Primenenie BETA-adrenoblokatorov pri serdechno-sosudistykh zabolevaniyakh: sovremennye rekomendatsii

Abstract

В 2004 г. опубликовано соглашение экспертов Европейского кардиологического общества (ЕКО), касающееся применения b-адреноблокаторов (ББ) у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями [1]. В его основу положены тщательный анализ опубликованных фактов, а также данные рекомендаций по лечению различных сердечно-сосудистых заболеваний, подготовленных Европейским кардиологическим обществом, Американской коллегией кардиологов и Американской ассоциацией сердца (AKK/AAC). В статье изложены основные положения этого документа.

Full Text

Список сокращений АВ – атриовентрикулярный АГ – артериальная гипертензия ААС – Американская ассоциация сердца АКК – Американская коллегия кардиологов ББ – b-адреноблокаторы ВПУ – синдром Вольфа – Паркинсона – Уайта ВСС – внезапная сердечная смерть ЕКО – Европейское кардиологическое общество ФВ – фракция выброса левого желудочка ИБС – ишемическая болезнь сердца ИАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИМ – инфаркт миокарда МА – мерцательная аритмия ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких ХСН – хроническая сердечная недостаточность ЦНС – центральная нервная система ЧСС – частота сердечных сокращений NYHA – функциональный класс ХСН по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца СД – сахарный диабет ЖКТ – желудочно-кишечный тракт АД – артериальное давление В 2004 г. опубликовано соглашение экспертов Европейского кардиологического общества (ЕКО), касающееся применения b-адреноблокаторов (ББ) у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями [1]. В его основу положены тщательный анализ опубликованных фактов, а также данные рекомендаций по лечению различных сердечно-сосудистых заболеваний, подготовленных Европейским кардиологическим обществом, Американской коллегией кардиологов и Американской ассоциацией сердца (AKK/AAC). В статье изложены основные положения этого документа. После выхода в свет указанного соглашения появились результаты крупных клинических исследований, касающихся внутривенного ведения ББ в ранние сроки инфаркта миокарда (ИМ) – COMMIT-CCS-2 [2, 3] и особенностей применения ББ при хронической сердечной недостаточности (ХСН) – CIBIS III, SENIORS [4, 5]. Кроме того, были обновлены обновленные версии рекомендаций AKK/AAC по лечению ИМ с подъемами сегмента ST на ЭКГ [6], а также рекомендаций ЕКО и AKK/AAC по лечению ХСН (основные положения появившихся в 2005 г. рекомендаций ЕКО по диагностике и лечению острой сердечной недостаточности уже включены в текст обсуждаемого документа) [7–9]. Появились также результаты крупных метаанализов, в которых проведено сопоставление влияния гипотензивной терапии, основанной на ББ и других классах лекарственных средств, на частоту неблагоприятных исходов артериальной гипертензии (АГ) [10, 11]. Очевидно, эти новые данные заслуживают дополнительного обсуждения. Показания к ББ в этом документе формулируются следующим образом. Класс I – факты и/или общее соглашение свидетельствуют, что ББ полезны и эффективны. Класс II – существуют противоречивые доказательства и/или различные мнения о пользе/эффективности ББ. Класс IIa – больше данных или мнений в пользу ББ. Класс IIb – польза/эффективность ББ менее очевидна. Класс III – существуют факты и/или общее соглашение, что ББ бесполезны/неэффективны и в некоторых случаях могут быть опасны (т.е. противопоказаны). Степень доказанности выдвигаемых положений характеризуется тремя градациями. Уровень А (наивысший) – данные получены во многих рандомизированных клинических исследованиях или метаанализах. Уровень В (промежуточный) – данные получены в единственном рандомизированном клиническом исследовании или в нерандомизированных исследованиях. Уровень С (низкий) – рекомендация основана на соглашении экспертов и/или результатах небольших исследований. Во введении подчеркивается, что разработанный согласительный документ отражает мнение ЕКО. Ожидается, что врачи будут в полной мере учитывать его положения при принятии клинического решения. Однако данный документ не отменяет индивидуальной ответственности врача за принятие решений с учетом особенностей конкретного больного, после выяснения его предпочтений, а если необходимо – после консультации с его опекуном или лицом, осуществляющим уход. I. Фармакология Определение ББ селективно связываются с b-адренорецепторами и являются конкурентными и обратимыми антагонистами b-адренергической стимуляции различных органов (табл. 1). Их фармакологические свойства можно объяснить, исходя из знаний об ответе на стимуляцию этих рецепторов в тканях и симпатической активности. Так, ББ оказывают сравнительно небольшое влияние на частоту сердечных сокращений (ЧСС) и сократимость миокарда в покое, но замедляют ЧСС и снижают сократимость миокарда при повышенной активности симпатического отдела вегетативной нервной системы (например, во время нагрузки или стресса). Классификация ББ можно разделить на: 1) неселективные, вызывающие конкурентную блокаду как b1-, так и b2-адренорецепторов, 2) с бЧльшим сродством к b1-, чем к b2-адренорецепторам, которые обычно называют b1-селективными, или кардиоселективными (табл. 2). Селективность зависит от дозы и уменьшается или исчезает при использовании более высоких доз. Парадоксально, но некоторые ББ могут обладать слабым стимулирующим действием (внутренней симпатомиметической активностью), одновременно стимулируя и блокируя b-адренорецептор. Некоторые ББ обладают периферическим вазодилатирующим действием за счет блокады a1-адренорецепторов (карведилол, лабетолол), блокады b2-адренорецепторов (целипролол) или механизмов, не связанных с воздействием на адренорецепторы (бусиндолол, небиволол). Кроме того, ББ можно разделить на липофильные и гидрофильные. Фармакокинетические свойства Препараты ББ имеют важные фармакокинетические различия (см. табл. 2). Липофильные лекарственные средства (метопролол, пропранолол, тимолол) быстро и полностью всасываются из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Однако при этом они подвергаются значительному метаболизму в кишечной стенке и печени (эффект первого прохождения), и их биодоступность при приеме внутрь невысока (10–30%). Эти лекарственные средства могут накапливаться у больных со сниженным печеночным кровотоком (например, у пожилых, при ХСН, циррозе печени). Липофильные препараты имеют короткий период полувыведения (1–5 ч) и легко проникают в центральную нервную систему (ЦНС). Последнее может обусловливать большую частоту побочных эффектов, связанных с воздействием на ЦНС. Гидрофильные лекарственные средства (атенолол, эсмолол) не полностью абсорбируются из ЖКТ и экскретируются почками в неизмененном виде или в виде активных метаболитов. Они имеют более длительный период полувыведения (6–24 ч) и не взаимодействуют с лекарствами, метаболизирующимися в печени. При уменьшении гломерулярной фильтрации время полувыведения липофильных препаратов увеличивается (например, у пожилых, при почечной недостаточности). Лекарственные средства со сбалансированным клиренсом. Бисопрололу свойствен эффект первого прохождения, он проникает в ЦНС, в его экскреции в равной степени участвуют печень и почки. Карведилол имеет низкую биодоступность при приеме внутрь из-за выраженного эффекта первого прохождения. Он соединяется с белками плазмы крови и метаболизируется в печени. Эсмолол – лекарственное средство ультракороткого действия. Его вводят внутривенно; он быстро гидролизуется эстеразами эритроцитов (период полувыведения 9 мин). Механизм действия Механизмы действия ББ разнообразны, полностью не поняты и, по-видимому, могут существенно различаться у отдельных лекарственных средств, относящихся к этой группе. Центральную