Ingibitory neyrogumoral'nykh sistem v kompleksnoy terapii khronicheskoy serdechnoy nedostatochnosti

Full Text

Термином “хроническая сердечная недостаточность” (ХСН) обозначают группу различных по этиологии и механизму развития патологических состояний, клинические проявления которых – это результат сложного взаимодействия первичного нарушения функции сердца и целого ряда гемодинамических, нервных и гормональных компенсаторно-приспособительных реакций, направленных на поддержание кровообращения в соответствии с потребностями организма. Из разнообразных сдвигов в нейрогуморальных системах организма при ХСН наиболее детально изучена активность циркулирующей и локальной ренин-ангиотензиновых систем (РАС), а также тесно связанной с ней симпатико-адреналовой системы (САС) и альдостероновой системы. С активацией этих нейрогуморальных систем связаны такие характерные симптомы ХСН, как одышка, слабость, тахикардия, застой в легких и периферические отеки. Установлено, в частности, что чрезмерная активность РАС и альдостероновой системы вызывает нарушение функции почек и повышенную реабсорбцию натрия и воды, задержку натрия и воды в организме и в конечном счете увеличение объема циркулирующей крови (табл. 1–3). Кроме того, основной эффекторный пептид РАС – ангиотензин II и основной нейромедиатор САС – норадреналин вызывают вазоконстрикцию и ухудшают кровоснабжение почек и конечностей, а также увеличивают объем циркулирующей крови в результате ее мобилизации из депо в селезенке, печени и из нижних конечностей. При ХСН норадреналин вызывает тахикардию, которая направлена на поддержание сердечного выброса в условиях нарушения сократительной функции левого желудочка (ЛЖ). Ангиотензин II, альдостерон и норадреналин (наряду с эндотелином-1) также являются стимуляторами пролиферации и гиперплазии клеток. Поэтому при длительной активации РАС, САС и альдостероновой системы развиваются гипертрофия миокарда, миокардиофиброз, а также гипертрофия мышечного слоя артерий. Активация РАС, САС и альдостероновой системы обнаруживается на ранних стадиях систолической дисфункции ЛЖ, когда еще отсутствуют клинические симптомы. Это объясняется тем, что в течение длительного времени эффекты гиперактивности этих вазоконстрикторных, антинатрийуретических и пролиферативных нейрогуморальных систем уравновешиваются повышенной активностью контррегуляторных систем, таких как система натрийуретических пептидов, система простагландинов I2 и E2. В частности, предсердный и мозговой натрийуретические пептиды тормозят высвобождение ренина, ослабляют эффекты ангиотензина II, альдостерона и аргинин-вазопрессина по меньшей мере на уровне почечных канальцев, а также уменьшают синтез альдостерона и его высвобождение в ответ на ангиотензин II. Эффекты гиперактивности РАС, САС и альдостероновой системы проявляются клинически лишь тогда, когда активность контррегуляторных систем оказывается недостаточной, чтобы противодействовать эффектам чрезмерной активации этих вазоконстрикторных, антинатрийуретических и пролиферативных нейрогуморальных систем. Учитывая важную роль гиперактивности РАС, САС и альдостероновой системы в патогенезе ХСН, представляется вполне логичным использовать при лечении ХСН лекарственные препараты, способные подавлять активность этих вазоконстрикторных, антинатрийуретических и пролиферативных нейрогуморальных систем. Первые попытки использовать блокаторы b-адренергических рецепторов для лечения больных с ХСН были предприняты в 70-е годы прошлого века. Например, в 1975 г. F.Waagstein и соавт. показали, что b-адреноблокаторы могут улучшить клинические проявления и эхокардиографические параметры функции ЛЖ у больных с дилатационной кардиомиопатией. Позднее, в 1979 г. те же исследователи сообщили, что длительная терапия b-адреноблокаторами значительно снижает смертность среди больных с дилатационной кардиомиопатией. Тем не менее в течение почти 20 последующих лет b-адреноблокаторы как препараты с отрицательным инотропным (кардиодепрессорным) действием редко использовались при лечении ХСН. Слишком велика была опасность вызывать острую декомпенсацию ХСН при их назначении. Широкое