Novye vozmozhnosti lecheniya pielonefrita

Full Text

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) относятся к одним из самых распространенных заболеваний в амбулаторной практике и являются частой причиной обращений пациентов к урологам, участковым терапевтам, гинекологам и другим специалистам. Распространенность ИМП в России составляет около 1000 случаев на 100 000 населения. Наиболее распространенной нозологией является острый цистит, часто встречается также неосложненный пиелонефрит. Значение амбулаторных ИМП обусловлено не только экономическими, но и медицинскими, и социальными факторами. Если острый цистит, как правило, заканчивается выздоровлением, вызывая снижение качества жизни в течение некоторого времени, то обострение пиелонефрита является серьезным заболеванием, которое нередко требует госпитализации и может прогрессировать вплоть до развития уросепсиса и почечной недостаточности. Применение антимикробных препаратов является основным и обязательным компонентом терапии ИМП. Антимикробные препараты являются уникальной группой лекарственных средств: 1) их активность изменяется со временем; 2) антибиотики действуют в первую очередь на микроорганизм, а не на макроорганизм; 3) нерациональное назначение противомикробных средств может нанести вред не только самому пациенту, но и многим другим, для которых препарат окажется неэффективным в случае развития резистентности. Перечисленные особенности антибактериальных препаратов существенно осложняют задачу выбора того или иного из них. Поэтому чрезвычайно актуально не просто выделить наиболее активные антимикробные средства в отношении возбудителей неосложненного амбулаторного пиелонефрита, но и назначить наиболее безопасные препараты для терапии. Основным возбудителем инфекции считается E. coli, удельный вес которой составляет 80–90% от числа всех причинно-значимых микроорганизмов при этом заболевании [1, 2]. С учетом чувствительности кишечной палочки к противомикробным препаратам наиболее приемлемыми пероральными антимикробными средствами считаются фторхинолоны, амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины II–III поколения [3]. В России у всех категорий пациентов с амбулаторными ИМП отмечается высокая резистентность E. coli к аминопенициллинам и антифолиевым препаратам – сульфаниламидам, ко-тримоксазолу (рис. 1) [4]. Для терапии нетяжелых форм инфекций как в амбулаторных, так и стационарных условиях стало возможным применять пероральные лекарственные формы антибиотиков, технологично созданные на основе современных знаний о взаимосвязи фармакодинамики и фармакокинетики [5]. Определенные перспективы в лечении пиелонефрита как с клинической, так и с фармакоэкономической точки зрения имеет пероральный цефалоспорин III поколения цефиксим. Цефиксим характеризуется широким спектром бактерицидного действия против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая некоторые анаэробы (табл. 1). Отметим, что при контрольной точке для определения чувствительности к цефиксиму 1 мг/л и менее (по критериям NCCLS), средневзвешенное значение минимальных подавляющих концентраций (МПК90) в отношении высокочувствительных к антибиотику патогенов находится в диапазоне от 0,03–0,94 мг/л (максимальная концентрация препарата в крови превышает 3 мг/л). Антимикробная активность b-лактамных антибиотиков в значительной мере ограничивается b-лактамазами, присутствующими в периплазматическом пространстве бактериальной клетки. В результате взаимодействия с этими энзимами снижается концентрация антибиотиков, их связывание с "мишенями" – пенициллинсвязывающими белками, и нарушается основной механизм их бактерицидного действия – угнетение синтеза клеточной стенки бактерий. Цефиксим за счет оригинальной структуры проявляет более высокую активность, чем аминопенициллины и цефалоспорины предыдущих поколений, по отношению к некоторым грамотрицательным бактериям, продуцирующим b-лактамазы. Цефиксим является слабым индуктором хромосомных AmpC b-лактамаз Enterobacter spp. и других грамотрицательных микроорганизмов. Важно подчеркнуть, что препарат проявляет отчетливую активность в отношении штаммовEnterobacteriaceae, в частности E. coli, продуцирующих плазмидные b-лактамазы широкого и даже расширенного спектра – ESBL (табл. 2). Последнее имеет принципиальное значение по целому ряду причин: эти b-лактамазы значительно снижают антимикробный потенциал как других энтеральных, так и парентеральных цефалоспоринов II–III поколения; продукция этих b-лактамаз наиболее характерна для штаммов кишечной палочки, клебсиеллы, протея – возбудителей ИМП; в последнее время описывается продукция некоторых типов ESBL и внебольничными штаммами E. coli. Цефиксим принимается в