Evropeyskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu khronicheskoy serdechnoy nedostatochnosti 2005 g.: novye pozitsii BETA-adrenoblokatorov

Abstract

В июне 2005 г. в European Heart Journal были опубликованы рекомендации по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (ХСН), в которых эксперты Европейского общества кардиологов отразили согласованную точку зрения по поводу появления целого ряда новых данных с момента выхода в свет рекомендаций 2001 г.Европейские рекомендации по диагностике и лечению ХСН 2005 г. не только подтвердили значимость БАБ как одного из основных классов лекарственных средств, применение которых обеспечивает достоверное снижение смертности и улучшение качества жизни пациентов с ХСН, но и расширили перечень препаратов, рекомендованных для лечения этой патологии.

Full Text

В июне 2005 г. в European Heart Journal были опубликованы рекомендации по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (ХСН), в которых эксперты Европейского общества кардиологов отразили согласованную точку зрения по поводу появления целого ряда новых данных с момента выхода в свет рекомендаций 2001 г. [1, 2]. Что принципиально нового появилось в отношении b-адреноблокаторов (БАБ) – препаратов, которые уже были обозначены в рекомендациях Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению ХСН 2001 г. как один из основных классов лекарственных средств, предназначенных для лечения данной патологии? Действительно, в 2001 г. БАБ были рекомендованы для лечения всех больных со стабильной, мягкой, умеренной и тяжелой сердечной недостаточностью (СН) ишемической и неишемической этиологии и сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ), II–IV функциональными классами (ФК) ХСН по NYHA, находящихся на стандартном лечении, включающем диуретики и ингибиторы АПФ. Кроме того, было рекомендовано добавление БАБ к ингибиторам АПФ для лечения пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ (с симптомами СН или без таковых), развитие которой произошло после острого инфаркта миокарда. Эти рекомендации стали победой класса БАБ (обсуждение вопроса о возможности применения БАБ при ХСН длилось более четверти века!), а их основу составили результаты рандомизированных клинических испытаний, включивших более 15 000 больных с ХСН [2]. Наиболее значимыми оказались результаты нескольких крупных рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований с карведилолом, бисопрололом и метопрололом, которые показали, что назначение этих БАБ пациентам с ХСН ассоциируется со снижением общей, сердечно-сосудистой и внезапной смертности, смертности от прогрессирования СН, а также с уменьшением частоты госпитализаций (по всем сердечно-сосудистым причинам, связанными с обострением СН) [3–7]. В рекомендациях Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению ХСН 2001 г. [2] появились очень важная с клинической точки зрения позиция об отсутствии класс-эффекта БАБ при ХСН и соответствующие рекомендации о применении только трех препаратов: бисопролола, карведилола и метопролола. Появление этой позиции во многом связано с результатами исследования BEST [8], которое не только продемонстрировало преимуществаb-блокатора буциндолола перед плацебо в отношении способности снижать смертность (рис. 1), но и выявило отчетливую тенденцию к негативным эффектам у больных с ХСН IV ФК, а также у пациентов, относящихся к афро-американской расе. Через 2 года от его начала исследование было остановлено. В Европейских рекомендациях по диагностике и лечению ХСН 2001 г. [2] при обозначении начальных, целевых доз и схемы титрования БАБ на самом деле приводится информация о бисопрололе, карведилоле и двух формах метопролола (метопролол тартрат и метопролол сукцинат CR) (табл. 1.). В последующем дискуссия развернулась именно по поводу метопролола тартрата, способность которого улучшать прогноз при ХСН никогда не была доказана. Так, в ходе единственного рандомизированного контролируемого исследования MDC [9] не было выявлено достоверного влияния метопролола тартрата на смертность, а также на комбинированный показатель смертности