Effektivnost' i bezopasnost' peroral'nogo i vnutrivennogo primeneniya tsiprofloksatsina dlya antibiotikoprofilaktiki pri transuretral'noy rezektsii predstatel'noy zhelezy

Full Text

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) - одно из самых распространенных урологических заболеваний у мужчин пожилого и старческого возрастов. По данным эпидемиологических исследований, ДГПЖ наблюдается более чем у 50% мужчин после 60 лет. Каждый врач должен стремиться осуществить лечение ДГПЖ с наибольшей эффективностью и наименьшей инвазивностью для пациента. Благодаря развитию фармакологической медицины в последние 10 лет основным подходом в лечении ДГПЖ стала терапия a-адреноблокаторами. Вместе с тем около 10-20% пациентов разных стран, в том числе и России, имеют показания для оперативного лечения. Технический прогресс позволил в значительной мере отказаться от стандартной открытой хирургии и выйти на более высокий уровень выполнения оперативных вмешательств. Эндоскопические методы лечения обеспечили приближение желаемой цели - минимизацию воздействия с максимальным лечебным эффектом. Трансуретральная резекция предстательной железы (ТУРП) стала "золотым стандартом" оперативного лечения ДГПЖ. Но, как любой хирургический метод лечения, она имеет свои плюсы и минусы, ранние и поздние операционные осложнения. При этом наиболее частыми (6-22%) в послеоперационном периоде являются инфекционные осложнения: пиелонефрит, простатит, эпидидимит, сепсис [1, 2]. Факторами риска являются бактериурия перед операцией, возраст старше 60 лет, длительность операции более 70 мин, длительное (более 3 сут) использование катетера Фолея в послеоперационном периоде, перфузии мочевого пузыря на протяжении 2-3 сут после операции [2]. Данные микробиологических исследований (рис. 1, 2) свидетельствуют о том, что возбудителями инфекций мочевых путей (ИМП) являются в основном представители семейства Enterobacteriaceae, при этом наиболее частым уропатогеном является E. coli, которая встречается у 76,2% пациентов, имеющих ИМП. Другие уропатогены встречаются значительно реже. Так, K. pneumoniae обнаруживается в 4,8%, P. аeruginosa - в 3,8%, P. mirabilis - в 1,8%, S. agalactiae - в 1,5%, S. aureus - в 1,3% случаев, частота выявления других возбудителей обычно не превышает 1%. Рис. 1. Структура возбудителей ИМП. Рис. 2. Структура возбудителей ИМП из семейства Enterobacteriaceae. Таблица 1. Характеристики рандомизированных пациентов Параметр Группа А Группа В Группа С Средний возраст, лет 67,3±8,5 66,2±6,9 66,6±6,4 Длительность существования ДГПЖ, годы 3,6±3,1 5,0±3,4 3,7±2,4 Число пациентов с наличием бактериурии до операции, n/N 5/38 2/36 4/46 Число пациентов с наличием лейкоцитурии до операции, n/N 1/38 2/36 4/46 Длительность оперативного вмешательства, мин 63,0±18,3 64,2±20,4 61,7±17,8 Cравнение значений между группами А, В, С не выявили статистически значимых различий (p>0,05). Таблица 2. Микроорганизмы, выделенные у пациентов перед ТУРП (визит 1) Микроорганизм Группа А Группа В Группа С По всем группам Corynebacterium spp. 0 0 1 1 E. coli 1 2 1 4 Proteus mirabilis 0 0 2 2 S. aureus 1 1 1 3 S. epidermidis 1 2 3 6 S. viridans 0 0 1 1 S. faecalis 1 0 0 1 S. saprophyticus 0 0 1 1 Всего... 4 5 10 19 Таблица 3. Эффективность исследуемых режимов ПАП Параметр эффективности Группа А Группа В Группа С Вероятность "0"-гипотезы (p) при сравнении групп А и В А и С В и С Частота развития ИМП, % Визит 4 0 11,4 11,6 <0,05 >0,05 >0,05 Визит 5 2,5 20,0 23,3 <0,05 <0,01 >0,05 Визит 6 5,3 28,6 27,9 <0,05 <0,01 >0,05 Длительность пребывания в стационаре, дни (M±m) 11,7±7,6 12,1±8,1 12,5±7,8 >0,05 >0,05 >0,05 Доля пациентов, которым необходимо назначение антибиотиков в послеоперационный период, % 16,7 34,1 68,9 >0,05 <0,0001 <0,01 Длительность назначения антибиотиков в послеоперационном периоде, дни (M±m) 8,1±2,8 6,9±3,5 8,3±3,5 >0,05 >0,05 >0,05 