использование b-адреноблокаторов при лечении больных с ХСН началось лишь в 90-е годы прошлого века, чему способствовало два обстоятельства. Во-первых, стало ясно, что b-адреноблокаторы, начиная с малых доз, следует назначать лишь больным с компенсированной ХСН, которые уже получают ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и диуретик. Правда, и в этом случае декомпенсация сердечной недостаточности развивается в первые дни и недели после начала терапии b-адреноблокаторами у 10–20% больных (M.Packer, 1997). Во-вторых, было завершено несколько крупных рандомизированных исследований, в которых убедительно показано, что по меньшей мере три b-адреноблокатора (бисопролол, карведилол и метопролол-ретард) значительно уменьшают смертность и потребность в госпитализации больных с ХСН. Гораздо раньше началось широкое использование ИАПФ при лечении больных с ХСН – после публикации сенсационных результатов контролируемых исследований CONSENSUS (1987 г.), V-HeFT (1991 г.) и SOLVD (1991, 1992 гг.). Данные, полученные в рандомизированных исследованиях ELITE-I (1997 г.), ELITE-II (2000 г.), Val-HeFT (2001 г.) и CHARM (2003 г.), позволили определить место блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов в длительной терапии ХСН. Наконец, после завершения плацебо-контролируемого исследования RALES (1999 г.) стало очевидным, что спиронолактон – не просто калийсберегающий диуретик, но незаменимый препарат для лечения больных с тяжелой ХСН, у которых он подавляет патологические эффекты гиперактивации альдостероновой системы. Исследование EPHESUS (2003 г.), в котором оценивали эффективность и безопасность другого блокатора альдостероновых рецепторов, эплеренона, подтвердило благоприятное влияние подавления гиперактивности альдостероновой системы на течение ХСН или постинфарктной систолической дисфункции ЛЖ. В начале нынешнего столетия не вызывает сомнений, что наряду с диуретиками, ИАПФ b-адреноблокаторы и блокаторы альдостероновых рецепторов должны составлять основу длительной медикаментозной терапии большинства больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ (фракция выброса менее 40–45%). В современных руководствах по лечению ХСН рекомендуется при отсутствии противопоказаний назначать ИАПФ и b-адреноблокаторы всем больным с ХСН I–IV функционального класса (ФК). У больных с ХСН III–IV ФК наряду с ИАПФ и b-адреноблокаторами, а также диуретиками следует использовать блокаторы альдостероновых рецепторов. По определенным показаниям для терапии больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, используют блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов. ИАПФ По современным представлениям, все больные с систолической дисфункцией ЛЖ должны получать ИАПФ независимо от наличия или отсутствия клинических проявлений ХСН. У больных с признаками задержки жидкости (или с указаниями на нее в анамнезе) ИАПФ следует назначать в комбинации с диуретиками. Основанием для таких рекомендаций служат результаты многочисленных контролируемых исследований, в которых показано, что ИАПФ улучшают симптоматику, функциональную активность и снижают необходимость в госпитализации больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ. В основе благоприятного влияния ИАПФ на течение и исходы ХСН, как полагают, лежит главным образом их способность тормозить превращение ангиотензина I в ангиотензин II и тем самым ослаблять патологические эффекты чрезмерной активации РАС (см. табл. 1). Хотя принципиальных различий между отдельными ИАПФ, по-видимому, не существует, с точки зрения доказательной медицины всего пять препаратов рекомендуется использовать преимущественно для длительной терапии больных с ХСН, а именно: каптоприл, лизиноприл, рамиприл, трандолаприл и эналаприл. Эффективность и безопасность только этих ИАПФ при ХСН оценивали в крупных контролируемых исследованиях, поэтому только о каптоприле, лизиноприле, рамиприле, трандолаприле и эналаприле известно, что они способны улучшать отдаленный прогноз у больных с ХСН. В контролируемых исследованиях установлены также “целевые” дозы этих пяти ИАПФ, к достижению которых следует стремиться при