Kombinirovannaya terapiya distsirkulyatornoy entsefalopatii

Full Text

Расстройства мозгового кровообращения – ведущая причина летальности и инвалидизации в большинстве стран мира, в том числе в Российской Федерации. Ежегодно в стране регистрируется порядка 400–450 тыс. случаев мозгового инсульта (МИ), при этом около трети больных погибает в первые месяцы заболевания, несмотря на имеющуюся тенденцию к снижению летальности от острых расстройств мозгового кровообращения. Среди выживших пациентов не менее 2/3 в той или иной степени утрачивают трудоспособность, нередко нуждаются в посторонней помощи и уходе. Только в Москве ежегодно регистрируется более 30 тыс. инсультов (Е.И.Гусев и соавт., 2003). Учитывая тенденцию к увеличению в популяции лиц старших возрастных групп, связанное с этим повышение частоты встречаемости основных факторов риска поражения сердечно-сосудистой системы (атеросклероз, артериальная гипертензия, сахарный диабет и пр.), есть все основания ожидать дальнейший рост частоты цереброваскулярной патологии. Помимо острых расстройств мозгового кровообращения, исключительно широко распространены хронические формы цереброваскулярной патологии, обозначаемые в отечественной литературе термином "дисциркуляторная энцефалопатия" (ДЭ). В МКБ-10 в определенной степени близкими по смыслу являются состояния, обозначаемые как "закупорка и стеноз прецеребральных, церебральных артерий, не приводящие к инфаркту мозга", "прогрессирующая сосудистая лейкоэнцефалопатия", "транзиторные церебральные ишемические приступы (атаки)", "сосудистая деменция". Необходимо отметить, что нередко течение хронического сосудистого поражения головного мозга сопровождается острым развитием МИ, равно как и у пациентов, перенесших инсульт, наблюдается нарастание сосудистого поражения головного мозга, в связи с чем зачастую сложно разграничить острые и хронические формы цереброваскулярной патологии. Причины развития ДЭ Основными причинами развития ДЭ являются стенозирующее поражение магистральных артерий головы, обусловленное атеросклерозом (реже – иными причинами, такими как артерииты, фиброзно-мышечная дисплазия, экстравазальная компрессия, генетически детерминированные синдромы и пр.), нарушение проходимости мелких артерий у больных с артериальной гипертензией, сахарным диабетом (T.Karapanayiotides и соавт., 2004). Важное значение могут иметь изменения физико-химических свойств крови – гиперагрегация тромбоцитов, гиперфибриногенемия, гиперкоагуляция в сочетании с угнетением собственной фибринолитической активности. При наличии гетерогенной атеросклеротической бляшки, ухудшении реологических свойств крови создаются условия для формирования агрегантов крови, являющихся субстратом для образования микроэмболов (E.Mathiesen и соавт., 2004). Колебания артериального давления (АД) – как его повышение, так и значительное снижение, способны ухудшить гемодинамическую ситуацию, вызвать эпизод острой церебральной ишемии, в частности, у лиц пожилого возраста, при наличии стенозирующего поражения внутренних сонных и позвоночных артерий (E.Paran и соавт., 2003). Особенно опасным может оказаться резкое падение системного АД, наблюдающееся при кардиальной патологии, избыточном применении антигипертензивных препаратов, оперативных вмешательствах на магистральных артериях (G.Roman, 2004). Важное значение в этой ситуации имеют нарушения ауторегуляции мозговых сосудов, снижение реактивности артерий в ответ на физиологические стимулы – клино- и ортостаз, гипо- и гиперкапния (R.Ohtani и соавт., 2003). Нарушения церебральной перфузии Возможности оценки состояния не только структурных характеристик головного мозга у больных с хроническими расстройствами мозгового кровообращения, но и состояния церебральной гемодинамики и метаболизма значительно расширились с внедрением в клиническую практику методов эмиссионной томографии (ПЭТ, ОФЭКТ). Относительная доступность и безопасность методов нейровизуализации позволили проводить исследования не только в экспериментальных, но и клинических условиях. Нарушения церебральной перфузии у больных с сосудистой деменцией, как правило, носят мозаичный характер, при этом наиболее часто страдают гиппокамп, таламус, перикаллозальные области, чечевицеобразное ядро, некоторые отделы теменной и височной коры (A.Osawa и соавт. 