Рис. 3. Изменение концентрации ципрофлоксацина в крови при различных путях введения и длительность выполнения ТУРП (адаптировано по [12, 13]). Одним из путей предупреждения бактериальных осложнений после ТУРП является проведение предоперационной антибиотикопрофилактики (ПАП). Большинство исследований доказывают эффективность данного подхода, особенно у пациентов с факторами риска. Показано, что проведение антибиотикопрофилактики перед ТУРП не только предупреждает бактериальные осложнения, но и препятствует развитию поздних послеоперационных осложнений, таких как стриктуры шейки мочевого пузыря и мочеиспускательного канала [3]. В качестве антибактериальных средств для проведения профилактики ранее применялись ко-тримоксазол, цефалоспорины, аминопенициллины, доксициклин и др. Гентамицин, в свое время рекомендованный для антибиотикопрофилактики, в настоящий момент не применяется из-за появления большого количества штаммов, не чувствительных к этому антибиотику [4]. Антибактериальные препараты из группы фторхинолонов нашли широкое применение при лечении бактериальных инфекций различной локализации. В последние годы появились новые представители фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин и др.), отличительной особенностью которых является повышенная активность в отношении грамположительных микробов, атипичных микроорганизмов и анаэробов. Но следует отметить, что в связи с побочными эффектами, выявленными после успешного проведения широких международных многоцентровых (во многих случаях контролируемых) испытаний, некоторые лекарственные средства (темафлоксацин, клинафлоксацин, грепафлоксацин, тровафлоксацин) были отозваны фирмами-производителями с фармацевтического рынка или введены существенные ограничения на их применение. Нефторированные хинолоны в настоящее время рекомендуется применять только при неосложненной ИМП, так как по сравнению с фторхинолонами они обладают более низкой комплаентностью и могут индуцировать резистентность к фторхинолонам. Таким образом, благодаря высокой антибактериальной активности относительно уропатогенной флоры, высокой биодоступности, высокой концентрации в ткани предстательной железы, хорошей переносимости препаратами первого выбора при антибактериальной терапии и антибиотикопрофилактике при урологической патологии являются фторхинолоны (ципрофлоксацин, пефлоксацин) [3-5]. Одним из наиболее часто применяемых фторхинолонов для ПАП бактериальных осложнений ТУРП является ципрофлоксацин [5]. Это связано с рядом особенностей, присущих фторхинолонам вообще и ципрофлоксацину в частности. Основные преимущества этой группы препаратов связаны с уникальной фармакокинетикой - способностью создавать высокие концентрации в крови при приеме внутрь и накапливаться в высоких концентрациях в моче и предстательной железе. Спектр активности фторхинолонов, в первую очередь ципрофлоксацина, перекрывает спектр потенциальных возбудителей ИМП, развивающихся у пациентов после ТУРП. В настоящее время предложено несколько режимов проведения ПАП: курсовое назначение антибиотика в течение 7 дней после операции, однократное введение за час перед операцией, внутривенное введение во время операции, прием одной дозы препарата внутрь и др. Большинство исследований показывает нецелесообразность длительного применения антибиотиков, а также их назначение после операции [6-8]. Несмотря на достаточно большое количество исследований использования фторхинолонов, в настоящее время не существует рандомизированных исследований, сравнивающих эффективность внутривенной инфузии ципрофлоксацина и приема препарата внутрь в качестве ПАП перед ТУРП. Цель исследования Сравнить эффективность двух режимов ПАП (ципрофлоксацин 0,5 г однократно внутрь и ципрофлоксацин 0,4 г однократно внутривенно) и "рутинное" назначение антибиотиков в урологическом стационаре у пациентов после ТУРП, не предусматривающее