роль играет предупреждение кардиотоксических влияний катехоламинов. Обсуждаются также следующие механизмы. А. Антигипертензивное действие. Связано со снижением сердечного выброса, угнетением выделения ренина и образования ангиотензина II, блокадой пресинаптических a-адренорецепторов, способствующих выделению норадреналина из окончаний симпатических нервов, а также со снижением вазомоторной активности за счет воздействия на ЦНС. Б. Антиишемическое действие. Возникает за счет уменьшения потребности миокарда в кислороде из-за урежения частоты сердечных сокращений (ЧСС), снижения сократимости миокарда и систолического артериального давления (АД). Кроме того, удлинение периода диастолы за счет урежения ЧСС может улучшить перфузию миокарда. В. Угнетение выделения ренина, образования ангиотензина II и альдостерона за счет блокады b1-адренорецепторов в юкстагломерулярных клетках почек. Г. Улучшение структуры и функции левого желудочка, уменьшение его размеров и увеличение фракции выброса (ФВ). ББ могут улучшить функцию сердца за счет: 1) урежения ЧСС, удлинения времени диастолического наполнения и времени перфузии миокарда в диастолу; 2) уменьшения потребности миокарда в кислороде; 3) угнетения вызванного катехоламинами высвобождения свободных жирных кислот из жировой ткани, нарушающих процессы образования энергии в миокарде; 4) увеличения (восстановления) количества b-адренорецепторов; 5) снижения окислительного стресса в миокарде. Д. Антиаритмический эффект. Возникает за счет прямого электрофизиологического действия на сердце – урежение ЧСС, уменьшение спонтанной активации эктопических водителей ритма, замедление проведения и удлинение рефрактерного периода в атриовентрикулярном (АВ) узле, уменьшения симпатических влияний и ишемии миокарда, улучшения функции барорефлекса и предупреждения гипокалиемии, вызванной катехоламинами. Другие механизмы действия ББ включают уменьшение апоптоза клеток сердца, опосредованного через b-адренорецепторы, угнетение агрегации тромбоцитов, снижение механического воздействия на атеросклеротическую бляшку с уменьшением вероятности ее разрыва, восстановление чувствительности сигнальных путей, опосредованных b-адренорецепторами, воздействие на экспрессию генов в клетках миокарда. Кроме того, некоторые ББ имеют свойства антиоксидантов и угнетают пролиферацию гладкомышечных клеток в сосудистой стенке. Побочные эффекты В целом ББ хорошо переносятся, однако могут возникнуть и серьезные побочные эффекты, особенно при использовании высоких доз. Воздействие на сердечно-сосудистую систему. ББ могут вызвать тяжелую брадикардию и АВ-блокаду. Эти побочные эффекты в основном возникают у больных с дисфункцией синусового узла и нарушенным АВ-проведением. Они редки при внутривенном введении ББ больным с острым ИМ или приеме внутрь при ХСН. ББ уменьшают кровоток в тканях за счет блокады b2-адренорецепторов. В результате исчезает противодействие стимуляции a-адренорецепторов в сосудах, что может способствовать появлению похолодания конечностей, феномена Рейно и утяжелению симптомов у больных с тяжелым нарушением периферического кровотока. Тем не менее у больных с нарушениями периферического кровотока, имеющих ИБС, клиническая польза от ББ может быть очень существенной. Указанные побочные эффекты менее выражены у ББ, воздействующих на сосуды, а также у b1-селективных препаратов. Кроме того, ББ могут способствовать увеличению тонуса коронарных артерий частично за счет несбалансированной стимуляции a-адренорецепторов, вызывающих вазоконстрикцию. Метаболическое действие. У больных с инсулинзависимым сахарным диабетом (СД) типа 1 неселективные ББ способны замаскировать симптомы гипогликемии (тремор, тахикардия). При этом другие проявления гипогликемии (например, потливость) сохраняются, поэтому по крайней мере у больных, зависимых от инсулина, предпочтительнее кардиоселективные ББ, например бисопролол. В любом случае клиническая польза от ББ у больных СД превосходит риск, по крайней мере после ИМ. В одном из исследований при использовании карведилола у больных ХСН уменьшилось число случаев возникновения СД. Легочные эффекты. ББ могут привести к угрожающему жизни увеличению сопротивления дыхательных путей и противопоказаны у больных бронхиальной астмой или хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Однако в некоторых случаях при ХОБЛ потенциальная польза применения ББ может перевесить риск ухудшения функции легких, и ХОБЛ без существенной бронхообструкции не является противопоказанием к ББ. Однако бронхиальную астму в анамнезе следует рассматривать как противопоказание к использованию любого ББ. Воздействие на ЦНС. Побочные эффекты, включающие усталость, головную боль, нарушения сна, бессонницу и яркие сновидения, депрессию, возникают реже при использовании гидрофильных препаратов. У некоторых больных усталость (утомляемость) может быть связана со снижением кровотока в скелетных мышцах, в других случаях она возникает из-за воздействия на ЦНС. Сексуальная дисфункция. У некоторых больных ББ могут вызвать или усугубить импотенцию и потерю либидо. Феномен отмены. У некоторых больных внезапное прекращение приема ББ после хронического лечения может вызвать феномен отмены (АГ, аритмии, утяжеление стенокардии). Это связано с увеличением количества и-адренорецепторов при хроническом использовании ББ. Противопоказания Противопоказания для начала использования ББ включают бронхиальную астму, артериальную гипотензию с симптомами и тяжелую декомпенсированную сердечную недостаточность. Если потенциальная польза превосходит риск побочных эффектов, противопоказания могут быть относительными. ХОБЛ без сохраняющейся бронхообструкции и нарушение периферического кровообращения не рассматриваются в качестве абсолютных противопоказаний у больных высокого риска, способных получить значительную пользу от ББ. Возможно, ББ могут принести пользу больным с ХСН и брадикардией из-за синдрома слабости синусового узла или с АВ-блокадой II–III степени после предварительной имплантации искусственного водителя ритма сердца. Однако такой подход в клинических исследованиях не изучался. СД и перемежающаяся хромота не являются абсолютными противопоказаниями к ББ. Лекарственные взаимодействия Соли алюминия, холестирамин и колестипол могут уменьшить всасывание ББ. Алкоголь, фенитоин, рифампицин и фенобарбитал, а также курение вызывают дисфункцию печеночных ферментов, обеспечивающих биотрансформацию ББ, снижают концентрацию препаратов в крови и уменьшают время полувыведения липофильных ББ. Циметидин и гидралазин могут повысить биодоступность пропранолола и метопролола за счет снижения печеночного кровотока. Необходимо соблюдать осторожность у больных, получающих верапамил, дилтиазем или другие антиаритмические препараты, способные угнетать синусовый узел и АВ-проведение. При сочетании ББ с другими антигипертензивными препаратами часто отмечается усиление их влияния на АД. Индометацин и другие нестероидные противовоспалительные средства противодействуют антигипертензивному влиянию ББ. Дозирование Адекватная доза зависит от клинических характеристик больного и препарата ББ. В табл. 2 указаны средние суточные дозы наиболее распространенных ББ для приема внутрь при АГ и стенокардии, в табл. 3 – средние рекомендуемые дозы при внутривенном введении. II. Клиническая эффективность и использование Польза от ББ и показания к их применению при различных сердечно-сосудистых заболеваниях четко определены. Целесообразность их назначения во многих клинических ситуациях ясно установлена. При отсутствии противопоказаний и назначении надлежащих доз ББ безопасны. Для предотвращения феномена отмены следует по возможности избегать внезапного прекращения приема препаратов этой группы. В сомнительных случаях необходимо обратиться к