больных СС являются приступы ангинозной боли. В связи с этим уменьшение частоты, интенсивности ангинозных приступов и повышение толерантности к физической нагрузке рассматриваются как важная цель лечения, а снижение функционального класса СС – как основной критерий эффективности лечебных мероприятий. Объективным признаком ишемии миокарда является изменение конечной части желудочкового комплекса ЭКГ. Наряду с периодами ишемии миокарда, проявляющимися типичными ангинозными приступами, более чем у половины больных СС при холтеровском мониторировании регистрируются и эпизоды безболевой ишемии. Уменьшение частоты возникновения эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда, их выраженности и продолжительности представляет собой самостоятельную цель лечения. Развитие острых коронарных синдромов (нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда) сопряжено с повышенным риском смерти, необходимостью госпитализации и увеличением расходов на медицинскую помощь. Поэтому немаловажной задачей лечения больных СС является предупреждение прогрессирования ИБС. Большое значение имеет профилактика аритмий и сердечной недостаточности, которые в большинстве случаев становятся непосредственной причиной смерти больных. В целом эффективное предупреждение прогрессирования ИБС и ее основных осложнений обеспечивает достижение такой важной цели лечения, как улучшение прогноза. Выживаемость больных СС тесно связана с частотой ангинозных приступов. В исследовании TIBBS показано, что при полном подавлении эпизодов ишемии миокарда риск смерти достоверно снижается по сравнению с группой больных, у которых, несмотря на лечение, сохраняются приступы стенокардии. Статистически значимые различия выживаемости обнаружены даже у пациентов с разной частотой ишемических эпизодов [3]. В связи с этим согласно рекомендациям Американского колледжа кардиологов/Американской ассоциации сердца (АКК/ААС) главным критерием эффективности лечения больного СС является полное или почти полное (не выше I функционального класса) устранение ангинозных приступов с возвращением к нормальной физической активности при минимальной выраженности побочных эффектов терапии [2]. Насколько эффективным является лечение больных СС в России? Ответ на этот вопрос получен в результате исследования АТР-survey (Angina Treatment Pattern – особенности лечения стенокардии) [4], в котором участвовали 167 врачей (82 кардиолога и 85 терапевтов) из 17 регионов Российской Федерации. В исследование включали больных СС, последовательно обратившихся к врачу поликлиники в течение 2 нед, с минимальной, по мнению врача, необходимостью изменений в схеме лечения ИБС. При первом визите проводили расспрос и физикальное исследование больного. Затем, в течение 1 мес, больной ежедневно заносил в дневник информацию о приступах стенокардии и количестве принятых таблеток нитроглицерина. По истечении этого времени, при втором визите, врач собирал дневниковые записи и проводил заключительное обследование больного. Среднее число приступов стенокардии за период времени между двумя визитами к врачу составило более 7 в неделю, соотношение пациентов с различными функциональными классами СС при первом и втором визитах не изменилось (причем доля пациентов с III и IV функциональным классом составила более 30%), у 67% больных частота ангинозных приступов осталась прежней, а 5% больных отметили даже ее увеличение! Если учесть, что в соответствии с критериями включения все больные получали антиангинальную терапию не только в процессе 4-недельного наблюдения, но и в течение минимум 6 мес до начала исследования, такое лечение невозможно назвать эффективным. Выбор антиангинального препарата для монотерапии Проблема выбора антиангинального препарата в основном касается b-адреноблокаторов и антагонистов кальция, так как нитраты рекомендуются к применению у большинства больных СС с целью профилактики и купирования ангинозных приступов при отсутствии противопоказаний и хорошей переносимости, а дополнительные антиангинальные средства в режиме монотерапии применяю при неэффективности или наличии противопоказаний к применению традиционных антиангинальных препаратов. К