назначение антибиотика перед операцией. Материал и методы Проведено открытое проспективное рандомизированное многоцентровое исследование, в котором в трех исследовательских центрах (кафедра урологии Ростовского государственного медицинского университета; кафедра урологии Военно-медицинской академии, Санкт-Петербург; кафедра урологии Смоленской государственной медицинской академии) были включены 120 пациентов. Исследование одобрено Независимым этическим комитетом при Смоленской государственной медицинской академии. Критериями включения в исследования были: возраст старше 50 лет, наличие показаний к ТУРП при ДГПЖ (объем железы от 30 до 60 см3), подписанное пациентом информированное согласие на участие в исследовании. Основными критериями исключения являлись: аллергия на фторхинолоны, применение антибиотиков в предшествующие 7 дней, острая или обострение хронической ИМП, наличие эпицистостомы, установленный более 24 ч мочевой катетер, пункция предстательной железы в течение предшествующих 7 дней, назначение антацидов, сукральфата, препаратов железа и цинка, тяжелая сопутствующая патология (иммунодефицит, диабет, злокачественные опухоли), указание на проводимые ранее хирургические вмешательства на предстательной железе. Все пациенты были рандомизированны в соотношении 1:1:1 в одну из трех групп, различающихся по проведению ПАП. Рандомизацию осуществляли с помощью таблицы случайных чисел, подготовленной на базе программы SAS до начала исследования. Режимы антибиотикопрофилактики. Группа А - ПАП проводили ципрофлоксацином (препарат "Ципринол") 0,5 г однократно внутрь за 90-120 мин перед операцией. Группа В - ПАП проводили путем внутривенной инфузии 0,4 г ципрофлоксацина (препарат "Ципринол") за 30-60 мин перед ТУРП в течение 30-60 мин с таким расчетом, чтобы закончить инфузию к началу операции. Группа С - ПАП ципрофлоксацином не проводили, ведение пациентов предусматривало "рутинное" для конкретного урологического стационара (исследовательского центра) назначение антибиотиков после операции. В ходе исследования пациентов осматривали минимум 6 раз. Во время визита 1 (за 24-72 ч до проведения ТУРП) проводили физическое исследование, клинический и бактериологический анализ мочи. Во время визита 2 (за 24 ч до проведения ТУРП) проводили рандомизацию пациента в одну из трех групп с помощью предварительно сгенерированной последовательности случайных чисел. Рандомизационные коды находились в закрытых конвертах и не были известны исследователям. Во время визита 3 (30-120 мин перед операцией) назначали исследуемый препарат. На визите 4 (24-48 ч после ТУРП), визите 5 (через 7 дней после ТУРП) и визите 6 (через 14 дней после ТУРП) повторяли физическое исследование, термометрию и бактериологическое исследование мочи. Основным параметром эффективности ПАП являлась частота развития ИМП на визитах 4, 5 и 6. Вторичными критериями эффективности являлись частота и длительность назначения антибиотиков в послеоперационном периоде, длительность госпитализации. В ходе статистического анализа вычисляли следующие параметры: крайние значения, среднюю арифметическую, медиану, стандартное отклонение, ошибку средней арифметической. Для качественных величин определяли абсолютные и относительные частоты. Проводили сравнение средних значений между группами 1, 2, 3. Для сравнения средних значений двух зависимых показателей использовали парный t-тест и c2-тест. Все тесты проводили для двустороннего уровня статистической значимости 95%. Результаты Всего в исследование включены 120 пациентов, из них 40 в группу А, 38 в группу В и 43 в группу С. Завершили исследование 92,1% пациентов из группы А, 100% из группы В и 93,5% из группы С. Основными причинами выбывания являлись отказ пациентов от участия в исследовании или развитие ИМП. Как следует из табл. 1, по таким характеристикам, как средний возраст, длительность существования ДГПЖ, наличие