специалисту. Далее будут рассмотрены заболевания, при которых польза от лечения ББ хорошо документирована (табл. 4). Острый ИМ В остром периоде ИМ ББ для приема внутрь необходимы всем больным без противопоказаний (класс I, уровень доказанности А). Целесообразность внутривенного введения следует рассмотреть при сохранении ишемической боли, устойчивой к наркотическим анальгетикам, необходимости контроля АГ, тахикардии и аритмий. ББ ограничивают зону некроза миокарда, уменьшают частоту возникновения угрожающих жизни аритмий, облегчают боль и способны снизить смертность, включая внезапную сердечную смерть. Для выработки рекомендаций по использованию ББ в первые часы острого ИМ особое значение имеют результаты двух крупных рандомизированных исследований. В одном из них (ISIS-1) при использовании атенолола (внутривенный болюс с переходом на прием внутрь в течение 7 сут) с первых 12 ч после появления симптомов отмечено достоверное снижение смертности в ближайшую неделю (6 спасенных жизней на каждую 1000 леченых). Эффект был достигнут в основном за счет уменьшения частоты разрывов миокарда, был заметен уже в конце первых суток и сохранялся как минимум 1 год. В другом крупном исследовании (MIAMI) раннее внутривенное введение метопролола с переходом на прием внутрь не оказало достоверного влияния на смертность в течение первых 15 сут. Метаанализ 28 ранних исследований с внутривенным введением ББ продемонстрировал возможность снижения смертности в ранние сроки заболевания с 4,3 до 3,7% (7 спасенных жизней на каждую 1000 леченых). Эта достоверная, хотя и незначительная польза была продемонстрирована до начала широкого использования реперфузионного лечения (в “дореперфузионную эру”). Внутривенное введение ББ после широкого распространения тромболитической терапии изучали в двух рандомизированных исследованиях, но количество неблагоприятных исходов в них было слишком мало, чтобы с определенностью судить об эффективности вмешательства. В одном из них (TIMI IIB) больные, получавшие тромболитическую терапию, были рандомизированы к раннему внутривенному введению метопролола с переходом на прием внутрь или началу использования препарата с 6-х суток заболевания. В группе раннего начала использования ББ частота рецидивов ИМ и возобновления ишемии миокарда была ниже, а в случаях, когда лечение начинали в первые 2 ч от появления симптомов, меньше была и сумма случаев смерти и рецидива ИМ. Данные Второго национального регистра ИМ в США (NRMI 2) указывают на возможность предупреждения внутричерепных кровотечений при раннем введении ББ при использовании тканевого активатора плазминогена. Однако при этом эффект был небольшой (3 предотвращенных события на каждые 1000 леченых). Вместе с тем результаты исследования GUSTO-1 и метаанализа не свидетельствуют в пользу рутинного внутривенного введения ББ по крайней мере при тромболитической терапии и реперфузии миокарда с помощью чрескожных вмешательств. Однако новые результаты исследований PAMI и CADILLAC дают основания надеяться на снижение смертности в случаях, когда ББ вводят до первичной ангиопластики. Таким образом, данные о целесообразности раннего начала использования ББ с внутривенного болюса (и переходом на пероральный прием) неоднозначны. Поэтому в документах, подготовленных различными группами экспертов, имеются расхождения в определении показаний к этому способу лечения. Так, в обсуждаемом соглашении экспертов ЕКО применение этого вмешательства у всех больных с острым ИМ отнесено к классу IIb с уровнем доказанности А [1]. Аналогичный вывод сделан и в рекомендациях ЕКО по лечению ИМ с подъемами сегмента ST на ЭКГ, в котором также подчеркивается, что у большинства больных достаточно начать лечение с приема препаратов внутрь [12]. Вместе с тем в рекомендациях АКК/ААС внутривенное введение ББ при остром ИМ отнесено к классу IIа с уровнем доказанности В [6]. В марте 2005 г. появились результаты наиболее крупного плацебо-контролируемого клинического испытания по оценке эффективности и безопасности раннего применения ББ при остром ИМ (COMMIT/CCS-2) [2, 3]. Исследование было выполнено в Китае и включало более 45 000 больных с подозрением на острый ИМ. Внутривенное введение метопролола (три болюса до общей дозы 15 мг) с переходом на прием внутрь (до 200 мг/сут) в первые сутки заболевания по сравнению с назначением препарата внутрь в среднем через 2 нед сопровождалось уменьшением частоты рецидивов ИМ и фибрилляции желудочков, но не приводило к снижению смертности. При этом на протяжении первых 2 сут в группе раннего применения ББ увеличивалась частота развития кардиогенного шока и смерти от него. Это неблагоприятное воздействие отмечено даже при исходно невыраженной левожелудочковой недостаточности (I класс тяжести по Killip) и нарастало по мере ее утяжеления. У больных с III классом тяжести по Killip (отек легких) частота возникновения кардиогенного шока после начала использования ББ была особенно высока, что предопределило большую летальность на протяжении ближайшего месяца. Вместе с тем не исключается большая польза ББ при начале лечения в первые часы заболевания, а также при выполнении фибринолитической терапии. Тем не менее важно учитывать, что результаты исследования COMMIT/CCS-2 пока не опубликованы. Опасаясь, что появление его предварительных результатов станет основанием для отказа от использования ББ в ранние сроки ИМ даже в тех случаях, когда они определенно необходимы, АКК/ААС и ряд других медицинских организаций США выпустили специальное заявление, в котором подчеркнуто, что в настоящее время нет необходимости срочно менять существующие рекомендации и целесообразность их пересмотра будет определена после публикации результатов исследования COMMIT/CCS-2 [13]. Пока наиболее взвешенной представляется позиция экспертов АКК/ААС, изложенная в соответствующих рекомендациях 2004 г.: “Наличие умеренной сердечной недостаточности в ранние сроки ИМ с подъемами сегмента ST на ЭКГ должно препятствовать раннему внутривенному введению ББ, пока сердечная недостаточность не будет компенсирована. Однако это строгое показание к началу приема ББ внутрь до выписки из стационара” [6]. Вторичная профилактика после острого ИМ Длительный (неопределенно долго) прием ББ внутрь после острого периода ИМ рекомендуется у всех больных, не имеющих противопоказаний (класс I, уровень доказанности А). Несколько крупных исследований с длительным периодом наблюдения, включавших в совокупности более 35 000 больных, переживших острый период ИМ, продемонстрировали возможность улучшения выживаемости на 20–25% за счет снижения сердечной и внезапной смертности, а также частоты повторных ИМ. Положительные результаты в плацебо-контролируемых исследованиях были получены при использовании пропранолола, метопролола, тимолола, ацебутолола и карведилола. В исследованиях с алпренололом, атенололом, окспренололом и ксамотеролом эффекта не отмечено (однако следует заметить, что атенолол во вторичной профилактике ИМ изучался всего в двух клинических испытаниях, включавших в совокупности только 283 больных). Метаанализ 82 рандомизированных исследований (31 с длительным периодом наблюдения) предоставил серьезные доказательства возможности снижения заболеваемости и смертности после ИМ при длительном использовании ББ, в том числе в случаях, когда применялись ацетилсалициловая кислота, фибринолитики и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). По совокупным данным, с помощью ББ можно предотвратить 12 смертей и 9 несмертельных повторных ИМ на каждые 1000 леченых в год (для предотвращения одного события надо лечить 84 и 107 больных соответственно). Ретроспективный анализ более 200 000 больных показал, что применение ББ связано со снижением смертности независимо от пола, расы, наличия заболевания