Monoterapiya bronkhial'noy astmy: novaya kontseptsiya primeneniya simbikorta turbukhaler

Full Text

За последние 15 лет концепция лечения бронхиальной астмы (БА) успела существенно измениться уже несколько раз. В начале 90-х годов Глобальная стратегия по диагностике и лечению БА (GINA) утвердила возможность параллельного использования препаратов скорой помощи (т.е. лекарственных средств для купирования симптомов БА) и средств для постоянной (базовой) терапии – ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС)[1]. Со второй половины 90-х годов концепция лечения включает в себя помимо средств скорой помощи и ИГКС дополнительные препараты для базисной терапии БА, такие как b2-адреностимуляторы длительного действия (LABA), антагонисты лейкотриенов, пролонгированные препараты теофиллина. В отчете экспертов Национального института здоровья EPR-2[2], а несколько позднее во втором пересмотре GINA[3] этим препаратам уделяют очень большое значение, так как комбинированная базисная терапия оказалась более эффективной по сравнению с использованием только ИГКС. При сочетании ИГКС и LABA дозу ИГКС можно уменьшить в 2 раза, не снижая при этом эффективности лечения [4]. Следовательно, при таком лечении больные подвергаются меньшему риску нежелательных лекарственных реакций, связанных с длительным применением ИГКС. Таким образом, в соответствии с требованиями доказательной медицины большинство больных БА должны одновременно пользоваться не менее чем тремя лекарственными средствами. Между тем для ряда больных одновременное применение нескольких лекарственных средств представляет большую сложность. Как правило, пациент вынужден освоить несколько систем для ингаляционной доставки препарата, так как средства скорой помощи и препараты базисной терапии часто отличаются по принципу доставки препарата, даже если их выпускает одна и та же компания. Например, выпускаются препараты для больных БА в виде аэрозольных алюминиевых баллонов с клапаном дозирующего действия, порошковых ингаляторов и небул. Таким образом, от врача требуется не только объяснить необходимость подхода, при котором больной будет получать три препарата или более, но и обучить пациента правильному применению нескольких ингаляционных систем. Фармакодинамика множества лекарственных средств, от диуретиков до b-лактамных антибиотиков, имеет одно общее свойство: при многократном (в течение суток) назначении эти препараты более эффективны, чем при назначении всей суточной дозы за один прием. Фармакодинамика ИГКС также подчиняется этому правилу: при применении 4 раза в день эти препараты более эффективны, чем при применении всей дозы за 1–2 приема. Современный подход к терапии БА представляется слишком трудоемким и сложным для многих больных. В пользу этого утверждения можно привести следующий пример. Первоначально ИГКС рекомендовалось назначать 4 раза в сутки. Эта рекомендация сохранилась в стандартных фармакопейных статьях ИГКС. В середине 90-х годов рекомендации по дозированию ИГКС изменяются: например, в 1999 г. авторы Канадского национального руководства по терапии БА [5] рекомендуют назначать ИГКС 2 раза в день с оговоркой о том, что при недостаточной эффективности кратность приема можно увеличить до 4 раз в день. Более поздние рекомендации уже не рассматривают вопрос о назначении ИГКС 4 раза в день, напротив, обсуждается вопрос о возможности однократного применения ИГКС у больных с легким течением БА. Дело в том, что, назначая ИГКС 2 раза вместо 4, мы несколько проигрываем в эффективности, но существенно увеличиваем комплаентность. Кроме того, LABA принято назначать 2 раза в день, таким образом, рекомендуя больному прием ИГКС дважды в день, мы облегчаем для него задачу аккуратного выполнения лечебного плана. Появление комбинированных препаратов, содержащих в своем составе ИГКС и LABA, позволило улучшить степень комплаентности, но тем не менее исследования, выполненные в 1999 г., позволяют оценивать средний комплаенс как у взрослых, так и у детей на уровне не более 50%[6]. Эксперты GINA (2002 г.) в качестве двух наиболее важных причин отсутствия комплаенса у больных БА указывают на трудности с техникой применения ингаляторов и неудобный режим дозирования[7]. В последнее время был предложен новый подход, который теоретически позволяет сделать лечение БА менее трудоемким для больного и не требует длительного обучения больных. Речь идет о монотерапии, т.