и частоты выполнения трансплантации сердца. Рис. 1. Исследование BEST: влияние буциндолола на выживаемость больных с ХСН. Рис. 2. Исследование COMET: карведилол в большей степени, чем метопролол тартрат, снижает риск смерти у больных с ХСН. Таблица 1. Начальные дозы, целевые дозы и схема титрования b-блокаторов при ХСН (рекомендации ESC 2001) Препарат Первая доза, мг Титрование, мг/сут Целевая доза, мг/сут Период титрования Бисопролол 1,25 2,5, 3,75, 5, 7,5, 10 10 Недели–месяц Метопролол тартрат 5 10, 15, 30, 50, 75, 100 150 Недели–месяц Метопролол сукцинат CR 12,5/25 25, 50, 100, 200 200 Недели–месяц Карведилол 3,125 6,25, 12,5, 25, 50 50 Недели–месяц Рис. 3. Исследование SENIORS: снижение смертности от всех причин и частоты госпитализаций по сердечно-сосудистой причине у больных с ХСН. Таблица 2. Первичная и вторичные конечные точки в исследовании SENIORS (время до наступления первого события) Конечные точки Небиволол (n=1067) Плацебо (n=1061) ОР 95% ДИ p Первичная 332 (31,1%)/20,3 375 (35,3%)/23,9 0,86 0,74–0,99 0,039 Смертность по всем причинам или госпитализация по сердечно-сосудистым причинам Смерть по всем причинам 76 (7,1%)/4,1 99 (9,3%)/5,4 Госпитализация по сердечно-сосудистым причинам 256 (24/0%)/16,3 276 (26,0%)/18,3 Вторичные Общая смертность 169 (15,8%)/9,1 192 (18,1%)/10/4 0,88 0,71–1,08 0,21 Сердечно-сосудистая смертность 123 (11,5%)/6,9 145 (13,7%)/8,2 0,84 0,66–1,07 0,17 Внезапная смерть 44 (4,1%)/2,5 70 (6,6%)/4,0 0,62 0,42–0,91 0,014 Смертность по не сердечно-сосудистым причинам 26 (2,4%)/1,5 20 (1,9%)/1,1 Госпитализации по сердечно-сосудистым причинам 256 (24,0%)/16,3 276 (26,0%)/18,3 0,90 0,76–1,06 0,20 Смертность и госпитализации по сердечно-сосудистым причинам 305 (28,6%)/19,4 350 (33,0%)/23,2 0,84 0,72–0,98 0,027 Примечание. ОР – отношение рисков; ДИ – доверительный интервал. Таблица 3. Начальные дозы, целевые дозы и схема титрования b-блокаторов при ХСН (рекомендации ESC 2005 г.) Препарат Первая доза, мг Титрование, мг/сут Целевая доза, мг/сут Период титрования Бисопролол 1,25 2,5, 3,75, 5, 7,5, 10 10 Недели–месяц Метопролол сукцинат CR 12,5/25 25, 50, 100, 200 200 Недели–месяц Карведилол 3,125 6,25, 12,5, 25, 50 50 Недели–месяц Небиволол 1,25 2,5, 5, 10 Недели–месяц Два исследования были анонсированы в Европейских рекомендациях по диагностике и лечению ХСН 2001 г.: COMET (рандомизированное клиническое исследование, посвященное сравнению метопролола тартрата и карведилола) и SENIORS (посвященное изучению эффективности и безопасности b-блокатора небиволола у пожилых пациентов с ХСН). Рассмотрим эти рандомизированные клинические испытания, поскольку новые позиции БАБ в 2005 г. во многом связаны именно с результатами этих исследований. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом, в параллельных группах, исследовании COMET осуществлялось прямое сравнение влияния карведилола и метопролола тартрата на смертность и заболеваемость больных с ХСН [10]. В исследование было включено 3029 больных с ХСН II–IV ФК. Стартовая доза карведилола и метопролола тартрата составила 3,125 мг 2 раза в день и 5 мг 2 раза в день соответственно, целевыми дозами были для карведилола 25 мг 2 раза в сутки, для метопролола тартрата – 50 мг 2 раза в сутки. Средняя достигнутая доза карведилола и метопролола тартрата составила 42 и 85 мг соответственно. Длительность наблюдения за пациентами с ХСН колебалась от 47 до 71 мес (в среднем 57,9 мес). В качестве первичной конечной точки выбрана смертность от всех причин. Было установлено, что применение карведилола по сравнению с метопрололом тартратом на 17% (p=0,0017) снизило общую смертность у больных ХСН (рис. 2). Кроме того, в группе карведилола зарегистрировано достоверное снижение сердечно-сосудистой смертности, вторичных конечных точек (комбинированный показатель, включающий сердечно-сосудистую смерть, трансплантацию сердца и госпитализации по поводу нефатального инфаркта миокарда или обострения ХСН), смерти и госпитализацию по причине обострения ХСН, а также более редкое возникновение новых случаев сахарного диабета и смертельных исходов от