факторам, которые следует учитывать при выборе антиангинального лечения СС, относятся патогенетический механизм ишемии миокарда и клинический вариант стенокардии; время, условия возникновения и индивидуальные особенности ангинозных приступов; наличие и характер сопутствующей патологии; реакция на предшествующее лечение и однократный прием препарата; фармакокинетика препарата. b-Адреноблокаторы при отсутствии противопоказаний рекомендуется применять для лечения всех больных СС. Препараты этой группы эффективны в большинстве случаев стенокардии, обусловленной фиксированной коронарной обструкцией, о чем свидетельствуют постоянный уровень нагрузки, при которой возникает ангинозная боль, стабильная воспроизводимость результатов нагрузочных тестов и отчетливая связь увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС) с депрессией сегмента ST, по данным холтеровского мониторирования. Благоприятное влияние b-адреноблокаторов на прогноз наиболее сильно выражено в группах больных, перенесших инфаркт миокарда и процедуру механической реваскуляризации сердечной мышцы. Применение b-адреноблокаторов в постинфарктном периоде оправдано даже у больных сахарным диабетом типа 2. Склонность к тахикардии, артериальная гипертензия и хроническая сердечная недостаточность рассматриваются как дополнительные показания к применению b-адреноблокаторов. Основным показанием к применению антагонистов кальция является динамическая коронарная обструкция, клиническими признаками которой являются спонтанные колебания толерантности к физической нагрузке, возникновение ангинозных приступов в утренние или предутренние часы, плохая переносимость начала нагрузки, холодовая зависимость. О динамическом коронарном стенозе с большой уверенностью можно говорить при сочетании стенокардии напряжения с ангинозными приступами в покое, плохой воспроизводимости результатов нагрузочных тестов и отсутствии связи ЧСС с ЭКГ-признаками ишемии миокарда. Дополнительными показаниями к применению антагонистов кальция являются синдром Рейно, а также (для фенилалкиламинов и бензотиазепинов) наджелудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий, гипертрофическая кардиомиопатия. Для оценки реакции на однократный прием препарата целесообразно использовать средства короткого действия – пропранолол и нифедипин. У больных с воспроизводимыми результатами нагрузочных тестов однократный прием пропранолола вызывает отчетливое увеличение толерантности к физической нагрузке, и этот эффект сохраняется при длительном лечении b-адреноблокаторами. У пациентов с признаками динамической коронарной обструкции результаты нагрузочного теста после приема пропранолола меняются незначительно, в то время как после приема нифедипина толерантность к физической нагрузке возрастает, и степень ее увеличения коррелирует с эффектом дигидропиридинов при их продолжительном применении. При выборе средства фармакотерапии СС, естественно, должны учитываться противопоказания к применению антиангинальных препаратов. С целью уменьшения риска побочных эффектов, обусловленных быстрым возрастанием концентрации препарата в крови, и обеспечения максимальной приверженности пациента рекомендациям врача для длительного приема рекомендуются препараты пролонгированного действия. Улучшение гемодинамических условий работы сердца и расширение коронарных артерий – основные направления устранения дисбаланса между потребностью сердечной мышцы в кислороде и его доставкой. Существует и еще один путь предотвращения ишемии миокарда: непосредственная модификация метаболизма кардиомиоцитов. Соединения, оптимизирующие утилизацию кислорода и обмен энергетических субстратов в кардиомиоцитах, получили название миокардиальных цитопротекторов. Из нескольких известных к настоящему времени лекарственных препаратов, эффект которых обусловлен цитопротективными свойствами, в клинической практике наиболее широко применяется триметазидин. Триметазидин – единственный из группы миокардиальных цитопротекторов препарат, рекомендованный экспертами ЕОК и АКК/ААС, а также экспертами ВНОК в качестве антиангинального средства для лечения больных СС. Механизм действия триметазидин состоит