легких, СД, уровня АД, ФВ, ЧСС, функции почек и лечения во время госпитализации (включая реваскуляризацию миокарда). Возможность снижения смертности при использовании ББ у больных с существенной сократительной дисфункцией левого желудочка в условиях современного лечения заболевания, включающего реперфузию инфарктсвязанной коронарной артерии, ацетилсалициловую кислоту и ИАПФ, продемонстрирована в плацебо-контролируемом исследовании CAPRICORN, в котором титрование дозы карведилола начиналось со 2–21-х суток ИМ. Польза от длительного применения ББ наиболее высока у больных высокого риска (например, при обширном или переднем ИМ). Продолжается дискуссия о целесообразности использования ББ у больных низкого риска (молодые, подвергшиеся реваскуляризации миокарда без ИМ в анамнезе, остаточной ишемии или желудочковых аритмий, а также при нормальной ФВ), поскольку отдаленный прогноз у них и так достаточно благоприятен. Показано, что больные с хронической стабильной ишемической болезни сердца (ИБС), а также различными проявлениями атеросклероза (в частности, атеросклеротическим утолщением сонной артерии) могут получать пользу от сочетания статина и ББ. Лечение ББ больных СД представляется более эффективным, чем лиц без диабета, при этом риск осложнений незначителен. Другие подгруппы высокого риска, при которых ожидается польза от ББ, включают больных с возникновением желудочковых аритмий в поздние сроки ИМ, появлением ишемии миокарда после ИМ, а также пожилых. Хотя относительные противопоказания могут препятствовать применению ББ у некоторых больных, новые факты свидетельствуют, что польза от снижения смертности и частоты повторных ИМ может перевешивать риск даже при наличии: 1) инсулинзависимого СД; 2) ХОБЛ; 3) тяжелого заболевания периферических сосудов; 4) длительности интервала PR>0,24 с; 5) умеренной сердечной недостаточности. При этом подразумевается, что за такими больными надо тщательно наблюдать для своевременного выявления побочных эффектов. Острый коронарный синдром без подъемов сегмента ST на ЭКГ. У больных с острым коронарным синдром без подъемов сегмента ST на ЭКГ ББ следует использовать как можно раньше для контроля ишемии миокарда и предотвращения ИМ или его рецидива (класс I, уровень доказанности В). После острого периода заболевания все больные должны длительно получать ББ с целью вторичной профилактики (класс I, уровень доказанности А). Существует небольшое количество исследований ББ при нестабильной стенокардии и ИМ без зубцов Q на ЭКГ. Кроме того, новая терминология, предусматривающая выделение ИМ без подъемов сегмента ST на ЭКГ, затрудняет анализ эффективности ББ на основании данных проведенных ранее исследований. Поэтому рекомендации о применении ББ при остром коронарном синдроме без подъемов сегмента ST на ЭКГ основываются на результатах небольших клинических испытаний у больных нестабильной стенокардией, а также фактах, полученных при ИМ с подъемами сегмента ST на ЭКГ, стабильных больных с ишемией миокарда и ИМ в анамнезе. Метаанализ нескольких исследований ББ при нестабильной стенокардии предполагает снижение риска развития ИМ на 13%. Хотя в этих относительно небольших исследованиях не было продемонстрировано влияние вмешательства на выживаемость, более крупные рандомизированные исследования ББ в ранние сроки ИМ и после него продемонстрировали достоверное уменьшение смертности. Ретроспективный анализ большого числа больных указывает, что риск смерти больных с ИМ без зубцов Q на ЭКГ ниже при использовании ББ. Объединенные данные, полученные у 2894 больных, включенных в рандомизированные контролируемые исследования блокатора рецепторов IIb/IIIa тромбоцитов абциксимаба при чрескожных коронарных вмешательствах, указывают на более низкую смертность через 30 и 60 сут у получавших ББ. Нет доказательств, что какой-либо определенный ББ при нестабильной стенокардии эффективнее других препаратов этой группы и цель лечения состоит в поддержании ЧСС между 50 и 60 уд/мин. У больных высокого риска первую дозу препарата предпочтительно ввести внутривенно (класс II, уровень доказанности В). ББ могут повысить тонус коронарных артерий и противопоказаны при вазоспастической стенокардии с отсутствием фиксированных стенозов. Хроническая стабильная ИБС При хронической стабильной ИБС длительное лечение ББ показано для контроля ишемии миокарда, предупреждения ИМ и улучшения выживаемости. Эта рекомендация отнесена к классу I с уровнем доказанности А у больных с ИМ в анамнезе и к классу I с уровнями доказанности А (при использовании ББ для контроля ишемии), В (при их использовании для предупреждения ИМ) и С (при их использовании для улучшения выживаемости) при отсутствии ИМ в анамнезе (см. табл. 4). ББ следует считать препаратами первого ряда при хронической стенокардии или ишемии миокарда, АГ, ИМ в анамнезе или нарушенной сократительной функции левого желудочка. ББ высокоэффективны в контроле стенокардии напряжения, улучшении переносимости нагрузки, уменьшении или подавлении симптоматических и бессимптомных ишемических эпизодов. Явных клиых клинических различий между препаратами этой группы продемонстрировано не было. Кроме того, не было найдено клинически значимых различий между ББ и блокаторами кальциевых каналов. Сочетание ББ и нитратов может быть эффективнее их изолированного применения. ББ могут также сочетаться с производными дигидропиридина, однако их сочетание с верапамилом и дилтиаземом увеличивает риск брадикардии, АВ-блокады и сердечной недостаточности. При возможности ББ (как и другие антиишемические препараты) следует отменить за четыре периода полувыведения (обычно около 48 ч) перед нагрузочным тестом, проводимым для диагностики и стратификации риска у больных с подозрением на ИБС. При этом прекращение использования ББ должно быть постепенным, чтобы не спровоцировать феномен отмены. Влияние ББ на прогноз при стабильной стенокардии в специально спланированных крупных исследованиях не изучалось, и большая часть информации об этом аспекте действия препаратов получено в “дореперфузионную” эру. Стенокардия в анамнезе имелась примерно у 1/3 больных в исследованиях профилактической эффективности ББ после ИМ, и при ретроспективном анализе смертность в этой подгруппе при использовании ББ была достоверно ниже. Кроме того, эксперты ЕКО и АКК/ААС считают резонным предполагать, что ББ способны предупредить смерть, особенно внезапную сердечную смерть (ВСС), а также ИМ даже при отсутствии ИМ в анамнезе. Сердечная недостаточность ХСН с низкой ФВ левого желудочка. Лечение ББ показано больным со стабильной легкой, умеренной и тяжелой ХСН (NYHA II–IV) ишемической и неишемической этиологии со сниженной ФВ, не имеющим противопоказаний (класс I, уровень доказанности А; см. табл. 4). При этом ББ должны использоваться в сочетании с другими стандартными способами медикаментозного лечения – диуретиками и ИАПФ (если нет противопоказаний). Длительное применение ББ в дополнение к ИАПФ необходимо для снижения смертности больных, перенесших ИМ, имеющих систолическую дисфункцию левого желудочка независимо от наличия клинических проявлений сердечной недостаточности (класс I, уровень доказанности А). В ряде небольших исследований и нескольких крупных проспективных плацебо-контролируемых исследованиях, включавших в совокупности более 15 000 больных, документирована клиническая эффективность ББ у больных с ХСН и систолической дисфункцией левого желудочка. В плацебо-контролируемых исследованиях длительное применение бисопролола, карведилола и метопролола было сопряжено со снижением общей и сердечно-сосудистой смертности, частоты внезапной смерти и смерти от прогрессирования сердечной недостаточности у больных с ХСН NYHA II–IV. В этих исследованиях ББ также уменьшали частоту госпитализаций (по любой причине, в связи с