2004). Указанная локализация поражения во многом объясняется поражением артерий мелкого калибра, кровоснабжающих глубинные отделы больших полушарий. В ряде случаев удается выявить соответствие между локализацией зон сниженного кровотока, изменением структуры мозгового вещества (по данным МРТ) и характером неврологического дефицита, в частности, преимущественно корковый или подкорковый тип поражения (И.В.Дамулин, 1999). Установлено наличие зон снижения кровотока в различных отделах мозга у больных с хронической гипоперфузией, перенесенными инсультами, в том числе и "немыми" – клинически не проявившимися возникновением выраженного неврологического дефицита (K.Okamoto, 2002). Отмечено преимущественное поражение белого вещества и большая частота лакунарных инфарктов у пациентов с сочетанием артериальной гипертензии и сахарного диабета, причем выраженность этих изменений в определенной степени соответствует тяжести неврологических расстройств (A.Semplicini и соавт., 2001). Многоочаговое асимметричное снижение кровотока, выявляемое по результатам ОФЭКТ у больных с сосудистым поражением головного мозга, может являться отличительным признаком от болезни Альцгеймера, для которой характерной является гипоперфузия височно-теменных областей (W.Lojkowska и соавт., 2002). Многообразие перечисленных факторов, нередко оказывающих сочетанное негативное воздействие на церебральную гемодинамику, приводит к недостаточному поступлению крови к веществу головного мозга. На сегодняшний день установлена основополагающая роль нарушения поступления кислорода и глюкозы в процессе формирования инфаркта мозга. Важнейшими следствиями дефицита энергии являются нарушение работы ионных насосов, внутриклеточное накопление ионов кальция, лактатацидоз. Исследования последних лет позволили обнаружить феномен эксайтотоксичности – повреждение нервной ткани в условиях острой ишемии и гипоксии вследствие кратковременного, но весьма значительного выброса из пресинаптических терминалей возбуждающих нейротрансмиттеров, в первую очередь – глутамата и аспартата (Е.И.Гусев, В.И.Скворцова, 2001). Вместе с тем к настоящему времени накоплен значительный объем экспериментальных данных, свидетельствующий о сложной перестройке мозгового метаболизма в условиях не только острой, но и пролонгированной и хронической ишемии. Необходимо подчеркнуть, что механизмы, по которым формируется хроническое ишемическое поражение головного мозга, могут отличаться от ишемии острой и включают в себя элементы нейродегенерации, воспаления. Так, гистохимическое изучение головного мозга крыс, подвергшихся двусторонней перевязке сонных артерий, позволило установить, что уже на 3-и сутки в мозговой ткани регистрируется сложный комплекс иммунологических изменений, свидетельствующих об активации микроглии, причем выраженность их нарастала на 30-е и даже 90-е сутки после операции (H.Wakita и соавт., 1994). Как реакция активации микроглии, так и инфильтрация ткани мозга лимфоцитами более выраженными и стойкими оказались в белом веществе, причем наиболее уязвимыми являются зрительный нерв и зрительный тракт, несколько в меньшей степени – внутренняя капсула и мозолистое тело. Сходные данные о преимущественном поражении белого вещества в условиях двусторонней частичной перевязки сонных артерий у самцов мышей были получены и в последующих исследованиях, причем отмечено соответствие выраженности снижения кровотока и тяжести морфологических изменений (M.Shibata и соавт., 2004). Несмотря на тенденцию к нарастанию скорости кровотока по мозговым артериям, к окончанию 2-й недели регистрировалось выраженное поражение перивентрикулярного белого вещества, при этом реакция активации микроглии, проникновение лимфоцитов в ткань мозга отмечались, начиная уже с 3-х суток. Лишь при максимальном сужении общих сонных артерий (до 0,16 мм) авторам удалось обнаружить явления дегенерации в коре больших полушарий. Примечательно, что наиболее чувствительными к хронической ишемии и гипоксии и, следовательно, наиболее уязвимыми, оказываются клетки-предшественники