лечении больных в клинической практике (табл. 4). Предполагается, что другие ИАПФ также могут использоваться для длительного лечения больных с ХСН, однако не исключена возможность, что их клиническая эффективность отличается от эффективности пяти испытанных ИАПФ. Ведь отличается же эффективность при ХСН бисопролола, карведилола и метопролола от таких b-адреноблокаторов, как атенолол, буциндолол или целипролол. Более того, в отличие от каптоприла, лизиноприла, рамиприла, трандолаприла и эналаприла “целевые” дозы других рекомендуемых ИАПФ определены в кратковременных исследованиях (£3–6 мес) и потому могут не быть оптимальными. Начинать терапию ИАПФ обязательно следует с назначения малых доз препаратов (табл. 5). При хорошей переносимости и вне зависимости от клинического эффекта начальные дозы ИАПФ в течение нескольких недель под контролем уровня артериального давления (АД) и самочувствия повышают до целевых или максимально переносимых. До сих пор дискутируется вопрос, какова должна быть оптимальная доза ИАПФ для длительной терапии ХСН. Теоретически более высокие дозы препаратов должны более эффективно подавлять чрезмерную активации РАС и потому быть более полезными при лечении ХСН. На практике это, по-видимому, не всегда так, поскольку в большинстве случаев ИАПФ назначают больным с ХСН в комбинации с другими ингибиторами ренин-ангиотензиновой и альдостероновой систем, например с b-адреноблокатором и(или) спиронолактоном. А в комбинации с другими ингибиторами нейрогуморальных систем эффективность высоких доз ИАПФ по сравнению с более низкими дозами может не быть столь очевидной. Эффективность и безопасность высоких и низких доз ингибиторов оценивали в нескольких рандомизированных исследованиях. В частности, эффективность различных доз лизиноприла изучали в рандомизированном исследовании ATLAS (1999, 2001 гг.). В исследование ATLAS были включены 3164 больных с ХСН II–IV ФК и фракцией выброса ЛЖ не более 30%. До рандомизации все больные в течение 2–4 нед получали лизиноприл в дозе 12,5–15 мг/сут. После рандомизации в одной группе больных дозу лизиноприла постепенно увеличивали до 32,5–35 мг/сут, а в другой – уменьшали до 2,5–5 мг/сут. Наблюдение за больными продолжалось от 39 до 56 мес. Более 90% больных хорошо переносили высокие дозы ИАПФ лизиноприла. Артериальная гипотензия и нарушение функции почек несколько чаще встречали в группе больных, получавших высокие дозы препарата. Частота других побочных эффектов у больных сравниваемых групп не различалась. За время наблюдения в группе больных, получавших высокие дозы лизиноприла, наблюдали более низкую смертность от всех причин (на 8%; p=0,126) и смертность от сердечно-сосудистых причин (на 10%; p=0,068). Общее число случаев смерти и госпитализации было достоверно меньшим в группе больных, леченных высокими дозами лизиноприла, по сравнению с больными, получавшими низкие дозы препарата, – на 12%; p=0,002 (табл. 6). Особенно значительным было превосходство высоких доз лизиноприла при предупреждении смерти у больных с ХСН II ФК. В то же время у больных с ХСН IV ФК эффективность высоких и низких доз лизиноприла была одинаковой. Возможно, это связано с тем, что при лечении больных с ХСН IV ФК вместо низких доз врачи вынуждены были использовать средние и высокие дозы лизиноприла. Высокие дозы ИАПФ более эффективно предупреждали смерть у лиц моложе 70 лет и у мужчин. В то же время у лиц старше 70 лет и женщин эффективность высоких и низких доз лизиноприла была примерно одинаковой. Терапия высокими дозами лизиноприла привела к значительному снижению необходимости в госпитализации, особенно в связи с декомпенсацией ХСН и ишемическими событиями (табл. 7). Так, число госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН уменьшилось при использовании высоких доз в среднем на 24% (p=0,002), а число госпитализаций в связи с ишемическими событиями – на 20% (p=0,085). Примерно у 20% больных с ХСН, участвовавших в исследовании ATLAS, имелся сахарный диабет (СД). Как известно, отдаленный прогноз у больных СД был хуже, чем у больных без него. Среди больных с ХСН в сочетании, СД высокие дозы ИАПФ лизиноприла