фоновой патологии, бактериурии, лейкоцитурии, длительность оперативного вмешательства, исследуемые группы статистически не различались. Данные табл. 2 демонстрируют, что чаще всего из мочи у пациентов перед ТУРП выделяли E. coli (21,1%), S. epidermidis (31,6%), S. aureus (15,8%), Proteus mirabilis (10,5%). При анализе частоты развития ИМП установлено (табл. 3), что на визите 4 (24-48 ч после ТУРП) в группе А случаев ИМП не было, в группах B и C зарегистрировано 4 (11,5%) и 5 (11,6%) случаев ИМП соответственно. Различия между группами 1 и 2 были достоверны (p=0,048). К визиту 5 (7 дней после ТУРП) в группе А ИМП развилась у 1 (2,5%) из 40 пациентов, в группе В - у 7 (20%) из 35 пациентов, в группе С - у 10 (23,3%) из 43 пациентов. Различия между группами А и В (p=0,024), а также группами А и С (p=0,008) были статистически значимыми. На визите 6 (через 14 дней после ТУРП) частота ИМП увеличилась во всех группах. Чаще всего случаи ИМП регистрировали у пациентов группы В - у 10 (28,6%) из 35 пациентов, несколько меньше в группе С - у 12 (27,9%) из 43. Самая низкая частота ИМП имела место в группе А - у 2 (5,3%) из 40 пациентов. Различия между группами А и В (p=0,010), а также А и С (p=0,008) были статистически достоверны. Таким образом, наименьшее число случаев ИМП на всех визитах было отмечено у пациентов группы А, которым проводили ПАП ципрофлоксацином 0,5 г внутрь. На визитах 4 и 5 в группе В случаи ИМП регистрировали реже, чем в группе С, однако на визите 6 их количество превысило количество ИМП в группе С, но изменения не были статистически достоверны. Средняя продолжительность пребывания пациентов в стационаре составила: группа А - 11,7±7,6 дня, группа В - 12,1±8,1 дня, группа С - 12,5±7,8 дня (см. табл. 3). Несмотря на наличие некоторой тенденции к уменьшению сроков госпитализации в группах А и В, по сравнению с группой С эти различия не были статистически значимыми. После ТУРП антибактериальную терапию проводили в целом в 41,4% случаев, причем группы статистически значимо различаются по этому критерию (см. табл. 3). Антибиотики в послеоперационном периоде чаще назначали пациентам группы С - 68,9% случаев, пациентам группы В - в 34,1% случаев, реже всего необходимость в назначении антибиотиков после операции возникала у пациентов группы А - 16,7%. Сравнение между группами выявило значимые различия между группой В и группами А и С (см. табл. 3). По длительности приема препаратов значимой разницы выявлено не было: в группе А средняя длительность составила 8,1±2,8 дня, в группе В - 6,9±3,5 дня, в группе С - 8,3±3,5 дня. Обсуждение Эффективность и целесообразность широкого применения ПАП при ТУРП является предметом дискуссии на протяжении более двух десятилетий. Накопленный за это время объем клинического материала позволил выполнить метаанализ и убедиться в том, что ПАП при ТУРП достоверно уменьшает риск инфекционных осложнений, бактериурии и септицемии [9]. В то же время ни сам метаанализ, ни существующие отдельные исследования не дают четкого ответа, какой режим ПАП предпочтительнее - внутривенное введение антибиотика или прием внутрь. Существуют работы, в которых сравнивают внутривенный путь введения и прием внутрь, но в них сравнивают, как правило, разные препараты. Например, показано, что пероральная ПАП офлоксацином при ТУРП не уступает внутривенному введению цефотаксима [10]. В существующих клинических рекомендациях по проведению ПАП при ТУРП в качестве препарата выбора чаще всего рассматривается ципрофлоксацин, который рекомендуют вводить внутривенно за 30-60 мин до операции [11]. Учитывая, что ципрофлоксацин обладает высокой биодоступностью и создает высокие концентрации в крови и моче при приеме внутрь, в настоящем рандомизированном исследовании проведено сравнение двух режимов ПАП (ципрофлоксацин 0,5 г внутрь и ципрофлоксацин 0,4 г внутривенно) с распространенной в России тактикой