сердечно-сосудистым заболеванием, ХСН), улучшали функциональный класс ХСН и способствовали более редкому утяжелению ХСН в сравнении с плацебо. Этот благоприятный эффект отмечался у больных различного возраста, пола, не зависел от функционального класса ХСН, ФВ, этиологии повреждения сердца (ишемическая, неишемическая), наличия или отсутствия СД. Возможным исключением являются представители негроидной расы, поскольку в исследовании BEST в этой этнической подгруппе преимущества ББ отмечено не было. В менее крупных контролируемых исследованиях ББ продемонстрировано улучшение функции левого желудочка. Под влиянием ББ могут также улучшиться симптомы и качество жизни, однако выраженность этих эффектов обычно была пограничной и воздействие ББ не во всех исследованиях отличалось от плацебо. В целом число больных с легкой и умеренной ХСН (NYHA II/III), которых необходимо лечить в течение примерно 1 года для предотвращения одного случая смерти, составляет 28, для предотвращения 1 случая смерти или госпитализации – 16 (расчет основывается на результатах исследования MERIT-HF). Аналогичные цифры для умеренной и тяжелой ХСН (NYHA III–IV) составляют 18 и 13 соответственно (расчет основывается на результатах исследования COPERNICUS). Хотя снижение смертности при ХСН продемонстрировано в клинических исследованиях с использованием нескольких ББ, нельзя говорить о положительном эффекте всего класса этих лекарственных средств. Так, в исследовании с бусиндололом (BEST) отмечено преимущества ББ перед плацебо по влиянию на выживаемость, хотя применение бусиндолола было сопряжено с более низкой сердечно-сосудистой смертностью и более редким возникновением ИМ. При прямом сопоставлении карведилола в целевой дозе 25 мг 2 раза в сутки и метопролола тартрата в целевой дозе 50 мг 2 раза в сутки у больных с ХСН и низкой ФВ (исследование COMET) общая смертность в среднем за 58 мес оказалась достоверно ниже в группе карведилола, и эта закономерность проявлялась во всех подгруппах больных. Такой результат дает основания полагать, что карведилол имеет преимущество перед метопрололом по влиянию на продолжительность жизни больных с ХСН. Однако в этом исследовании лекарственная форма метопролола отличалась от использованной в плацебо-контролируемом исследовании с положительным результатом MERIT-HF (тартрат вместо медленно высвобождающегося сукцината), и доза препарата была ниже. В любом случае исследование COMET продемонстрировало, что выбор ББ и его доза могут оказать существенное влияние на исходы ХСН. Соответственно, только бисопролол, карведилол и метопролол в лекарственной форме и дозе, использовавшихся в исследовании MERIT-HF, могут быть рекомендованы для лечения больных с ХСН. В 2005 г. были опубликованы результаты плацебо-контролируемого исследования SENIORS, в котором у больных 70 лет и старше, госпитализированных с ХСН в предшествующий год или имеющих ФВ£35%, добавление к стандартному лечению небиволола сопровождалось уменьшением суммы случаев смерти или госпитализации по сердечно-сосудистым причинам, но не влияло на общую и сердечно-сосудистую смертность [4]. В обновленной версии рекомендаций ЕКО от 2005 г. небиволол включен в список ББ, которые могут применяться при ХСН [7]. Однако в соответствующем документе, подготовленном в том же году экспертами АКК/ААС, небиволол не упомянут [8]. В сентябре 2005 г. были опубликованы результаты исследования CIBIS III, в котором у больных 65 лет и старше с легкой и умеренной ХСН (NYHA II–III, ФВ £35%) проводилось сравнение двух лечебных подходов: начало лечения с ББ (бисопролол в целевой дозе 10 мг/сут) или ИАПФ (эналаприл в целевой дозе 20 мг/сут) в первые 6 мес с переходом на их совместный прием в последующие 1,5 года [5]. Оказалось, что начало лечения ХСН с ББ (без ИАПФ) по крайней мере столь же эффективно и безопасно, как первоначальное использование ИАПФ. Как эти факты повлияют на существующие рекомендации – пока неизвестно. Действие ББ может быть двухфазным: долговременному улучшению иногда предшествует первоначальное ухудшение. Начальная доза ББ должна быть низкой и постепенно увеличиваться до целевой, применяемой в крупных клинических исследованиях с положительным результатом. Наращивание дозы должно проводиться с учетом индивидуального ответа больного. ББ могут существенно снизить АД, уредить ЧСС, а также временно усилить сократительную дисфункцию миокарда и утяжелить сердечную недостаточность. Детальные инструкции по практическому применению ББ при ХСН содержатся в соответствующих руководствах. ХСН с сохраненной сократительной функцией левого желудочка. ББ рекомендуется использовать у больных с ХСН и сохраненной сократительной функцией левого желудочка (класс IIa, уровень доказанности C; см. табл. 4). Вместе с тем данных о возможной пользе ББ в этой клинической ситуации недостаточно и данная рекомендация является эмпирической. Она основана главным образом на представлениях о возможной пользе урежения ЧСС и уменьшения ишемии миокарда. Острая сердечная недостаточность. Рандомизированных клинических исследований по применению ББ при острой сердечной недостаточности с целью добиться улучшения нет. Согласно опубликованным рекомендациям по диагностике и лечению острой сердечной недостаточности при явной сердечной недостаточности, включающей застойные хрипы в легких, распространяющиеся более чем на нижние отделы легочных полей, ББ следует использовать с осторожностью [9]. У этих больных при сохраняющейся ишемии миокарда и тахикардии можно рассмотреть целесообразность внутривенного введения метопролола (класс IIb, уровень доказанности C). Вместе с тем у больных с острым ИМ, стабилизированных после эпизода острой сердечной недостаточности, ББ следует назначить как можно раньше (класс IIa, уровень доказанности В). При декомпенсации ХСН ББ следует назначать, когда будет достигнута стабилизация после острого эпизода (обычно через 4 сут) (класс I, уровень доказанности А). При этом необходимо придерживаться правил титрования доз, рекомендуемых для больных с ХСН, используя бисопролол, карведилол или метопролола сукцинат (см. выше). Больные, получавшие ББ и госпитализированные с декомпенсацией ХСН, как правило, должны продолжать принимать препараты этой группы, если нет необходимости в инотропной поддержке. При этом доза ББ может быть уменьшена, когда есть основания полагать, что она чрезмерно высока (брадикардия, артериальная гипотензия). Аритмии Синусовая тахикардия не является первичным заболеванием, и лечение должно быть направлена на ее причину. У отдельных больных ББ можно использовать для урежения ЧСС (например, если высокая ЧСС приводит к ухудшению клинического состояния) (класс I, уровень доказанности C). ББ особенно показаны при беспокойстве, после ИМ, при ХСН, гипертиреозе и гипердинамическом состоянии, связанном с активацией b-адренорецепторов. ББ эффективно контролируют синусовую тахикардию при феохромоцитоме, но при их изолированном использовании может возникнуть гипертензивный криз из-за несбалансированной стимуляции a-адренорецепторов. Суправентрикулярные тахикардии. ББ эффективно подавляют предсердные экстрасистолы, способны контролировать ЧСС и устранять очаговую предсердную тахикардию, а также препятствовать ее повторному появлению, поскольку во многих случаях эти аритмии являются следствием повышенного симпатического тонуса (например, после операции) (класс I, уровень доказанности C). Напротив, многофокусная предсердная тахикардия часто связана с тяжелой ХОБЛ, при этом ББ неэффективны и противопоказаны. АВ-узловые реципрокные тахикардии хорошо отвечают на внутривенное введение ББ, которые уменьшают ЧСС, восстанавливают синусовый ритм или повышают эффективность вагусных проб (класс I, уровень доказанности C). ББ также могут использоваться для предупреждения