улучшали выживаемость в большей степени, чем у больных без СД, – снижение смертности отмечено на 14% у первых и на 6% у вторых. Число дней госпитализации в связи с сердечной недостаточностью в подгруппе больных СД было на 27% меньше среди получавших высокие дозы ИАПФ, чем среди получавших низкие дозы препарата. Следовательно, применение высоких доз ИАПФ лизиноприла позволяет в первую очередь значительно уменьшить потребность больных с ХСН в госпитализации (на 24%). Поскольку большую часть расходов на терапию больного с ХСН составляют затраты на стационарное лечение, применение высоких доз ИАПФ можно считать оправданным у тяжелобольных, требующих повторных госпитализаций, а также у больных с сопутствующим СД. В меньшей степени высокие дозы ИАПФ снижают риск смерти (в среднем всего на 8%, а у больных без СД – на 6%). Выбор конкретного ИАПФ для длительной терапии больных с ХСН имеет важное клиническое значение, поскольку эти препараты назначают по существу пожизненно. Из пяти ИАПФ с доказанной эффективностью наиболее перспективными представляются лизиноприл и трандолаприл, которые можно принимать всего 1 раз в день, тогда как каптоприл, рамиприл и эналаприл необходимо принимать 2 или даже 3 раза в день (см. табл. 5). Между тем хорошо известно, что однократный прием лекарственного препарата обеспечивает наибольшую приверженность больного к лечению при длительном применении. Из двух ИАПФ длительного действия лишь лизиноприл доступен в настоящее время в России. Другой ингибитор длительного действия – трандолаприл – в настоящее время недоступен в России. Блокаторы b-адренергических рецепторов В настоящее время применение b-адреноблокаторов считается обязательным для длительного лечения больных с ХСН в комбинации с ингибиторами и диуретиками. Эти рекомендации основываются на результатах многочисленных исследований, в которых было установлено, что некоторые (но не все!) b-адреноблокаторы оказывают благоприятное влияние на функциональный статус, сократительную функцию ЛЖ и в особенности на прогноз жизни больных с ХСН. Лишь о бисопрололе, карведилоле, обеих лекарственных формах метопролола и небивололе известно, что они способны улучшать выживаемость больных с ХСН II–III ФК (табл. 8). Кроме того, b-адреноблокаторы, подобно ИАПФ, могут ослаблять симптомы сердечной недостаточности, улучшать клиническое состояние и общее самочувствие больных с ХСН. В отличие от пяти b-адреноблокаторов с доказанной эффективностью другие препараты (включая популярный в России атенолол) не следует использовать для лечения ХСН. Таблица 1. Основные эффекты ангиотензина II, опосредуемые АТ1-ангиотензиновыми рецепторами 1. Вазоконстрикция эфферентных артериол и как следствие повышение гидравлического давления в почечных клубочках 2. Вазоконстрикции системных, почечных и коронарных артерий 3. Ослабление вазоконстрикции эфферентных артериол и как следствие снижение гидравлического давления в почечных клубочках 4. Увеличение реабсорбции натрия и воды в проксимальных почечных канальцах (задержка натрия и воды) 5. Секреции альдостерона (эффекты альдостерона перечислены в табл. 2) 6. Развитие гипертрофии кардиомиоцитов (гипертрофия миокарда) 7. Развитие миокардиофиброза (прямое действие ангиотензина II и действие, опосредованное альдостероном) 8. Пролиферации и миграции эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудов, а также мезангиальных клеток почек (прямое действие ангиотензина II и действие, опосредованное альдостероном) 9. Другие пролиферативные (митогенные) эффекты (прямое действие ангиотензина II и действие, опосредованное альдостероном) 10. Высвобождение аргинин-вазопрессина (антидиуретического гормона); жажда 11. Высвобождение эндотелина-1 и ингибитора активатора плазминогена 1-го типа 12. Высвобождение норадреналина из окончаний постганглионарных симпатических нервов (пресинаптические АТ1-рецепторы) 13. Повышение активности центрального звена симпатической нервной системы; снижение тонуса блуждающего нерва 14. Цитотоксическое действие на миокард и, в частности, увеличение образования супероксид-аниона Таблица 2. Основные эффекты активации САС, опосредуемые b- и