олигодендроцитов, а также незрелые олигодендроциты (Z.Cai и соавт., 2004). Наряду с выраженными изменениями глиальных клеток хроническая ишемия сопровождается поражением аксонов нейронов, которое также развивается в первые недели после развития ишемии. На модели перевязки сонных артерий у крыс установлено появление к 3-м суткам прогрессирующего поражения как миелиновой оболочки, так и аксональных цилиндров (H.Wakita и соавт., 1994). Максимальная выраженность изменений регистрировалась в белом веществе – зрительном тракте, мозолистом теле, внутренней капсуле и она соответствовала регионам наибольших изменений клеток глии. Гипоперфузия сопровождалась относительно меньшей степенью вовлечения в патологический процесс коры больших полушарий. Есть основания предполагать, что важным механизмом повреждения мозгового вещества в условиях хронической ишемии является увеличение продукции некоторых цитокинов, в частности фактора некроза опухоли-a (M.Masumura и соавт., 2001). Установлена возможность их приводить к отсроченной гибели олигодендроцитов вследствие активации системы каспаз. Результатом утраты олигодендроцитов является прогрессирующая демиелинизация аксонов, в первую очередь – в белом веществе больших полушарий. Процессы индукции апоптоза – запрограммированной гибели клеток, в настоящее время считаются ведущими в патогенезе утраты клеточных элементов белого вещества больших полушарий в условиях хронической гипоперфузии (H.Tomimoto и соавт., 2003). Кроме того, в последние годы описаны и другие механизмы апоптоза, не связанные с активацией каспаз, а также формы гибели нейронов, характеризующиеся чертами как некротической, так и апоптотической гибели – апонекроз (L.Formigli и соавт., 2000; A.Yakovlev и соавт., 2004). Примечательно, что помимо непосредственно мозгового вещества в условиях экспериментальной хронической гипоперфузии страдает сосудистое, в частности микроциркуляторное, русло головного мозга. Патологические изменения в виде деструкции перицитов, утолщение базальной мембраны (как с явлениями фиброза, так и без таковых) в 2 раза чаще встречались у крыс с двусторонне каротидной окклюзией (G.De Jong и соавт., 2004). Имелась тесная положительная корреляционная связь между поражением капилляров и нарушением поведенческих реакций экспериментальных животных. Способность мозговой ткани переживать как острую, так и хроническую ишемию в значительной степени определяется адекватностью трофического обеспечения (Е.И.Гусев и В.И.Скворцова, 2001). Установлено, что интенсивность выработки мозгового фактора роста нервной ткани (BDNF) в значительной степени зависит от возраста и уровня АД, при этом в условиях эксперимента в мозге крыс старшего возраста и имеющих повышенный уровень АД вырабатывается меньшее количество BDNF (T.Lee и соавт., 2004). Хроническая церебральная ишемия сопровождается широким спектром биохимических изменений, нарушением синтеза белка,в том числе и прочих нейротрофинов (N.Toyran и соавт., 2004). Формирование ДЭ Пути формирования ДЭ разнообразны. Поражение головного мозга может быть следствием перенесенных повторных эпизодов острой церебральной ишемии (в том числе и "немых инсультов"), однократного инсульта в "стратегической" зоне мозга, также возможно развитие хронического прогредиентного поражения мозгового вещества. В целом наличие эпизодов остро развивающегося неврологического дефицита, периодов резкого ухудшения состояния пациентов является характерным для сосудистого поражения головного мозга (ДЭ). Клиническая картина ДЭ Клиническая картина ДЭ характеризуется сочетанием когнитивных нарушений, эмоциональных расстройств и очагового неврологического дефицита. Характер неврологической симптоматики и ее выраженность определяются преимущественной локализацией поражения мозгового вещества и его выраженностью. Ранними симптомами являются ограничение способности к запоминанию и удержанию новой информации, снижение темпа и качества умственной деятельности, повышенная утомляемость, также могут наблюдаться расстройства высших мозговых функций (речь, гнозис, праксис). Эмоциональные нарушения характеризуются снижением настроения, явлениями депрессии, утраты интереса к