в ингибировании b-окисления свободных жирных кислот за счет подавления активности последнего фермента, участвующего в этом процессе, – длинноцепочечной 3-кетоацил-КоА-тиолазы. Под действием триметазидина в условиях дефицита кислорода восстанавливается сопряжение гликолиза и окислительного декарбоксилирования, уменьшается внутриклеточный ацидоз, увеличивается количество пирувата, трансформирующегося в ацетил-КоА, что в конечном итоге приводит к возрастанию продукции АТФ. Устранение дефицита энергии, возникающего в условиях ишемии миокарда, является основой антиишемического кардиопротективного действия препарата. В связи с тем что антиангинальный и антиишемический эффекты триметазидина не связаны с влиянием на гемодинамику, его применение в отличие от традиционных антиангинальных препаратов не увеличивает риск артериальной гипотензии, брадикардии, нарушений проводимости и усугубления сердечной недостаточности. В двойном слепом перекрестном исследовании, выполненном S.Dalla-Volta и соавт. [5], на основании анализа клинических данных и результатов теста с физической нагрузкой было показано, что триметазидин, применяемый в режиме монотерапии при лечении больных стенокардией напряжения, не уступает по эффективности нифедипину. В исследовании TEMS [6] была продемонстрирована способность триметазидина, назначенного в режиме монотерапии больным стенокардией напряжения, достоверно улучшать показатели велоэргометрической пробы, уменьшать количество и продолжительность эпизодов ишемии миокарда, по данным холтеровского мониторирования. Повышение толерантности к физической нагрузке после 3-месячной терапии триметазидином не отличалось от такового у больных, принимавших пропранолол в дозе 120 мг/сут [7]. Результаты исследования TRIMPOL-I позволили сделать выводы о безопасности и высокой эффективности триметазидина в лечении больных стенокардией напряжения, страдающих сахарным диабетом [8]. По данным ряда исследований, оптимизируя метаболизм кардиомиоцитов, триметазидин обладает не только антиангинальным действием, но и способствует сохранению жизнеспособности и функциональной активности хронически ишемизированного миокарда [9, 10]. Побочные эффекты триметазидина возникают крайне редко и включают нерезко выраженные головную боль, головокружение, тошноту. Безопасность и сопоставимая с традиционными антиангинальными препаратами эффективность позволяют рассматривать триметазидин как препарат выбора при наличии противопоказаний к применению, плохой переносимости и недостаточной эффективности традиционных антиангинальных препаратов, а также при сочетании СС с сахарным диабетом и хронической сердечной недостаточностью. Достоинства и недостатки сочетаний антиангинальных препаратов гемодинамического действия Цели лечения больных СС далеко не всегда достигаются при применении антиангинальных лекарственных средств в режиме монотерапии. В связи с этим многим больным назначают два и более препарата. По данным исследования TIDES, при амбулаторном лечении больных СС в США 65% пациентов назначали более одного антиангинального препарата [11]. В России согласно результатам исследования ATP-survey комбинированную терапию получают 76% больных СС. Сочетание нитратов и b-адреноблокаторов применяют в 43% случаев, нитратов и антагонистов кальция – в 16%, b-блокаторов и антагонистов кальция – в 1%, трех классов антиангинальных препаратов – в 16% случаев [4]. Сочетанное применение антиангинальных препаратов теоретически позволяет рассчитывать на усиление их гемодинамических эффектов, а следовательно – на более выраженное уменьшение потребности миокарда в кислороде и более выраженное улучшение кровоснабжения сердечной мышцы, чем при применении каждого из препаратов в режиме монотерапии. Однако не все исследования эффективности комбинированной терапии СС показали ее преимущества перед монотерапией. В исследовании FEMINA проводили сопоставление эффекта монотерапии метопрололом, фелодипином и их комбинации. После добавления фелодипина к метопрололу результаты нагрузочных тестов улучшались без увеличения частоты побочных эффектов [12]. В то же время исследование TIBET, в котором сопоставлялся эффект