a-адренергическими рецепторами А. Эффекты норадреналина, опосредуемые b-адренорецепторами 1. Инотропная стимуляция сердца (увеличение сердечного выброса, увеличение потребности миокарда в кислороде) 2. Хронотропная стимуляция сердца (увеличение частоты сердечных сокращений, увеличение потребности миокарда в кислороде, укорочение диастолы, нарушение диастолической функции ЛЖ, уменьшение перфузии миокарда) 3. Батмотропная стимуляция (аритмогенное действие) 4. Высвобождение ренина 5. Гипертрофия миокарда ЛЖ 6. Цитотоксическое действие на миокард 7. Увеличение образования свободных радикалов Б. Эффекты норадреналина, опосредуемые a-адренорецепторами 1. Вазоконстрикции системных артерий (повышение АД; увеличение общего периферического сосудистого сопротивления, а значит – посленагрузки на ЛЖ) 2. Вазоконстрикция коронарных артерий (уменьшение перфузии миокарда) 3. Вазоконстрикция почечных артерий (уменьшение почечного кровотока и клубочковой фильтрации) 4. Веноконстрикция (увеличение объема циркулирующей крови за счет ее высвобождения из венозных депо и селезенки) 5. Потенцирование вазоконстрикторных эффектов других нейрогуморальных систем 6. Гипертрофия мышечного слоя артерий Таблица 3. Основные эффекты альдостерона, опосредуемые альдостероновыми (минералокортикоидными) рецепторами 1. Задержка натрия и воды в организме 2. Увеличение объема циркулирующей крови; увеличение преднагрузки ЛЖ 3. Выведение калия и магния с мочой, потом и слюной 4. Выход калия из кардиомиоцитов и накопление в них натрия 5. Аритмогенное действие (в результате потери калия и магния кардиомиоцитами) 6. Накопление натрия в гладкомышечных клетках сосудов; повышение чувствительности артерий к вазоконстрикторному действию эндогенных факторов (норадреналин, ангиотензин II, эндотелин-1 и др.) 7. Повышение активности АТ1-ангиотензиновых рецепторов (потенцирование эффектов ангиотензина II) 8. Гипертрофия эпителия почечных канальцев (повышенная реабсорбция натрия и воды; рефрактерность к действию диуретиков) 9. Гипертрофия кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки 10. Пролиферация фибробластов, повышенный синтез и отложение коллагена в сердце и стенке артерий (развитие интерстициального, сосудистого и периваскулярного фиброза) 11. Нарушение функции эндотелия, что проявляется снижением синтеза и высвобождения оксида азота, простациклина (простагландина I2), фактора гиперполяризации и др. 12. Высвобождение ингибитора активатора плазминогена 1-го типа, который является физиологическим ингибитором тканевого активатора плазминогена и матриксных металлопротеаз 13. Усиление активности симпатической нервной системы 14. Центральное гипертензивное действие 15. Нарушение барорефлекторной регуляции кровообращения 16. Образование свободных радикалов Таблица 4. Целевые поддерживающие дозы ИАПФ, применявшиеся в крупных исследованиях при ХСН или постинфарктной дисфункции ЛЖ Исследование Препарат Целевая доза Средняя достигнутая суточная доза, мг Исследования при ХСН CONSENSUS (1987) (n=253) Эналаприл 20 мг 2 раза в день 18,4 V-HeFT-II (1991) (n=804) Эналаприл 10 мг 2 раза в день 15,0 SOLVD-T (1991) (n=2569) Эналаприл 10 мг 2 раза в день 16,6 SOLVD-P (1991) (n=4228) Эналаприл 10 мг 2 раза в день 16,7 ATLAS (1998) (n=3164) Лизиноприл Низкие дозы: 2,5–5 мг 1 раз в день Высокие дозы: 32,5–35 мг 1 раз в день Нет данных Исследования при постинфарктной дисфункции ЛЖ SAVE (1992) (n=2231) Каптоприл 50 мг 3 раза в день 127 AIRE (1993) (n=2006) Рамиприл 5 мг 2 раза в день Нет данных TRACE (1995) (n=1749) Трандолаприл 4 мг 1 раз в день Нет данных Таблица 5. Начальные и “целевые” поддерживающие дозы ИАПФ и b-адреноблокаторов для длительной терапии ХСН* Препарат Начальная доза Целевая доза ИАПФ Каптоприл 6,25 мг 3 раза в день 25–50 мг 3 раза в день Лизиноприл 2,5–5 мг 1 раз в день 20–40 мг 1 раз в день Рамиприл 1,25–2,5 мг 1 раз в день 2,5–5 мг 2 раза в день Трандолаприл 0,5–1 мг 1 раз в день 4 мг 1 раз в день Эналаприл 2,5 мг 1–2 раза в день 10–20 мг 2 раза в день b-Адреноблокаторы Бисопролол 1,25 мг 1 раз в день 10 мг 2 раза в день Карведилол 3,125–6,255 мг 2 раз в день 25–50 мг 2 раза в день