происходящему, сужением круга интересов. У большинства пациентов заболевание дебютирует когнитивными и эмоциональными расстройствами. Как правило, степень их выраженности и темпы прогрессирования определяют течение заболевания, уровень социальной дезадаптации. Среди наиболее частых клинических синдромов следует отметить вестибулярно-атактический, акинетико-ригидный, псевдобульбарный, пирамидный синдромы. У ряда больных наблюдаются нарушения черепной иннервации, в частности глазодвигательные расстройства, а также сенсорные нарушения (зрительные, слуховые и пр.). По мере прогрессирования процесса, при отсутствии адекватной терапии, возможно усугубление уже имеющейся и присоединение новой неврологической симптоматики. Лечение ДЭ Основными направлениями ведения больных с ДЭ являются предупреждение прогрессирования заболевания, в том числе профилактика повторных острых нарушений мозгового кровообращения, уменьшение выраженности когнитивных расстройств и очагового неврологического дефицита, проведение реабилитационных мероприятий, направленных на максимально возможную социальную адаптацию пациентов и повышение качества их жизни. Результаты ряда эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что развитие как острого МИ, так и хронических расстройств мозгового кровообращения тесным образом связано с рядом факторов риска. В вязи с этим в настоящее время основным направлением профилактики цереброваскулярной патологии является воздействие на модифицируемые факторы риска. В результате завершившихся рандомизированных клинических исследований установлена возможность предупреждения инсульта вследствие коррекции повышенного уровня АД, применения антиагрегантов, нормализации углеводного и липидного обмена (Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; UK Prospective Diabetes Study, 1998; Antithrombotic Trialists' Collaboration, 2002). Вместе с тем, исходя из современных представлений о патогенезе ДЭ, представляется возможным применение в комплексной терапии и препаратов из других фармакологических групп, в частности повышающих церебральную перфузию – вазодилататоров, средств, оказывающих влияние на метаболизм мозговой ткани, некоторых симптоматических лекарственных средств, уменьшающих выраженность проявлений ДЭ, значительно ухудшающих качество жизни пациентов. Учитывая недостаточное число многоцентровых исследований, удовлетворяющих требованиям доказательной медицины, посвященных способности этих препаратов оказывать влияние на течение и исход ДЭ, на сегодняшний день можно рекомендовать их в качестве дополнительной, вспомогательной терапии по отношению к основной терапевтической стратегии, направленной на коррекцию ведущего механизма сосудистого поражения мозга (нормализация АД, антиагрегантная, гипохолестеринемическая терапия). К настоящему времени накоплен значительный опыт клинического применения препаратов, обладающих сосудорасширяющими свойствами для лечения больных как с острыми, так и хроническими расстройствами мозгового кровообращения, в частности с сосудистой деменцией различной степени выраженности. Результаты систематизированного анализа эффективности применения таких препаратов, как гидергин, ницерголин, нимодипин, экстракт гингко билоба, свидетельствуют о менее выраженном прогрессировании сосудистой деменции на фоне лечения (L.Flicker, G.Grimley, 2001; P.Lopez-Arrieta и соавт., 2001; J.Birks и соавт., 2002). Вместе с тем имеющиеся различия в методологии этих исследований, их дизайне, клинических характеристиках включенных больных, а также в выборе конечных точек, по мнению авторов, делают затруднительным их полноценное сопоставление и требуют проведения дальнейших исследований. Необходимо отметить, что некоторые клинические эффекты препаратов, традиционно относившимся к группе вазодилататоров, могут быть обусловлены не только их сосудорасширяющим действием, но и способностью оказывать воздействие на иные системы организма (непосредственное влияние на головной мозг, систему гемостаза и пр.). Исключительно важной представляется целесообразность коррекции уровня системного АД у больных с гемодинамически значимым стенозирующим поражением магистральных артерий головы. На