капсулах по 400 мг 1 раз в сутки. Его биодоступность составляет около 50% независимо от приема пищи, причем при приеме вместе с пищей всасывание препарата несколько ускоряется. Максимальная концентрация в крови составляет 3,6 мг/л, она достигается через 3–4 ч, часть препарата (65%) связывается с белками плазмы. Он хорошо проникает в различные органы и ткани и, например, его концентрация в моче не уступает плазменной. Примерно половина от введенной дозы цефиксима в неизмененном виде выводится с мочой в течение суток. Важно, что препарат выделяется с мочой в концентрациях, превышающих МПК90 для значимых уропатогенов, что обеспечивает стабильность эрадикационного эффекта. Заметим, что для постоянного во времени и сопоставимого с цефиксимом эффекта цефуроксим, например, следует применять дважды в день по 500 мг, что более затратно. Период полувыведения при нормальной функции почек составляет 3–4 ч и увеличивается в зависимости от степени нарушения функции почек до 6–7 ч (при клиренсе креатинина 20–40 мл/мин) и до 11–12 ч (при клиренсе 5–10 мл/мин). Рис. 1. Резистентность уропатогенных штаммов E. coli в России. Таблица 1. Спектр противомикробного действия цефиксима in vitro Высокочувствительные и умеренно чувствительные патогены Резистентные патогены Staphylococcus spp.(метициллиночувствительные) Staphylococcus spp.(метициллинорезистентные) Streptococcus spp. Enterococcus spp. S. pneumoniae Listeria monocytogenes N. gonorrhoeae Неферментирующие "атипичные" (внутриклеточные) N. meningitidis Некоторые анаэробы (B. fragilis,C. difficile) M. catarrhalis H. influenzae E. coli P. mirabilis P.vulgaris Shigella spp. Salmonella spp. Klebsiella spp. Enterobacter spp. Serratia spp. Citrobacter spp. Providencia spp. Некоторые анаэробы (PeptoStreptococcus spp. Clostridium spp.) Динамика ОКС при лечении обострения хронического пиелонефрита цефиксимом и ципрофлоксацином. Таблица 2. Сравнительная активность in vitro цефиксима и энтеральных цефалоспоринов II поколения в отношении штаммов E. coli, продуцирующих b-лактамазы расширенного спектра (ESBL) Препарат Контрольная точка чувствительности, мг/л МПК в культурах E. coli (мг/л) при выявлении различных типов b-лактамаз TEM и SHV TEM-1,2 TEM-3 SHV-1 SHV-2,3 Цефаклор £8 32 32 64 32–128 Цефуроксим £4 4 64 16 16–32 Цефиксим £1 0,25 4 0,25 1 Таблица 3. Условия исследования В исследование не включали: • беременных и кормящих грудью женщин • больных с аллергией к b-лактамным антибиотикам и фторхинолонам • больных с признаками выраженной почечной или печеночной недостаточности (клиренс креатинина менее 40 мл/мин или при повышении уровня АСТ и АЛТ в 2 раза выше нормы) • больных с доказанным хроническим заболеванием желудочно-кишечного тракта, протекающим с диареей или другими гастроинтестинальными расстройствами, которые могли бы повлиять на всасывание препаратов • больных с предшествующим лечением антибиотиками данного обострения • больных с иммунодефицитом, связанным с наличием злокачественной опухоли, или получивших иммуносупрессивную терапию Клинические признаки оценивали: • перед началом исследования • через 72 ч после начала лечения • на 12–14-й день после начала лечения • перед выпиской из стационара Наличие и тяжесть симптомов оценивали в баллах • состояние удовлетворительное 0 относительно удовлетворительное 1 средней тяжести 2 тяжелое 3 • лихорадка отсутствует (менее или равно 37оС) 0 37,1–38оС 1 >38оС 2 • ознобы Отсутствуют 0 Есть 1 • тахикардия (>90 мин-1) Отсутствует 0 Имеется 1 • частота дыхания (мин-1) £20 0 >20 1 • дизурические явления Отсутствуют 0 Умеренные 1 Выраженные 2 • боли в пояснице Нет 0 Есть 1 • патологические изменения Нет 0 в анализе мочи Есть 1 Примечание. Сумма всех баллов представлена в виде общего клинического счета (ОКС). Таблица 4. Клиническая эффективность изученных препаратов Критерий Цефиксим (n=15) Ципрофлоксацин (n=15) Излечение 10 11 Улучшение 4 3 Общее число больных, 14 14 у которых препарат был эффективен Без эффекта* 1 1 Ухудшение – – *У этих больных не был получен эффект через 72 ч после начала лечения и потребовалось сменить антибиотик, они выбыли из исследования. Таблица 5. Бактериологическая эффективность антибиотиков (данные с учетом повторного бактериологического исследования) Возбудитель Эрадикация/Выделено изначально цефиксим ципрофлоксацин E. coli 8/8 7/7 Staphilococcussaprophiticus 4/4 2/2 Staphilococcus aureus 2/2 3/3 Klebsiella spp. – 1/1 Ps.aeruginosa 1/– 1/– Proteus spp. – 1/1 Всего... 