Метопролол сукцинат (ретардная форма) 12,5–25 мг 1 раз в день 200 мг 1 раз в день Метопролол тартрат (обычная форма) 5 мг 2–3 раза в день 50 мг 2–3 раза в день Небиволол 1,25 мг 1 раз в день 10 мг 1 раз в день * – Рекомендации экспертов Европейского общества кардиологов (2001, 2005 гг.) и Американской коллегии кардиологов—Американской ассоциации сердца (2001, 2005 гг.), которые не вполне совпадают дозами препаратов и кратностью их приема. Таблица 6. Частота клинических исходов (в %) у больных с ХСН, получавших различные дозы лизиноприла Исходы Низкие дозы (n=1596) Высокие дозы (n=1568) Снижение относительного риска, % p Смертность от любой причины 44,9 42,5 8 0,120 Смертность от сердечно-сосудистых причин 40,2 37,2 10 0,073 Смертность + госпитализация 83,8 79,7 12 0,002 Смертность + госпитализация в связи с сердечно-сосудистыми причинами 74,1 71,1 8 0,036 Смертность + госпитализация в связи с сердечной недостаточностью 60,4 55,1 15 <0,001 Таблица 7. Число госпитализаций у больных с ХСН, получавших различные дозы лизиноприла Причина госпитализации Низкие дозы (n=1596) Высокие дозы (n=1568) Снижение под влиянием высоких доз, % p Любая 4397 3819 13 0,021 Сердечно-сосудистая 2923 2456 16 0,050 Сердечная недостаточность 1576 1199 24 0,002 Ишемические события 543 432 20 0,085 Таблица 8. Влияние b-адреноблокаторов на смертность больных с ХСН (результаты 31 рандомизированного исследования) b-Адреноблокаторы Число больных/число исследований Снижение риска смерти, % b-Адреноблокаторы в целом (без исследований BEST, COPERNICUS, COMET и SENIORS) 12 068/27 34 Бисопролол (CIBIS-I) 641/1 20 Бисопролол (CIBIS-II) 2647/1 34 Бисопролол (в целом; 2 исследования) 3288/2 29 Буциндолол (без исследования BEST) 209/4 17 Буциндолол (BEST) 2708/1 10 Карведилол (USCHFS) 1094/1 65 Карведилол (ANZ) 415/1 24 Карведилол (без исследования COPERNICUS) 1658/2 49 Карведилол (исследование COPERNICUS) 2289/1 35 Карведилол (в целом; 3 исследования) 3947/3 41 Метопролола тартрат (обычная форма; MDC) 383/1 +19 Метопролола тартрат (в целом; 8 исследований 575/8 0 Метопролола тартрат(исследование COMET -vs карведилол)* 3029/1 34 Метопролол CR/XL(MERIT-HF) 3991/1 34 Небиволол (SENIORS) 2135/1 12 Примечание. Знак (+) указывает на увеличение смертности. В скобках – аббревиатуры названий исследований. * – в исследовании COMET сравнивались эффекты метопролола и карведилола. Смертность в группе больных, получавших метопролол, была на 17% выше, чем в группе больных, получавших карведилол. Учитывая, что в плацебо-контролируемых исследованиях карведилол снижал смертность в среднем на 41%, можно предположить, что по сравнению с плацебо метопролола тартрат снизит смертность в среднем на 34%. Таблица 9. Относительный риск смерти и госпитализации больных с тяжелой ХСН, леченных спиронолактоном Показатель Плацебо (n=841) Спиронолактон (n=822) Относительный риск (95% ДИ) Причины смерти Сердечные 314 226 0,60 (0,58–0,82) Прогрессирование сердечной недостаточности 189 127 0,64 (0,51–0,80) Внезапная смерть 110 82 0,71 (0,58–0,82) Инфаркт миокарда 15 17 Другие сердечно-сосудистые 13 12 Инсульт 11 8 Несердечно-сосудистые 41 29 Неизвестные причины 7 9 Всего 386 Число больных/число событий 284 0,70 (0,60–0,82) Причины госпитализации Сердечные 336/753 260/515 0,70 (0,59–0,82) Декомпенсация сердечной недостаточности 300/663 215/413 0,65 (0,54–0,77) Стенокардия 35/44 43/66 Желудочковые аритмии 24/31 23/25 Инфаркт миокарда 14/15 10/11 Другие сердечно-сосудистые 112/163 117/169 Инсульт 20/24 14/15 Несердечно-сосудистые 232/377 223/362 Таблица 10. Относительный риск общего числа всех случаев смерти или госпитализации больных с тяжелой ХСН, леченных спиронолактоном Конечные точки Относительный риск при лечении спиронолактоном (95% ДИ) Смерть от сердечных причин или госпитализация в связи с сердечными причинами 0,68 (0,59–0,78) Смерть от любой причины или госпитализация в связи с любой причиной 0,77 (0,68–0,86) Смерть от любой причины или госпитализация в связи с сердечными причинами 0,68 (0,60–0,77) В основе благоприятного влияния b-адреноблокаторов на течение и исходы ХСН, как полагают, лежит главным образом их