атенолола, нифедипина SR и их комбинации, не выявило преимуществ сочетания этих препаратов перед монотерапией каждым из них [13]. В исследовании IMAGE сравнивали результаты лечения больных СС метопрололом CR, нифедипином SR и их комбинацией, причем среди больных, получавших комбинированную терапию, в половине случаев к метопрололу добавляли нифедипин, а в другой половине к нифедипину добавляли метопролол. Оценка полученных данных показала, что в случае неэффективности монотерапии возрастание толерантности к физической нагрузке на фоне комбинированной терапии обусловлено не аддитивным действием лекарственных средств, а лишь эффектом второго препарата [14]. Проведя метаанализ 22 рандомизированных исследований, в которых изучались эффекты различных b-блокаторов, антагонистов кальция и их комбинаций, W.Klein и соавт. [15] пришли к выводу, что монотерапия антагонистом кальция или b-адреноблокатором менее эффективна, чем их сочетанное применение, но усиление антиангинального эффекта, которое достигается при комбинированной терапии, ограничивается кратким периодом времени (6 ч), следующим непосредственно за приемом препаратов. Эффективность сочетанного применения нитратов с b-адреноблокаторами и антагонистами кальция в лечении больных СС изучена менее подробно, чем эффективность комбинированной терапии препаратами двух последних фармакологических групп. Тем не менее анализ выполненных исследований показал, что добавление второго препарата к монотерапии нитратами не вызывает значимого усиления антиангинального эффекта [16]. Весьма немногочисленны и работы, посвященные изучению эффективности комбинированной терапии тремя антиангинальными препаратами. В исследовании F.Akhras и соавт. [17] проводилось сопоставление результатов теста с физической нагрузкой у больных СС, получавших монотерапию атенололом, комбинированную терапию атенололом и изосорбида мононитратом, атенололом и нифедипином ретард, а также тремя препаратами. Исследование не выявило преимуществ комбинированной терапии перед монотерапией. Более того, толерантность к физической нагрузке у большинства больных, получавших сочетание трех антиангинальных препаратов, оказалась хуже, чем у больных, леченных одним и двумя препаратами. По мнению экспертов ЕКО и АКК/ААС, прежде чем назначать больному СС комбинированную терапию, следует оценить эффективность второго антиангинального препарата в режиме монотерапии. Нередко замена антиангинального препарата одного класса на препарат другого класса позволяет получить желаемый результат. Каковы причины недостаточной эффективности комбинированной терапии СС традиционными антиангинальными средствами? Главной причиной, по-видимому, является близость механизмов действия b-адреноблокаторов, антагонистов кальция и нитратов – ведь все они уменьшают потребность миокарда в кислороде за счет изменений гемодинамики. Если с помощью одного препарата достигается максимальный гемодинамический эффект, то его усиление за счет дополнительного лекарственного воздействия становится маловероятным. В то же время риск развития побочных эффектов антиангинальной терапии возрастает. Наиболее опасна комбинация b-адреноблокаторов с производными фенилалкиламина и бензотиазепина в связи с суммацией их воздействия на проводящую систему сердца и сократимость миокарда. Сочетанное применение любых антиангинальных препаратов сопряжено с повышенным риском артериальной гипотензии. Вместе с тем нельзя не отметить, что мнение о недостаточной эффективности и повышенной опасности комбинированной терапии СС справедливо главным образом в тех случаях, когда традиционные антиангинальные препараты применяют в адекватных терапевтических дозах. Клиническая практика показывает, что в связи с наличием относительных противопоказаний или развитием нерезко выраженных побочных эффектов у ряда больных применение того или иного антиангинального препарата в рекомендуемой дозе становится невозможным. В некоторых случаях нежелательна и замена одного препарата другим. При таких обстоятельствах возможно сочетанное применение антиангинальных препаратов в индивидуально подобранных дозах. Однако комбинации антиангинальных препаратов должны