15/14 15/14 Данные фармакокинетические параметры позволяют применять цефиксим внутрь 1 раз в сутки, что обеспечивает комплаентность даже в случае среднетяжелого течения пиелонефрита. Под нашим наблюдением находились 30 больных с обострением хронического пиелонефрита, которые были методом рандомизации разделены на 2 равные по численности группы; больные группы 1 получали цефиксим (препарат “Супракс”) внутрь по 400 мг 1 раз в сутки в течение 12 дней больные группы 2 – ципрофлоксацин (цифран) внутривенно капельно по 200 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней, затем внутрь по 500 мг 2 раза в день в течение 11 дней. Суммарная продолжительность лечения пациентов в этой группе составила 14 дней (табл. 3). У больных с лихорадкой температуру тела измеряли 3 раза в сутки через равные интервалы. В индивидуальной карте больного указывали максимальную температуру. Все дополнительные медицинские процедуры заносили в медицинскую карту. Бактериологическое исследование мочи выполнено до начала антибиотикотерапии, через 72 ч, на 6-е и 12-е сутки лечения. Определяли чувствительность микроорганизмов к соответствующему антибиотику. Лабораторные тесты (клинический анализ крови, уровень АСТ, АЛТ, билирубин, креатинин, мочевина, натрий) проводили до начала лечения и на 10–12-й день лечения. Анализы мочи выполняли каждые 3 дня лечения. У больных регистрировали побочные эффекты применявшихся препаратов с указанием в индивидуальной карте вида побочной реакции, ее выраженности, длительности, мер по ее устранению и т.п. Оценку клинической эффективности проводили в соответствии с условиями протокола. Клиническая эффективность оценивалась как: Излечение – полное исчезновение признаков заболевания (ОКСЈ1). Улучшение – частичное исчезновение признаков заболевания без необходимости проведения дальнейшей антибактериальной терапии. Без эффекта – персистенция или прогрессирование признаков инфекции после 72 ч от начала лечения, требующие смены антимикробного агента. Группы больных не различались по основным демографическим показателям. Исходный ОКС в группах больных, получавших цефиксим и ципрофлоксацин, составил 9,1±0,7 и 8,6±0,8 соответственно, что при уровне значимости 0,01 свидетельствует о недостоверности различий в группах. Статистически достоверное снижение ОКС (p<0,05) наблюдали уже через 3 дня после начала антибиотикотерапии, однако различий между группами не получено. Различий в ОКС через 6 дней по сравнению с 3-м днем не получено. На 12–14-й день показатели ОКС практически нормализовались у всех больных, закончивших исследование по протоколу (рис. 2). Статистически достоверных различий в группах на 10–12-й день от начала антибиотикотерапии не обнаружено, что позволяет считать, что цефиксим при неосложненном пиелонефрите среднетяжелого течения оказывает такой же клинический эффект, как и ципрофлоксацин. Клиническая эффективность препаратов, оцененная на 12–14-й день после начала лечения в соответствии с протоколом, представлена в табл. 4. Число излечившихся больных в группах, получавших цефиксим и ципрофлоксацин, было практически одинаковым. Излечение отмечено у 10 больных, получавших цефиксим, и у 11 больных, получавших ципрофлоксацин. Улучшение в эти сроки наблюдали в 4 и 3 случаях соответственно. Таким образом, число больных, у которых применявшиеся антибиотики были эффективными, одинаково, что свидетельствует о равной эффективности применявшихся противомикробных средств при пиелонефрите. Эффективность цефиксима и ципрофлоксацина составила 93,3%. Эффект отсутствовал у 1 больного в группе, получавших цефиксим, и у 1 больного из группы ципрофлоксацина. Бактериологический анализ мочи был выполнен у всех больных (см. табл. 4). Преобладающими возбудителями пиелонефрита были E. coli (15 штаммов), St. saprophiticus (6 случаев), что соответствует имеющимся эпидемиологическим данным об этиологии этого заболевания. Реже высевался метициллиночувствительный b-лактамазопродуцирующий золотистый стафилококк (5 штаммов). Результаты повторного бактериологического анализа представлены в табл. 5. Цефиксим оказал выраженный бактериологический эффект на все выделенные возбудители, за исключением синегнойной палочки. Эффект цефиксима был сопоставим с бактериологическим действием ципрофлоксацина, поскольку при применении последнего также наблюдалась персистенция 1 штамма синегнойной палочки. Проведенное рандомизированное сравнительное исследование эффективности и переносимости цефиксима (супракс) у взрослых больных с неосложненным пиелонефритом среднетяжелого течения показало, что: • цефиксим обладает хорошей клинической и бактериологической эффективностью, сопоставимой с таковой у ципрофлоксацина, и является альтернативой последнему, поскольку не требует парентерального введения; • цефиксим имеет фармакоэкономические преимущества и лучшую комплаентность в сравнении с ципрофлоксацином.

About the authors

O. I Karpov

References

Supplementary files