способность ослаблять патологические эффекты чрезмерной активации САС, которые опосредуются b-адренорецепторами (см. табл. 2). ИАПФ и b-адреноблокаторы тормозят активность РАС на разных ее уровнях и таким образом проявляют определенный синергизм. Благодаря этому синергизму подавление чрезмерной активации РАС при ХСН достигается меньшими дозами как ИАПФ, так и b-адреноблокатора. В результате при лечении ХСН можно использовать дозы ИАПФ, которые не оказывают существенного влияния на функцию почек, и дозы b-адреноблокаторов, которые оказывает не столь выраженное отрицательное инотропное действие на миокард ЛЖ. По современным представлениям, один из пяти b-адреноблокаторов с доказанной эффективностью обязательно должен применяться в комбинации с ИАПФ, диуретиками и обычно с дигоксином при лечении больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ. Терапию b-адреноблокаторами начинают с назначения малых доз одного из пяти препаратов с доказанной эффективностью и постепенно, в течение нескольких недель или месяцев (до 6 мес), повышают до целевых доз, которые были определены в рандомизированных исследованиях. Блокаторы альдостероновых рецепторов В рандомизированных клинических исследованиях изучались эффекты длительного назначения всего двух блокаторов альдостероновых рецепторов – спиронолактона и эплеренона. Из двух препаратов с доказанной эффективностью при ХСН или постинфарктной дисфункцией ЛЖ лишь спиронолактон доступен в России в настоящее время. Эффективность и безопасность спиронолактона при ХСН оценивали в крупном рандомизированном исследовании RALES Mortality Trial (1999 г.), в которое были включены 1663 больных с ХСН III–IV ФК и с фракцией выброса ЛЖ менее 35%, получавших стандартную терапию (ИАПФ, петлевые диуретики и сердечные гликозиды). Средние дозы ИАПФ были значительно меньше, чем рекомендуемые целевые: каптоприл 63 мг/сут, эналаприл 15 мг/сут и лизиноприл 14 мг/сут. После рандомизации 822 больных дополнительно получали спиронолактон (25 мг/сут) и 841 больной – плацебо. В августе 1998 г. исследование RALES Mortality Trial было досрочно приостановлено после того, как была обнаружена значительно более низкая смертность в группе больных, леченных спиронолактоном, по сравнению с контрольной группой. Так, при добавлении спиронолактона общая смертность снизилась в среднем на 30% и смертность от сердечно-сосудистых причин – на 40%. Одновременно значительно уменьшались частота госпитализаций: на 30% госпитализаций в связи с сердечными причинами и на 35% госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН. Основные результаты исследования RALES Mortality Trial приведены в табл. 9, 10. Как видно, смертность от любых причин в группе больных, леченных спиронолактоном, была на 30% ниже, чем среди больных, получавших плацебо (95% доверительный интервал от 18 до 40%; p=0,0001). Смертность от сердечных причин снизилась на 40%. Общее число госпитализаций уменьшилось примерно на 17%, а госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН – в среднем на 35%. Общее число случаев смерти и госпитализаций при добавлении спиронолактона уменьшилось примерно на 32% (p<0,0002). Таким образом, в исследовании RALES Mortality Trial было показано, что добавление блокатора альдостероновых рецепторов спиронолактона к “тройной” комбинированной терапии позволяет значительно улучшить выживаемость больных с тяжелой ХСН. При рандомизации у 70% больных была ХСН III ФК. Среди этих больных ФК улучшился (повысился до I–II ФК) у 39%, получавших спиронолактон, и лишь у 32% получавших плацебо. ФК ухудшился или наступила смерть у 35% больных, получавших спиронолактон, и у 44% больных, получавших плацебо. Такие же изменения функционального статуса при лечении наблюдали у больных с ХСН IV ФК при рандомизации. При анализе результатов исследования RALES Mortality Trial по подгруппам обнаружено, что у больных с тяжелой ХСН благоприятное влияние спиронолактона на смертность больных с тяжелой ХСН не зависит от возраста и пола больных, этиологии и тяжести ХСН, а также от совместного использования ИАПФ. В то же время обращала на себя внимание значительно, хотя и