рецидивов этой аритмии. ББ для приема внутрь очень эффективны в профилактике пароксизмальных суправентрикулярных тахикардий, связанных с эмоциями или физической нагрузкой. ББ также рекомендуются для лечения других суправентрикулярных тахикардий, включая очаговую узловую и непароксизмальную узловую тахикардию (см. табл. 4). Тахикардии при синдроме Вольфа–Паркинсона–Уайта (ВПУ). ББ при синдроме ВПУ могут быть эффективны у некоторых больных с суправентрикулярными аритмиями, когда дополнительные проводящие пути не способны к быстрому антероградному проведению. Вместе с тем ББ могут вызвать очень серьезные, неблагоприятные эффекты. Так же как сердечные гликозиды и блокаторы кальциевых каналов, они не угнетают проведение по дополнительным проводящим путям и способны даже его ускорить. В результате очень высокая частота сокращения желудочков может привести к артериальной гипотензии и остановке сердца. Поэтому ББ противопоказаны при аритмиях, связанных с синдромом ВПУ. Синдром тахикардии-брадикардии. ББ противопоказаны при синдроме слабости синусового узла, а также синдроме тахикардии-брадикардии, поскольку может возникнуть остановка синусового узла с потерей сознания. Трепетание предсердий. ББ неэффективны при восстановлении синусового ритма, но могут применяться для контроля частоты сокращений желудочков сердца. По этой причине они показаны у стабильных больных (класс I, уровень доказанности C). Мерцательная аритмия (МА). ББ могут быть эффективными в предупреждении эпизодов МА, контроле ЧСС при сохраняющейся МА, восстановлении синусового ритма и его последующем удержании. Профилактика МА. При использовании ББ частота МА ниже. Этот эффект продемонстрирован в рандомизированных исследованиях у больных с ХСН, при вторичной профилактике ИМ, АГ, после плановых несердечных операций. Контроль ЧСС при сохраняющейся МА. Пропранолол, атенолол, метопролол и эсмолол можно вводить внутривенно для контроля частоты сокращений желудочков, особенно если отмечается повышенный симпатический тонус (например, после операции). Вместе с тем внутривенное введение ББ при сердечной недостаточности не рекомендуется. Эффективность ББ установлена также при МА, осложнившей тиреотоксикоз, острый ИМ, при хронической стабильной ИБС и во время беременности. При длительном использовании ББ – безопасное вмешательство для контроля ЧСС, противодействующее влиянию повышенного симпатического тонуса. В клинических исследованиях эффективность зависела от используемого препарата и была наибольшей у атенолола, соталола и надолола. Для адекватного контроля ЧСС может часто требоваться сочетание нескольких лекарственных средств, однако при этом следует соблюдать осторожность, чтобы не спровоцировать тяжелую брадикардию. В целом сочетание ББ с дигоксином эффективнее их изолированного применения и лучше сочетания дигоксина и урежающих ритм блокаторов кальциевых каналов. Восстановление синусового ритма. Существует немного исследований эффективности ББ при восстановлении и последующем удержании синусового ритма у больных с МА. В одном из них атенолол оказался столь же эффективным, как соталол, и лучше плацебо в устранении эпизодов МА, уменьшении их продолжительности и выраженности симптомов во время пароксизма. После несердечных операций эсмолол обеспечивал более быстрое восстановление синусового ритма, чем внутривенный дилтиазем, но уступал другим антиаритмикам. ББ способны также предотвратить подострое возобновление МА после кардиоверсии, причем бисопролол оказался столь же эффективным, как соталол и карведилол, в профилактике рецидивов МА. Желудочковые аритмии. ББ эффективны при контроле желудочковых аритмий, связанных с повышенной симпатической активностью (вызванные стрессом, при остром ИМ, операциях, ХСН), включая предотвращение внезапной сердечной смерти (класс I, уровень доказанности А). Большинство ББ уменьшает частоту желудочковых экстрасистол, хотя есть данные, что атенолол при приеме внутрь, пропранолол, соталол и метопролол устраняют устойчивую желудочковую тахикардию. Опыт применения ББ в этой ситуации ограничен и контролируемые исследования отсутствуют. Имеются отдельные сообщения об эффективности ББ при фибрилляции желудочков. В то же время доказана эффективность ББ в профилактике аритмий, приводящих к внезапной сердечной смерти при различных состояниях, включая острую и хроническую ишемию миокарда, ХСН и кардиомиопатии. Предупреждение ВСС Хорошо установлено, что часть профилактической эффективности ББ связана с предупреждением ВСС. Соответственно ББ определенно показаны при первичной и вторичной профилактике ВСС в различных клинических ситуациях (см. табл. 4). Вместе с тем необходимо подчеркнуть, что во вторичной профилактике ВСС, особенно при наличии тяжелой сократительной дисфункции левого желудочка, применение ББ не освобождает от необходимости выявления и надлежащего лечения ишемии миокарда и применения кардиовертера-дефибриллятора. ИМ (см. также ранее) Острый период заболевания. Внутривенное введение ББ показано для предупреждения фибрилляции желудочков у больных с желудочковыми аритмиями (класс I, уровень доказанности А). ББ повышают порог фибрилляции желудочков во время острой ишемии миокарда. В некоторых плацебо-контролируемых исследованиях продемонстрировано защитное действие атенолола, метопролола и пропранолола в очень ранние сроки после начала симптомов заболевания. Вместе с тем эти результаты воспроизводятся не во всех исследованиях. Кроме того, пока нет данных контролируемых исследований о способности раннего внутривенного применения ББ предотвращать фибрилляцию желудочков в ранние сроки ИМ у больных, подвергнутых реперфузионному лечению. Результаты цитировавшегося выше крупного контролируемого исследования COMMIT/CCS-2, которые пока не опубликованы, свидетельствуют о возможности предупреждения фибрилляции желудочков при раннем использовании ББ ценой существенного увеличения частоты кардиогенного шока у больных с сердечной недостаточностью [2, 3]. После острого ИМ. Поскольку эффективность ББ в профилактике смертельного исхода и ВСС считается доказанной, их рекомендуется использовать у всех больных для первичной профилактики ВСС (класс I, уровень доказанности А). Метаанализ 31 исследования показал, что частота ВСС при использовании ББ снижается с 51 до 43%. В условиях современного лечения заболевания у больных с существенной сократительной дисфункцией левого желудочка при использовании карведилола отмечена тенденция к снижению ВСС по сравнению с плацебо (исследование CAPROCORN). ХСН. Больные с ХСН в анамнезе или сократительной дисфункцией левого желудочка. Выраженность профилактического эффекта ББ в отношении смертельного исхода, включая ВСС, наибольшая. Соответственно ББ показаны всем таким больным для профилактики ВСС (класс I, уровень доказанности А). Широкое применение тромболитиков, ИАПФ, блокаторов рецепторов альдостерона, а также реваскуляризации миокарда и ацетилсалициловой кислоты не уменьшило независимого влияния ББ на ВСС и ожидаемое снижение риска этого неблагоприятного исхода при применении ББ составляет 30–50%. Дилатационная кардиомиопатия. Хотя специальных исследований, показавших эффективность ББ в профилактике ВСС, при этом заболевании нет, снижение смертности при использовании ББ при ХСН ишемической и неишемической этиологии было сопоставимым. Соответственно ББ рекомендуются для профилактики ВСС и при дилатационной кардиомиопатии (класс I, уровень доказанности В). Гипертрофическая кардиомиопатия. ВСС из-за желудочковых аритмий у больных с гипертрофической кардиомиопатией встречается часто, особенно во время физической нагрузки и при наличии обструкции выносящего тракта левого желудочка. Хотя ББ могут улучшить симптомы, доступные факты не поддерживают их рутинное использование для профилактики