сегодняшний день получены клинические данные, свидетельствующие о том, что чрезмерно низкие значения АД у лиц пожилого возраста могут быть ассоциированы с увеличением риска развития деменции. Вместе с тем умеренное снижение системного АД до возрастных физиологических показателей в результате применения антигипертензивных препаратов у больных с гемодинамически незначимыми стенозами внутренних сонных артерий (менее 60%) сопровождается существенным снижением сосудистого сопротивления и увеличением регионарной церебральной перфузии (A.Semplicini и соавт., 2000). Примечательно, что в зависимости от типа использованных лекарственных средств (блокаторы кальциевых каналов, диуретики) авторы наблюдали увеличение кровотока как в субкортикальных, так и кортикальных отделах головного мозга. Указанные данные свидетельствуют об относительной безопасности применения препаратов сосудорасширяющего действия у пациентов с расстройствами мозгового кровообращения без тяжелого стенозирующего поражения магистральных артерий головы. Важным условием выбора препарата в данной ситуации является отсутствие системного действия – он не должен вызывать значимого снижения АД. Для лечения больных с ДЭ, а также с целью профилактики эпизодов острой церебральной ишемии широко используется дипиридамол. Препарат оказывает сложное воздействие на тромбоциты (угнетает фосфодиэстеразу) и эндотелий (стимулирует синтез простациклина). В результате оказывает выраженное антиагрегантное действие, в отличие от ацетилсалициловой кислоты, не связанное с ингибированием циклооксигеназы-1 и не обладает риском развития кровотечений. Дипиридамол убедительно продемонстрировал свою эффективность в качестве вторичной профилактики инсульта у больных, перенесших ТИА и ишемический инсульт (H.Diener и соавт., 2005). Положительный результат наблюдается при использовании препарата как в качестве монотерапии (в особенности – в виде медленновысвобождающихся форм), так и в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (R.Sacco и соавт., 2005). Указанная комбинация обладает значительной эффективностью, превышающей таковую у отдельно назначаемых препаратов. Метаанализ серии исследований, включивший 11 459 пациентов, продемонстрировал его способность достоверно уменьшать вероятность повторного ишемического инсульта, инфаркта миокарда, летального исхода вследствие заболеваний сердечно-сосудистой системы (J.Leonardi-Bee и соавт., 2005). Необходимо иметь в виду отсутствие риска гастроинтестинальных осложнений и хорошую переносимость препарата при его назначении в случае непереносимости ацетилсалициловой кислоты. Для лечения больных с ДЭ широко используются лекарственные средства, оказывающие положительное воздействие на метаболизм головного мозга. Одним из таких препаратов является актовегин, представляющий собой депротеинизированный дериват крови рогатого скота. Основными компонентами являются низкомолекулярные пептиды, комплекс нуклеиновых кислот, а также промежуточные продукты углеводного и жирового обмена, олигосахариды и гликолипиды, электролиты (натрий, кальций, фосфор, магний). Считается, что препарат обладает способностью увеличивать транспорт в ткани кислорода и глюкозы, способствуя тем самым активации аэробного гликолиза и повышению продукции АТФ. Важным свойством актовегина является активизация ферментов, уменьшающих повреждающее действие свободных радикалов, в частности супероксиддисмутазы. Имеются данные о положительном воздействии препарата у больных с различными формами деменции, в том числе и сосудистого генеза. Так, 8-недельный курс применения актовегина у больных с деменцией сопровождался улучшением показателей, характеризующих состояние когнитивных функций (W.Oswald и соавт., 1991). Более выраженный эффект авторы отметили у больных с легкими и умеренными мнестическими расстройствами, причем положительный эффект оказался достоверно более выраженным, чем в группе плацебо. Улучшение темпа и качества умственной деятельности отмечается как при парентеральном, так и пероральном введении актовегина, и выраженность эффекта может нарастать в процессе лечения по мере увеличения длительности применении препарата (W.Jansen и соавт., 