е. лечении БА одним ингалятором, сочетающим в себе противовоспалительное действие ИГКС, длительную бронходилатацию, свойственную LABA, и быстрое начало действия, позволяющее эффективно бороться с внезапными приступами БА. Речь идет о комбинированном препарате "Симбикорт", в состав которого ходят ИГКС (будезонид) и b2-агонист (формотерол), который отличается быстрым началом и продолжительным (до 12 ч) эффектом. Использование данной концепции предлагает, что применение симбикорта в режиме по потребности позволит устранить проблемы, связанные с применением нескольких ингаляторов одновременно. Кроме того, такой подход позволит гибко регулировать дозу ИГКС: при ухудшении состояния больные будут использовать ингалятор чаще и, следовательно, будут получать более высокие дозы ИГКС, необходимые для стабилизации заболевания. Больные с хорошим контролем над БА будут применять препарат реже, благодаря чему будет снижаться риск нежелательных явлений, связанных с применением высоких доз ИГКС. Цель настоящего обзора – познакомить читателя с этой новой концепцией и оценить перспективы ее применения на практике. Симбикорт выпускается в виде порошкового ингалятора – турбухалера. Одна доза препарата содержит будезонид (160 или 80 мкг) и 4,5 мкг формотерола. В сутки больной может принимать от 1 до 8 доз симбикорта, это объясняется свойствами входящих в состав препарата компонентов. На рис. 1 показаны результаты 12-недельного исследования у 340 больных БА [8]. Часть больных получала будезонид (ИГКС, входящий в состав симбикорта) однократно (утром или вечером). Другие группы больных в этом исследовании получали плацебо или будезонид по стандартной схеме, т.е. 2 раза в день. Как видно, различия в клиническом эффекте будезонида при назначении 1 и 2 раза в сутки не существенны. Происходит это потому, что в отличие от других ИГКС будезонид, попадая в клетки, подвергается этерификации и накапливается в виде сложных эфиров. В последующем эфиры будесонида постепенно подвергаются липолизу, а высвободившийся при этом препарат соединяется с внутриклеточными ГКС-рецепторами [9, 10]. Таким образом, будезонид является препаратом с наиболее длительным среди всех ИГКС действием, что позволяет реализовывать полноценный дозозависимый противовоспалительных эффект и даже при однократном приеме [11] (рис. 2). Входящий в состав симбикорта LABA формотерол также обладает интересными свойствами. Его эффект развивается так же быстро, как у сальбутамола, что позволяет применять препарат как средство скорой помощи. Формотерол кумулирует в клеточных мембранах, откуда постепенно поступает в область b-адренорецепторов [12]. Это позволяет препарату оказывать длительное (до 12 ч) бронхолитическое действие [13]. При этом в отличие от другого LABA – сальметерола степень бронхолитического действия формотерола пропорциональна дозе, т.е. при более частом приеме препарат более эффективен [14] (рис. 3). Рис. 1. Изменение пиковой скорости выдоха (ПСВ) у больных, получающих будезонид (БУД) в различном режиме: 1 раз (утром или вечером) или дважды в день. Рис. 2. Дозозависимый эффект будезонида при назначении 1 раз в день. Рис. 3. Степень прироста ПСВ после назначения различных доз формотерола. Рис. 4. Системное (нежелательное) и бронхолитическое действие формотерола в сравнении с b2-агонистами короткого действия. Рис. 5. Дизайн исследования STEP. Рис. 7. Влияние монотерапии симбикортом на отдельные виды обострений. Рис. 6. Риск развития обострения БА у больных в