ВСС. Пролапс митрального клапана, как правило, протекает доброкачественно. Его связь с ВСС предполагалась, но никогда не была доказана. Проспективных исследований с ББ или антиаритмическими препаратами при этом состоянии нет. Соответственно нет данных о том, что какое-либо вмешательство способно уменьшить риск ВСС. Вместе с тем ББ в целом рассматривают как средство первого ряда при наличии симптомов. Мышечные "мостики" в миокарде. Хотя это состояние считается доброкачественным, в ряде случаев могут возникать ишемия миокарда, а иногда желудочковые аритмии и ВСС. Симптомы обычно улучшаются под влиянием ББ. Факты получены в ограниченном числе исследований, предназначенных для наблюдения (класс IIa, уровень доказанности С). Синдром удлиненного интервала QT. Удлинение интервала QT, не связанное с ишемией миокарда или лекарственными средствами, обычно сопряжено с возникновением угрожающих жизни желудочковых аритмий, иногда связанных с нагрузкой или стрессом. Обычно считают, что ББ при этом состоянии нужны, хотя проспективных плацебо-контролируемых исследований не существует. Данные ретроспективного анализа поддерживают профилактическое использование ББ, однако они не обеспечивают полной защиты, особенно у больных с остановкой сердца в анамнезе, у которых риск ВСС остается неприемлемо высоким. У больных с симптомами применение ББ отнесено к классу I при уровне доказанности В, у асимптомных – к классу IIa при уровне доказанности С. Полиморфная желудочковая тахикардия, вызванная катехоламинами. Это клиническое состояние характеризуется возникновением полиморфной желудочковой тахикардии, вызванной катехоламинами, при отсутствии структурной патологии сердца. Семейный анамнез потери сознания и ВСС отмечается в 1/3 случаев. Аритмия воспроизводится при физической нагрузке и внутривенной инфузии изопретеренола. В настоящее время ББ представляются единственным эффективным способом лечения. Хотя контролируемых исследований проведено не было, они рекомендуются для первичной и вторичной профилактики ВСС (класс IIa, уровень доказанности С). Внезапная сердечная смерть при нормальном сердце. Частота идиопатической фибрилляции желудочков при ВСС доходит до 8%. Согласно данным Европейского регистра UCARE ее вторичная профилактика с помощью антиаритмиков и ББ безуспешна. Синдром Бругада. Эффективность ББ при этом состоянии не изучена. Соответственно их применение не рекомендуется. Другие ситуации. ББ считают показанными у больных с имплантированным кардиостимулятором или дефибриллятором для вторичной профилактики ВСС (класс IIb и IIa, соответственно уровень доказанности С). АГ ББ показаны для лечения АГ (класс I, уровень доказанности А). Препараты можно вводить внутривенно для купирования гипертензивного криза. Существующие рекомендации указывают на необходимость снижения АД, целевой уровень которого зависит от степени риска (чем выше риск, тем ниже должно быть АД на фоне лечения). При этом подчеркивается, что у большинства больных для надлежащего контроля АД требуется использовать два антигипертензивных лекарственных средства и более. При этом хотя контроль АД является первичной целью лечения у больных АГ, оно должно обеспечивать также снижение заболеваемости и смертности, а выбор препарата должен основываться на особенностях конкретного больного. С учетом эффективности ББ у отдельных групп больных при АГ они могут рассматриваться как средства первого ряда (изолированно или в сочетании с другими антигипертензивными препаратами) при наличии ИМ в анамнезе, ИБС, аритмиях, ХСН, асимптомной сократительной дисфункции левого желудочка, СД или при повышенном риске ИБС (класс I, уровень доказанности А). При метаанализе ранних исследований лечение, основанное на ББ, было сопряжено с улучшением отдаленных исходов, включая снижение смертности, частоты инсультов и ХСН. Вместе с тем оно не превосходило по эффективности лечение, основанное на диуретиках. Таблица 1. Эффекты стимуляции b1- и b2 адренорецепторов Ткань Адренорецептор Эффект Сердце Синоатриальный узел b1, b2 Увеличение ЧСС Атриовентрикулярный узел b1, b2 Увеличение скорости проведения Предсердия b1, b2 Увеличение сократимости Желудочки b1, b2 Увеличение сократимости, скорости проведения и автоматизма идиовентрикулярных водителей ритма Артерии b2 Вазодилатация Вены b2 Вазодилатация Скелетные мышцы b2 Вазодилатация, увеличение сократимости, гликогенолиз, потребление калия Печень b2 Гликогенолиз и глюконеогенез Поджелудочная железа (b-клетки) b2 Секреция инсулина и глюкагона Жировые клетки b1 Липолиз Бронхи b2 Бронходилатация Почки b1 Выделение ренина Желчный пузырь и желчевоводящие пути b2 Расслабление Детрузор мочевого пузыря b2 Расслабление Матка b2 Расслабление ЖКТ b2 Расслабление Нервные окончания b2 Выделение норадреналина Паращитовидные железы b1, b2 Секреция паратгормона Щитовидная железа b2 Превращение Т4 в Т3 Таблица 2. Фармакологическая классификация часто используемых ББ Препарат ВСА Растворимость в жирах Периферическая вазодилатация В/в Средняя доза при приеме внутрь I. Неселективные (b1+b2) антагонисты b-адренорецепторов Надолол 0 Низкая 40–320 мг 1 раз в сутки Пиндолол ++ Высокая 10–40 мг 2 раза в сутки Пропранолол 0 Высокая + 40–180 мг 2 раза в сутки Соталол 0 Низкая + Тимолол 0 Высокая 5–40 мг 2 раза в сутки II. Селективные антагонисты b1-адренорецепторов Ацебутолол + Умеренная 200–800 мг 1–2 раза в сутки Атенолол 0 Низкая + 25–100 мг 1 раз в сутки Бетаксолол 0 Умеренная 5–20 мг 1 раз в сутки Бисопролол 0 Умеренная 2,5–10 мг 1 раз в сутки Целипролол + Умеренная + 200–600 мг 1 раз в сутки Эсмолол 0 Низкая + только в/в Метопролол 0 Высокая + 50–100 мг 1–2 раза в сутки Небиволол 0 + 2,5–5 мг 1 раз в сутки III. Антагонисты a1- и b-адренорецепторов Бусиндолол + Умеренная + 25–100 мг 2 раза в сутки Карведилол 0 Умеренная + 3,125–25 мг 2 раза в сутки Лабетолол + Низкая + + 200–800 мг 2 раза в сутки Примечание. ВСА – внутренняя симпатомиметическая активность; в/в – внутривенно. Таблица 3. Дозы ББ при внутривенном введении Препарат Нагрузочная доза Средняя поддерживающая доза Атенолол 5+5 мг Внутрь, 50–100 мг/сут Эсмолол 0,5 мг/кг за 1–5 мин 0,05–0,3 мг/кг/мин Лабетолол 20 мг за 2 мин 2–10 мг/мин Метопролол 2,5–5 мг за 2 мин, до 3 раз Внутрь, 25–100 мг за 12 ч Пропранолол 0,15 мг/кг 0,1–0,2 мг/кг/мин; внутрь, 80–240 мг/сут Таблица 4. Показания к применению ББ Показание Класс Степень доказанности Острый ИМ Внутривенное введение Уменьшение ишемической боли I B Контроль АД, синусовой тахикардии I B Первичная профилактика ВСС I B Устойчивая желудочковая тахикардия I С Суправентрикулярные тахиаритмии I С Ограничение размеров некроза IIа А Всем больным без противопоказаний IIb* А** Внутрь Всем больным без противопоказаний I А После ИМ Всем больным без противопоказаний, неопределенно долго I А Для улучшения выживаемости I А Для предупреждения повторного ИМ I А Для первичной профилактики внезапной сердечной смерти I А Для профилактики и лечения поздних желудочковых аритмий IIа В Острый коронарный синдром без подъемов сегмента ST на ЭКГ ИМ в анамнезе Для улучшения выживаемости I А Для предупреждения повторного ИМ I А Для предупреждения/контроля ишемии миокарда I А Нет ИМ в анамнезе Для улучшения выживаемости I С Для предупреждения повторного ИМ I В Для предупреждения/контроля ишемии миокарда I А ХСН Все стабильные больные с симптомами ХСН II–IV ФК по NYHA и сниженной ФВ I А Бессимптомная сократительная дисфункция левого желудочка после ИМ I А Бессимптомная сократительная дисфункция левого желудочка без ИМ в анамнезе I В ХСН с сохраненной сократительной функцией левого желудочка (для уменьшения ЧСС) IIа С Острая, компенсированная сердечная недостаточность после ИМ IIа В Стабильные больные после острой декомпенсации ХСН I А Нарушения ритма сердца Суправентрикулярные