недостоверно большая эффективность спиронолактона в подгруппах больных, которые получали b-адреноблокатор или дигоксин, по сравнению с больными, не получавшими таких препаратов. Это свидетельствует о том, что при лечении тяжелой ХСН лучше всего использовать комбинацию ИАПФ и спиронолактона с b-адреноблокатором и дигоксином. Синергизм спиронолактона и b-адреноблокаторов объясняют тем, что в комбинации эти препараты более эффективно подавляют активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, действуя на различных ее уровнях. В основе благоприятного влияния спиронолактона на течение и исходы ХСН, как полагают, лежит его способность ослаблять патологические эффекты чрезмерной активация альдостероновой системы, которая сохраняется у больных с тяжелой ХСН, несмотря на назначение ИАПФ и b-адреноблокаторов (см. табл. 3). Спиронолактон в низких дозах хорошо переносился. Общая частота побочных эффектов между больными основной и контрольной групп не различалась. Из-за побочных эффектов изучавшиеся препараты были отменены у 62 (8%) больных, получавших спиронолактон, и у 40 (5%) больных, получавших плацебо. Единственным существенным побочным эффектом была гинекомастия (или боль в молочных железах), которая встречалась у 10% мужчин, получавших спиронолактон, и лишь у 1% мужчин, получавших плацебо (p<0,001). Не было значительных различий между группами в средних уровнях калия или частоте выраженной гиперкалиемии. Лишь у 15% больных, леченных спиронолактоном, отмечены признаки гиперкалиемии, которые потребовали снижения дозы препарата. По современным представлениям, больным с тяжелой ХСН (III или IV ФК), которые получают ИАПФ, b-адреноблокаторы, диуретики (и дигоксин), следует добавить небольшие дозы спиронолактона. Начальная доза спиронолактона составляет 12,5–25 мг в день (или 25 мг через день). Под контролем содержания калия и креатинина в крови дозу спиронолактона в течение 1 мес повышают до 25–50 мг/сут. Риск развития гиперкалиемии при лечении спиронолактоном больных с ХСН зависит от дозы назначаемого одновременно ИАПФ. Поэтому более высокие дозы спиронолактона назначают больным, которые получают каптоприл в суточной дозе менее 75 мг, или лизиноприл, или эналаприл в дозе менее 10 мг. Таким образом, три класса лекарственных средств, являющихся ингибиторами РАС, САС и альдостероновой системы, доказали способность улучшать отдаленный прогноз у больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, – ИАПФ, b-адреноблокаторы и блокаторы альдостероновых рецепторов. Терапию ХСН начинают с назначения ИАПФ и b-адреноблокатора, которые при наличии симптомов и признаков задержки жидкости комбинируют с диуретиками. У больных с тяжелой ХСН к комбинации ИАПФ и b-адреноблокатора добавляют третий ингибитор нейрогуморальной активации. Обычно это спиронолактон. Результаты рандомизированных исследований свидетельствуют о том, что у больных с тяжелой ХСН, которые получают комбинацию ИАПФ и b-адреноблокатора, может быть полезным добавление блокатора АТ1-ангиотензиновых рецепторов (лозартан, вальсартан, ирбесартан, кандесартан и др.). При этом важно помнить, что к комбинации ИАПФ и b-адреноблокатора можно добавлять либо спиронолактон, либо один из АТ1-ангиотензиновых рецепторов. Комбинирование трех ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных с ХСН нежелательно, поскольку часто сопровождается опасной для жизни гиперкалиемией. Итак, учитывая важную роль в патогенезе ХСН РАС, а также тесно связанной с ней САС и альдостероновой системы, в настоящее время в комплексной терапии больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, широко используются ингибиторы этих нейрогуморальных систем, которые позволяют значительно улучшить отдаленный прогноз заболевания. В то же время накопленный опыт свидетельствует о том, что у больных с ХСН, получающих b-адреноблокатор, одновременное использование трех ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы нерационально, поскольку может привести к опасной для жизни гиперкалиемии.

About the authors

D. V Preobrazhenskiy

A. V Pavlova

E. V Tarykina

T. A Ermakova

B. A Sidorenko

References

Supplementary files