исследовании STEP. Рис. 8. Средние дозы будезонида в исследовании STEP. Формотерол является сравнительно безопасным препаратом. Например, в исследовании, проведенном J.Ankerst и соавт. [15], показано, что по сравнению с назначением этого препарата в обычной дозе (по 2 ингаляции 160/4,5 мкг 2 раза в день) назначение этого препарата по 10 доз в день (всего 1600/45 мкг) статистически значимо не влияет на уровень калия в крови, число сердечных сокращений, артериальное давление, продолжительность интервала QT на электрокардиограмме, уровень глюкозы и лактата в крови. Интересно также отметить, что по продолжительности системных нежелательных эффектов и их выраженности формотерол не отличается от обычных b2-агонистов короткого действия (SABA), но значительно превосходит эти препараты по продолжительности бронхолитического действия [16–18] (рис. 4). Таким образом, симбикорт является идеальным и на сегодняшний день единственным препаратом для монотерапии БА ("Single Inhaler Therapy" – SIT). Он сочетает в себе выраженное и пролонгированное противовоспалительное действие будезонида, длительный бронхолитический эффект формотерола, начинает действовать так же быстро, как SABA, безопасен и удобен для больного и может использоваться в широком диапазоне доз – от одной до 8 доз в день. Имеющихся на сегодняшний день дозировок (симбикорт 80/4,5 мкг и 160/4,5 мкг) достаточно для терапии больных с легкой и умеренной БА, а также части больных с БА тяжелого течения. В настоящее время проводятся несколько исследований, посвященных оценке эффективности симбикорта при монотерапии БА: • STEAM – 6-месячное исследование симбикорта (80/4,5 мкг 1 раз в день + по требованию) в сравнении с терапией будезонидом дважды в день в сочетании с SABA. • STEP – 12-месячное исследование симбикорта (160/4,5 мкг 1 раз в день + по требованию) в сравнении с терапией будезонидом 2 раза в день в сочетании с SABA. • STAY – 12-месячное исследование симбикорта (80/4,5 мкг 2 раза в день + по требованию) в сравнении с терапией симбикортом в фиксированной дозе + SABA и в сравнении с терапией будезонидом 4 раза в день + SABA. Результаты одного из этих исследований (STEP) были опубликованы в 2004 г. [19]. Дизайн исследования показан на рис. 5. Больные, включенные в исследование, были разделены на 2 группы: 1. Пациенты 1-й группы (947 больных) получали в ходе исследования монотерапию симбикортом. Минимальная (обязательная для приема независимо от самочувствия) доза симбикорта составляла 160/4,5 мкг, кроме того, больные могли дополнительно принимать симбикорт по потребности. 2. Больные 2-й группы (943 больных) получали будезонид по 320 мкг дважды в день + SABA (тербуталин) по потребности. На момент рандомизации средняя величина ПСВ у больных обеих групп составляла 70% от должного значения. До включения в исследования пациенты в среднем получали ИГКС в дозах 744 и 748 мкг (в I и II группах соответственно)*. Больные значимо не различались по клиническим и демографическим особенностям. Средняя потребность в ингаляциях SABA до включения в исследование составляла 1,9 и 2 ингаляций в сутки соответственно. В качестве конечной точки, по которой оценивали эффективность симбикорта в I группе, выбрано развитие у больных первого тяжелого обострения. Исследование показало, что риск первого обострения в группе больных, получавшей монотерапию симбикортом, был на 39% ниже, чем в группе пациентов, которым была назначена стандартная терапия (рис. 6). Примечательно, что наиболее выраженное снижение риска обострений при монотерапии симбикортом отмечено в подгруппе обострений, требующих госпитализации в стационар или приема ГКС внутрь (рис. 7). Например, в группе больных с симбикортом в качестве монотерапии общее число дней приема ГКС внутрь оказалось на 44% меньше, чем в контрольной группе. При этом прирост ПСВ за период исследования в I группе составил 34% от исходного, а в контрольной группе – только 14% (p=0,001). Число ночных симптомов в этой группе уменьшилось на 13,8%, а в контрольной группе – только на 10,6% (p=0,001). Больные в контрольной группе в течение всего исследования получали по 640 мкг будезонида в день. В то же время в I группе средняя доза будезонида за время лечения составила 466 мкг в сутки, т.