ведения пациентов, когда ПАП не проводится, а в случае развития послеоперационных инфекционных осложнений назначается курс антибиотиков. Полученные данные подтверждают эффективность ПАП ципрофлоксацином при ТУРП. Выявлено достоверное снижение частоты развития ИМП в послеоперационном периоде на 7-14-е сутки у пациентов группы А (антибиотикопрофилактика ципрофлоксацином 0,5 г внутрь) по сравнению группой С (отсутствие антибиотикопрофилактики) - 2,6/5,3 и 23,3/27,9% соответственно. Проведение ПАП ципрофлоксацином 0,5 г внутрь (группа А) и 0,4 г внутривенно (группа В) перед ТУРП приводило к достоверному снижению частоты назначения антибиотиков в послеоперационном периоде по сравнению с отсутствием антибиотикопрофилактики (группа С) - 16,7, 34,1 и 68,9% соответственно. Обращает на себя внимание отсутствие достоверного снижения частоты развития ИМП в послеоперационном периоде у пациентов, получавших ципрофлоксацин внутривенно в отличие от пациентов, не получавших ципрофлоксацин. Таким образом, на первый взгляд складывается парадоксальная ситуация, когда объективно эффективность внутривенного введения ципрофлоксацина ниже, чем при приеме внутрь. Для объяснения выявленных данных необходимо проанализировать фармакокинетические особенности ципрофлоксацина при разных путях введения, сопоставить время введения со сроками начала и окончания оперативного вмешательстваю Учитывая, что концентрации препарата в ткани предстательной железы и моче прямо пропорциональны концентрациям в сыворотке крови, для построения фармакокинетических кривых можно использовать сывороточные концентрации препарата. На рис. 3 представлены кривые изменения концентрации ципрофлоксацина в сыворотке крови при разных путях введения. Несмотря на то что пиковая концентрация ципрофлоксацина при внутривенном введении в 2 раза выше, чем при приеме внутрь, концентрация препарата к моменту начала операции и на протяжении операции при приеме внутрь вероятно существенно выше, чем при внутривенном введении. Это объясняется относительно быстрым снижением концентрации антибиотика после окончания внутривенного введения и, напротив, медленным изменением концентрации препарата при его приеме внутрь. Более того, пиковая концентрация ципрофлоксацина при приеме внутрь за 2 ч перед операцией совпадает с ее началом, что создает оптимальные условия для предупреждения послеоперационных инфекционных осложнений. Можно предположить, что смещение времени внутривенной инфузии ципрофлоксацина на 15-30 мин ближе к началу операции приведет к повышению эффективности ПАП. Однако это предположение должно быть проверено в соответствующих клинических исследованиях. Определенные опасения, особенно у анестезиологов-реаниматологов, вызывала необходимость перорального приема препарата непосредственно (за 1,5 ч) перед операцией. Ранее возможность использования фторхинолонов (ципрофлоксацин, левофлоксацин, руфлоксацин) внутрь перед ТУРП была успешно показана в нескольких зарубежных исследованиях [14-16]. В настоящем исследовании не было зафиксировано ни одного осложнения, которое могло бы быть связано с приемом ципрофлоксацина перед операцией. Выводы 1. Однократный прием ципрофлоксацина в дозе 0,5 г внутрь за 90-120 мин перед операцией ТУРП достоверно минимизирует риск послеоперационной ИМП и соответственно необходимость назначения антибиотиков. 2. Однократная внутривенная инфузия ципрофлоксацина в дозе 0,4 г за 30-60 мин перед ТУРП не приводит к снижению частоты развития ИМП в сравнении с "рутинной" послеоперационной антибиотикотерапией, но достоверно снижает необходимость назначения антибиотиков в послеоперационном периоде. 3. При ТУРП рекомендуется однократный прием ципрофлоксацина внутрь в дозе 0,5 г.

About the authors

M. I Kogan

V. V Rafal'skiy

L. S Strachunskiy

S. B Petrov

A. V Grinev

E. I Veliev

I. V Terekhin

E. V Iskorostinskiy

References

Supplementary files