2002). Положительная динамика со стороны когнитивных функций сопровождалась тенденцией к повышению уровня социальной адаптации пациентов. Несомненными достоинствами актовегина являются хорошая переносимость, возможность длительного применения даже в относительно высоких дозировках, а также удовлетворительные фармакоэкономические показатели. Способностью оказывать положительное влияние на состояние обмена веществ в головном мозге обладает пиритинол– вещество, близкое по своей химической структуре к пиридоксину. Считается, что пиритинол способствует оптимизации метаболизма глюкозы и нуклеиновых кислот, его применение сопровождается активизацией синтеза и высвобождения из пресинаптических терминалей ацетилхолина. Препарат оказывает стабилизирующее действие на клеточные мембраны, модулируя деятельность лизосомальных ферментов, участвует в ингибировании процессов перекисного окисления липидов. Получены данные об эффективности применения пиритинола у больных с различными формами деменции. Назначение препарата способствовало некоторому улучшению когнитивных функций у больных как с сосудистой деменцией, так и болезнью Альцгеймера, причем качество выполнения нейропсихологических тестов оказалось выше на фоне применения пиритинола по сравнению с группой, получавшей плацебо (P.Fischhof и соавт., 1992). Более выраженный эффект наблюдался у изначально более сохранных пациентов – при деменции легкой или умеренной степени тяжести. Клиническое улучшение сопровождалось положительной динамикой со стороны ЭЭГ – уменьшалась представленность медленноволновых колебаний и нарастала мощность a-ритма, отмечалась нормализация распределения биоэлектрической активности (W.Heiss и соавт., 1994). Значительный интерес клиницистов привлекают комбинированные препараты, обладающие способностью оказывать воздействие на различные звенья патогенетического процесса у больных ДЭ. Примером удачной комбинации является инстенон, в состав которого входят этофиллин, этамиван и гексобендин. Этофиллин (производное теофиллина), обладая вазоактивными свойствами в отношении церебральных сосудов, не влияет на состояние системной гемодинамики и не снижает АД, в связи чем имеет низкий риск побочных эффектов. Клиническая эффективность препарата повышается за счет положительного инотропного действия на миокард. Считается, что этамиван оказывает воздействие на корковые структуры и ретикулярную формацию, положительным образом влияет на адаптационные возможности головного мозга в целом и обладает свойствами центрального стимулятора. Гексобендин воздействует на энергетический метаболизм нервной ткани, в частности на процессы анаэробного гликолиза и утилизацию углеводов по пентозному шунту. Имеющиеся данные свидетельствуют об определенной эффективности инстенона у пациентов с ДЭ. Введение препарата больным на протяжении 6–8 нед сопровождается достоверным (по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо) улучшением мнестических функций, повышением умственной работоспособности. Положительный клинический эффект применения препарата сопровождался нормализацией распределения биоэлектрической активности головного мозга (Н.В.Лебедева, 1975). Более поздние исследования продемонстрировали эффективность инстенона у больных с преобладанием клинических проявлений вертебрально-базилярной недостаточности в виде уменьшения выраженности атактического синдрома, улучшения ходьбы (И.В.Дамулин, 2004). Авторами отмечена большая эффективность препарата у больных без выраженного когнитивного дефекта, в частности при расстройствах памяти, обусловленных недостаточностью обработки информации на этапах запоминания и воспроизведения вследствие дефицита внимания и нарушения регуляции мнестической деятельности. Представленные данные свидетельствуют о существовании различных подходов к лечению больных ДЭ. Имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют рекомендовать препараты, улучшающие состояние церебральной гемодинамики, оказывающие положительное влияние на метаболизм нервной ткани в комплексной терапии данного контингента больных.

About the authors

P. R Kamchatnov

A. V Chugunov

S. A Volovets

Kh. Ya Umarova

References

Supplementary files