е. в этой группе 86% больных получали меньшие дозы ИГКС, чем больные в контрольной группе, достигая при этом лучшего качества лечения (рис. 8). По частоте нежелательных лекарственных реакций обе группы статистически значимо не различались между собой. Аналогичные результаты были получены в менее продолжительном исследовании STEAM [20]. В этом исследовании в качестве контрольной точки была выбрана величина прироста ПСВ для утренних часов. Оказалось, что больные в группе монотерапии симбикортом через 6 мес имели показатели ПСВ на 25 л/мин выше, чем в контрольной группе (p<0,001). Снижение риска обострений в этом исследовании у больных, получавших монотерапию симбикортом, оказалось еще выше (70%), чем в исследовании STEP, по сравнению с больными, принимавшими будезонид в фиксированных дозах. При этом в этой группе 85% больных получали меньшие дозы ИГКС, чем больные в контрольной группе. Наконец, еще в одном из исследований монотерапия симбикортом оказалась (по способности предотвращать обострения БА и обеспечивать более высокий уровень контроля за течением заболевания) эффективнее не только традиционной терапии ИГКС + SABA, но и эффективнее приема симбикорта в фиксированной дозе [21]. Концепция монотерапии симбикортом или SMART во многом близка к другому новому направлению терапии БА, также связанной с применением симбикорта. Речь идет о концепции гибкого дозирования, при котором пациент самостоятельно выбирает дозы симбикорта в зависимости от состояния, но продолжает принимать SABA. Эффективность гибкого дозирования была успешно подтверждена в целом ряде исследований [22–24]. Например, недавнее исследование R.Aalbers и соавт. [25] у 658 больных показало, что симбикорт (будесонид + флютиказон) при гибком режиме дозирования более эффективен, чем серетид (флютиказон + сальметерол) при назначении в фиксированных дозах. В этом исследовании 224 больных получали серетид в фиксированной дозе – 250/50 мкг 2 раза в день. Второй группе из 215 больных был назначен симбикорт 160/4,5 мкг по 2 вдоха 2 раза в день. Наконец, еще 219 пациентов получали в течение 7 мес симбикорт в режиме гибкого дозирования (2–4 ингаляции в день). Исследование показало, что улучшение спирометрических данных за период исследования было более выраженным у больных, получавших симбикорт (по сравнению с серетидом). У больных, получавших симбикорт в режиме гибкого дозирования, обострения БА отмечены на 40% реже, чем при приеме серетида (достоверность различий p=0,018). Кроме того, потребность в приеме LABA в качестве средств скорой помощи у больных, получавших симбикорт, оказалось на 27% ниже, чем в группе получавших лечение серетидом. Применение симбикорта позволяет решить целый ряд проблем: улучшить комплаентность и сделать терапию более удобной для больного, снизить дозы ИГКС до минимального эффективного уровня и как следствие риск нежелательных лекарственных реакций. Хотелось бы упомянуть еще один аспект. Правильный выбор дозы ИГКС согласно ступенчатому подходу GINA, представляет существенные трудности для врачей общей практики. По данным авторов, в Москве неправильный (по отношению к тяжести заболевания) выбор доз ИГКС встречается у 45% больных с умеренным и у 75% больных с тяжелым течением БА [26]. Концепция SIT позволяет существенно облегчить врачу задачу выбора дозы препарата для терапии больного. На сегодняшний день монотерапия симбикортом является многообещающей концепцией и есть все основания полагать, что после того, как в следующем году терапия SMART будет зарегистрирована, она займет ведущее место в клинической практике.

About the authors

A. N Tsoy

V. V Arkhipov

References

Supplementary files