составляться с учетом как сходства, так и различия их воздействия на гемодинамику. Например, вполне обоснованными представляются комбинации b-адреноблокаторов и антагонистов кальция дигидропиридинового ряда, нитратов и b-адреноблокаторов, производных фенилалкиламина и нитратов, b-адреноблокаторов, антагонистов кальция дигидропиридинового ряда и нитратов. Комбинации антиангинальных препаратов гемодинамического действия и триметазидина Рассмотренные выше недостатки комбинированной антиангинальной терапии можно устранить, применив сочетание препарата гемодинамического действия и миокардиального цитопротектора. Воздействие на разные звенья патогенеза ишемии миокарда (потребность сердечной мышцы в кислороде, его доставка и утилизация), с одной стороны, является физиологической основой для развития аддитивного эффекта компонентов такой комбинации, а с другой – уменьшает вероятность развития побочных эффектов терапии. Опубликованные к настоящему времени результаты нескольких двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований подтверждают целесообразность применения триметазидина как второго компонента комбинированной терапии СС. Сочетание триметазидина с препаратом гемодинамического действия оказалось более эффективным и безопасным, чем комбинация двух антиангинальных препаратов, влияющих на гемодинамику. Так, в исследовании S.Manchada и соавт. [18] у больных СС, сохраняющейся на фоне монотерапии дилтиаземом, добавление триметазидина приводило к уменьшению количества ангинозных приступов и улучшению показателей тестов с физической нагрузкой. В исследовании A.Michaelides и соавт. [19] было показано, что комбинация пропранолола с триметазидином достоверно сильнее, чем комбинация пропранолола с изосорбида динитратом, снижает количество ангинозных приступов и улучшает показатели велоэргометрии. Способность триметазидина усиливать антиангинальную эффективность b-адреноблокаторов, антагонистов кальция и нитратов, обеспечивая дополнительный клинический эффект и повышение толерантности к физической нагрузке у больных СС через 4 нед лечения, была убедительно продемонстрирована в исследовании TRIMPOL [20]. Исследование TRIMPOL-II, в которое включали больных СС, резистентной к терапии метопрололом, позволило не только подтвердить антиангинальную эффективность триметазидина и целесообразность его применения в качестве второго компонента комбинированной терапии, но и показало устойчивость позитивного воздействия препарата на показатели нагрузочного теста через 3 мес лечения [21]. Близкие результаты были получены и в исследовании TACT, проводившемся в России [22]. Трехмесячная терапия триметазидином в дополнение к недостаточно эффективной монотерапии нитратами или b-адреноблокаторами в среднетерапевтических дозах сопровождалась достоверно более значимым возрастанием продолжительности нагрузочной пробы, времени до появления депрессии сегмента ST на 1 мм и времени до появления приступа стенокардии. В крупномасштабном российском исследовании ТРИУМФ было получено подтверждение способности триметазидина улучшать клиническое состояние и качество жизни больных СС, недостаточно контролируемой антиангинальными препаратами гемодинамического действия [23]. Необходимо подчеркнуть, что во всех исследованиях эффективности триметазидина отмечалась очень хорошая переносимость препарата. Какие-либо нежелательные явления, возникавшие на фоне приема триметазидина, регистрировались крайне редко и не служили поводом для отмены лечения. В исследовании ТРИУМФ переносимость триметазидина была оценена как отличная и хорошая и врачами (98,4%), и пациентами (97,7%). В конце исследования 96% больных выразили желание продолжить терапию триметазидином. Таким образом, к настоящему времени в многочисленных контролируемых исследованиях наряду с высокой собственной антиангинальной эффективностью показана способность триметазидина усиливать лечебное действие традиционных антиангинальных препаратов. Эти данные позволяют рассматривать триметазидин, предназначенный для приема 2 раза в сутки, как оптимальное средство в комбинации с препаратом гемодинамического действия при недостаточной эффективности монотерапии СС.