тахикардии Синусовая тахикардия I С Очаговая предсердная тахикардия, для кардиоверсии IIа С Очаговая предсердная тахикардия, для профилактики рецидива I В АВ-узловая реципрокная тахикардия I С Очаговая узловая тахикардия IIа С Непароксизмальная узловая тахикардия IIа С Синдром WPW с симптоматическими аритмиями IIа С Трепетание предсердий Контроль ЧСС, плохо переносимая аритмия IIа С Контроль ЧСС, хорошо переносимая аритмия I С МА Профилактика (после ИМ, при ХСН, операции, кардиоверсии) I А Контроль ЧСС при сохраняющейся аритмии, длительный I В Контроль ЧСС при сохраняющейся аритмии, острый I А Восстановление синусового ритма IIа В Сочетание с дигоксином для контроля ЧСС IIа А Острый контроль ЧСС при сердечной недостаточности IIb С Желудочковые аритмии Контроль аритмий в ранние сроки ИМ (внутривенно) I А Контроль аритмий в отдаленном периоде ИМ I А Предупреждение внезапной сердечной смерти при ХСН и после ИМ I А Предупреждение ВСС Острый ИМ, первичная профилактика I А После ИМ, первичная профилактика при наличии сердечной недостаточности I А или сократительной дисфункции левого желудочка После ИМ, первичная профилактика во время и после ИМ I А После ИМ, реанимированные после эпизода ЖТ/ФЖ, спонтанное IIа С возникновение устойчивой ЖТ ХСН, первичная или вторичная профилактика I А Дилатационная кардиомиопатия, первичная или вторичная профилактика I В “Мостики” в миокарде IIа С Синдром удлиненного QT, симптоматический, первичная профилактика I В Синдром удлиненного QT, вторичная профилактика в сочетании I С с кардиовертером-дефибриллятором Синдром удлиненного QT, асимптомный, первичная профилактика IIа С ЖТ, вызванная катехоламинами, первичная или вторичная профилактика IIа С Кардиомиопатия правого желудочка, первичная профилактика IIb С Имплантированный кардиовертер-дефибриллятор IIа С АГ Контроль АД I А ИМ в анамнезе, ишемия, тахиаритмии, ХСН I А Расслоение аорты Для снижения АД I С Несердечная операция Высокий сердечный риск (ишемия в анамнезе или во время стресс-теста, аритмии, артериальная гипертензия) для уменьшения частоты возникновения ишемии и аритмий I А Периоперационное использование до операции для контроля ишемии, АД, аритмий I А Лечение периоперационной ишемии, АГ и аритмии IIа В Примечание. * – класс IIа и ** – уровень доказанности В в рекомендациях АКК/ААС по лечению ИМ с подъемами сегмента ST; ЖТ – желудочковая тахикардия; ФЖ – фибрилляция желудочков. В 2004 г. были опубликованы результаты метаанализа, в котором показано, что у больных первичной АГ гипотензивное лечение, основанное на атенололе, несмотря на заметное снижение АД, достоверно не влияет на смертность, частоту ИМ и инсульта [10]. Кроме того, при сходном снижении АД по влиянию на смертность и частоту инсультов атенолол заметно уступал лечению, основанному на других антигипертензивных препаратах (диуретики, каптоприл, лозартан, лацидипин). При этом, как отмечают авторы метаанализа, проследить эффект других ББ в проведенных исследованиях не представляется возможным. Хотя последующее изучение не исключает, что результаты, полученные с атенололом, частично можно распространить и на другие изученные ББ (пропранолол, метопролол, окспренолол и пиндолол), данных для индивидуальной оценки каждого их них недостаточно [11]. Кроме того, в недавно опубликованном крупном исследовании (ASCOT-BPLA) оказалось, что лечение, основанное на атенололе и диуретике (бендрофлюметиазид), хуже контролирует АД, чем лечение, основанное на амлодипине и периндоприле. Это сопряжено с бЧльшей частотой неблагоприятных исходов [14]. Как эти факты отразятся на дальнейших рекомендациях по использования ББ при АГ, пока не ясно. При их обсуждении высказывается мнение о нецелесообразности использования атенолола в качестве препарата сравнения в последующих исследованиях эффективности антигипертензивного лечения и ББ в качестве средства первого ряда при лечении неосложненной АГ [10, 15]. Однако судить о наличии у ББ эффекта класса при лечении АГ в настоящее время не представляется возможным. Не исключено, что современные препараты окажутся более эффективными. Расслоение аорты ББ показаны для снижения АД у больных с предполагаемым или подтвержденным расслоением аорты (класс I, уровень доказанности С). ББ снижают АД и уменьшают пульсовое давление, отражающее силу воздействия на стенку аорты. Для этой цели ББ считают препаратами выбора, несмотря на то что подобный подход не был проверен в рандомизированных клинических исследованиях. Для быстрого снижения АД следует предпочесть внутривенное введение ББ (пропранолол, метопролол, атенолол, лабетолол или эсмолол). При этом необходимо тщательно контролировать АД, ЧСС и перфузию органов. Рекомендуемые дозы приведены в табл. 3, однако они должны подбираться индивидуально с учетом достигнутого эффекта. Хотя у большинства больных ББ адекватно контролируют АД, при тяжелой АГ может потребоваться их сочетание с нитропруссидом натрия. Гипертрофическая кардиомиопатия Гипертрофическая кардиомиопатия – комплексное заболевание с широким спектром клинических проявлений и групп риска. Хотя ББ (атенолол, пропранолол, метопролол, соталол и надолол) с успехом использовались для уменьшения симптомов, улучшения переносимости физической нагрузки, контроля ЧСС, лечения ХСН и предотвращения ВСС у больных с обструкцией выносящего тракта левого желудочка и без него, их применение не стандартизировано. Кроме того, нет доказательств, что профилактическое назначение ББ способно повлиять на прогрессирование симптомов и улучшить прогноз. Профилактическое использование при несердечных операциях ББ показаны для предотвращения ишемических осложнений и аритмий при плановых несердечных операциях (в особенности на сосудах) у больных высокого риска, при ишемии миокарда (сохраняющейся или отмечавшейся ранее), аритмиях, АГ, контролируемой ББ, а также в случаях, когда ишемия миокарда возникает во время нагрузочных проб до операции (класс I, уровень доказанности А). Кроме того, ББ показаны в периоперационный период для лечения АГ, ишемии миокарда и аритмий, выявленных до операции и до этого не леченных (класс IIa, уровень доказанности В). В нескольких исследованиях назначение ББ до операции было сопряжено с лучшим контролем АД, уменьшением периоперационных ишемии миокарда и аритмий. Хотя проведенные исследования были небольшими и не дали определенного ответа, их результаты предполагают улучшение исходов при использовании ББ, особенно у больных высокого риска. Вазовагальная потеря сознания При вазовагальной потере сознания к потенциально положительным эффектам ББ относят уменьшение выраженности активации механорецепторов, связанной с внезапным уменьшением венозного возврата, а также блокаду эффектов повышенного уровня катехоламинов в крови. Однако благоприятное воздействие препаратов этой группы не было подтверждено в 5 длительных контролируемых исследованиях, а краткосрочные контролируемые исследования дали противоречивые результаты. Оснований для использования ББ при других формах потери сознания, связанных с нарушенной активностью вегетативной нервной системы, также нет; в отдельных случаях они могут усугубить имеющиеся нарушения (например, усугубить брадикардию при синдроме караротидного синуса). Следовательно, факты в поддержку применения ББ при вазовагальной потере сознания отсутствуют (уровень доказанности А). ББ и беременность ББ применялись во время беременности без свидетельств тератогенного эффекта. Несмотря на ограниченный опыт, в качестве показаний к ББ при беременности рассматривают АГ, митральный стеноз с легочной гипертензией, коарктацию аорты, ИБС, суправентрикулярные и желудочковые аритмии. Использование ББ может быть продолжено во время родов. Предпочтительны кардиоселективные препараты, не влияющие на сокращения матки.