инсульта. С момента представления результатов исследования COMET развернулась активная дискуссия, предметом которой стали доза и форма метопролола (метопролол тартрат, 50 мг 2 раза в день), выбранного в качестве препарата сравнения в исследовании COMET. Действительно, с одной стороны, способность карведилола улучшать прогноз у больных с ХСН не вызывает никаких сомнений, с другой – нет данных о том, что такой же способностью обладает метопролол тартрат. Впрочем, исследование COMET было запланировано давно, а включение в него пациентов осуществлялось еще до опубликования результатов тех рандомизированных клинических испытаний, которые определили место БАБ в числе основных классов лекарственных средств, предназначенных для ведения больных с ХСН. В качестве аргумента против однозначного восприятия результатов исследования COMET обычно используют разную реакцию ЧСС на препараты в первые месяцы лечения, что может указывать на недостижение схожей степени блокадыb1-адренорецепторов. Однако различия в реакции ЧСС на принимаемые БАБ в первые месяцы лечения не отразились на частоте смертельных исходов у больных с ХСН, кривые смертности были практически идентичными, а после 16 мес лечения в исследовании COMET не было отмечено достоверных различий в значениях ЧСС. В 2004 г. эксперты Европейского общества кардиологов в согласительном документе по значению БАБ в лечении сердечно-сосудистых заболеваний подвели итог этой дискуссии, в котором уже не упоминают метопролол тартрат среди препаратов, рекомендованных для применения при ХСН [11]. Эта же позиция зафиксирована в Европейских рекомендациях по диагностике и лечению ХСН 2005 г. [1]. Другой, принципиально новой, позицией следует считать появление среди рекомендуемых для лечения ХСН БАБ небиволола, объединяющего свойства высокоселективного блокатора b1-адренорецепторов со способностью модулировать высвобождение эндотелиального вазодилатирующего действия (NO) из эндотелия сосудов, а значит, оказывать вазодилатирующие эффекты. Это стало возможным благодаря результатам исследования SENIORS (Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisations in Seniors with Heart Failure) [12]. Целью рандомизированного двойного слепого, в параллельных группах, многоцентрового международного исследования SENIORS явилось изучение влияния небиволола на смертность и заболеваемость пожилых больных с ХСН независимо от состояния систолической функции ЛЖ. Для включения больных ХСН в возрасте 70 лет и старше в исследование было необходимо наличие минимум одного из следующих признаков: документальное подтверждение госпитализации в стационар на протяжении предыдущих 12 мес с последующей выпиской с диагнозом СН или верифицированное снижение ФВЛЖ£35% на протяжении последних 6 мес. Основными критериями исключения явились назначение нового препарата для лечения СН в последние 6 нед до рандомизации, любые изменения в терапии сердечно-сосудистыми препаратами в течение последних 2 нед до рандомизации, наличие противопоказаний к приему БАБ или их текущий прием. Стартовая доза небиволола составила 1,25 мг 1 раз в день, при хорошей переносимости суточную дозу повышали до 2,5 и 5 мг каждые 1–2 нед со стремлением достичь целевой дозы небиволола, равной 10 мг в день (максимальный период титрования суточной дозы препарата равнялся 16 нед). В качестве первичной конечной точки в исследовании SENIORS было обозначено сочетание смертности по всем причинам и госпитализации по сердечно-сосудистым причинам (время до наступления первого события). Выбор этой первичной конечной точки был сделан для того, чтобы оценить потенциальное влияние небиволола на качество жизни и риск смерти пожилых больных с ХСН. Вторичными конечными точками явились смерть по всем причинам, сочетание смерти по всем причинам и госпитализаций по всем причинам, госпитализации по всем и сердечно-сосудистым причинам, сердечно-сосудистая смертность, сочетание сердечно-сосудистой смертности и госпитализаций по сердечно-сосудистой причине, динамика ФК ХСН и результатов 6-минутного теста ходьбы. Всего в исследование SENIORS было включено 2128 больных (средний возраст в группах небиволола и плацебо составил 76,1 года) с ХСН II–III ФК (более 90%) и ФВ ЛЖ (33 и 34% в группах небиволола и плацебо соответственно). Длительность терапии составила в среднем 21 мес. В группе активного лечения (небиволол) средняя суточная доза препарата составила 7,7 мг, причем 80,4% пожилых больных с ХСН принимали ³5 мг небиволола в день, а 67,9% пациентов – 10 мг в день. Небиволол назначали к стандартной терапии ХСН: 82% больных принимали ингибиторы АПФ, 85% – диуретики, 28% – антагонисты альдостерона и 6,6% – антагонисты рецепторов к ангиотензину II. Было установлено, что лечение пожилых больных с ХСН небивололом приводит к снижению смерти по всем причинам и госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам на 14% (p=0,039; рис. 3.). Следует подчеркнуть, что небиволол положительно влиял на больных независимо от пола, возраста и ФВ ЛЖ (£35% или ³35%). Значения других конечных точек в исследовании SENIORS приведены в табл. 2. Среди них необходимо выделить достоверное снижение риска внезапной смерти (на 38%; p=0,014), а также смерти и госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам (на 16%; p=0,027). Полученные в исследовании SENIORS результаты, свидетельствующие о способности небиволола снижать риск смерти по всем причинам и госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам у пожилых пациентов с ХСН целесообразно рассматривать с профилем безопасности препарата. Группы небиволола и плацебо не отличались друг от друга по частоте развития основных побочных эффектов. Закономерным выглядело повышение частоты брадикардии (11,1% в группе небиволола и 2,6% в группе плацебо), однако в связи с этим лечение было прекращено только у 18 больных с ХСН, принимавших небиволол, и у 4 пациентов, получавших плацебо. Частота случаев стабильной и нестабильной стенокардии была меньше в группе активного лечения. С учетом приведенных выше данных эксперты Европейского общества кардиологов не только вновь подтвердили позицию об отсутствии класс-эффекта БАБ при ХСН, но и расширили число препаратов, которые рекомендуется применять для лечения данной патологии. Таковыми являются бисопролол, карведилол, метопролол сукцинат и небиволол; этой позиции присвоен наиболее высокий уровень доказательности: класс рекомендаций I (доказательства и/или общее согласие об эффективности метода лечения); уровень доказательности А (данные получены во многих рандомизированных клинических испытаниях или метаанализах). В Европейских рекомендациях по диагностике и лечению ХСН 2005 г. [13] зафиксирована новая позиция о разной степени снижения смертности и частоты госпитализаций при лечении пациентов с ХСН различными БАБ. При этом включены позиции о способности БАБ значительно повышать ФВ ЛЖ у больных с ХСН ишемической и неишемической этиологии (традиционно БАБ ассоциируются со способностью снижать сократительную функцию ЛЖ), а также об аддитивном эффекте БАБ в отношении снижения сердечно-сосудистой смертности в случае, когда препараты применяются вместе с ингибиторами АПФ. В целом процедура назначения больным с ХСН БАБ в Европейских рекомендациях по диагностике и лечению ХСН 2005 г. [1] осталась прежней: начало терапии БАБ на фоне лечения ингибиторами АПФ при условии относительной стабильности состояния пациента и начало терапии с очень низких доз с последующим титрованием суточной дозы препарата до целевых, эффективность которых подтверждена крупными исследованиями. Начальные дозы, целевые дозы и схема титрования рекомендованных к применению БАБ при ХСН приведены в табл. 3. По сравнению с Европейскими рекомендациями по диагностике и лечению ХСН 2001 г. [2] исключена информация о метопрололе тартрате и появились комментарии к назначению небиволола. Таким образом, Европейские рекомендации по диагностике и лечению ХСН 2005 г. [13] не только подтвердили значимость БАБ как одного из основных классов лекарственных средств, применение которых обеспечивает достоверное снижение смертности и улучшение качества жизни пациентов с ХСН, но и расширили перечень препаратов, рекомендованных для лечения этой патологии.