Ratsional'naya terapiya infektsiy mochevyvodyashchikh putey: vozmozhnosti ispol'zovaniya dannykh sistematicheskikh obzorov i metaanalizov

Full Text

Хорошо известно, что инфекции мочевыводящих путей (ИМП) - одна из самых частых групп бактериальных инфекций. Ежегодно только в США ИМП обусловливают около 7 млн обращений к врачам, в том числе 2 млн визитов по поводу острого цистита (ОЦ) [1]. Данные многоцентрового исследования СОНАР, включающего 660 молодых женщин, опрошенных в 4 городах России, подтверждают широкую распространенность ОЦ в России [3]. Развитие по крайней мере одного эпизода ОЦ в течение жизни отмечают 19% респондентов. Исследование также выявило тенденцию к рецидивированию ОЦ, описанную ранее в других эпидемиологических исследованиях [2, 4]. В связи с этим очевидно, что антибактериальная терапия ИМП выходит за рамки только медицинской проблемы и является фактором, обусловливающем либо значительные экономические затраты при нерациональном ее проведении, либо существенную экономию средств при адекватном выборе препарата. Традиционно при выборе антимикробных препаратов для терапии ИМП используют следующие критерии: высокая клиническая и микробиологическая эффективность, доказанная в клинических испытаниях; высокая активность антибиотика in vitro в отношении основных уропатогенов, низкий уровень резистентности в регионе; способность антибиотика создавать высокие концентрации в моче при приеме внутрь; высокий профиль безопасности; удобство приема, высокая комплаентность. Вопросы, связанные с важностью оценки уровня антибиотикорезистентности в регионе, фармакокинетические, фармакоэкономические достаточно широко обсуждаются в зарубежной и отечественной литературе. В настоящей статье мы хотели бы уделить внимание первому и, на наш взгляд, наиболее важному критерию, используемому при выборе антибиотикотерапии ИМП, - наличие доказательств эффективности и безопасности того или иного антибактериального препарата (АП) у пациентов с ИМП, а также сравнение эффективности и безопасности различных АП. Согласно концепции доказательной медицины "золотым стандартом" при оценке эффективности фармакотерапии являются рандомизированные клинические исследования (РКИ). На первый взгляд при современной доступности источников библиографической информации для врача или ученого не составляет труда отыскать РКИ по интересующей проблеме и с учетом данных этих исследований сделать рациональный выбор препарата. Однако даже при поверхностном изучении такого подхода можно столкнуться с рядом существенных проблем, таких как разработка стратегии поиска РКИ, необходимость заказа полных текстов зарубежных статей, оценка качества публикаций и др. Например, при попытке найти в библиографической базе данных Medline (http://www.ncbi.nlm.nih. gov) статьи, посвященные применению ципрофлоксацина при ИМП, мы сталкиваемся с необходимостью просмотреть более 49 тыс. статей, из них только 501 исследование может являться РКИ, которые необходимо принимать во внимание. Очевидно, широкое применение подобного подхода в клинической практике ограничено, а для подавляющего большинства клиницистов неприемлемо. Выходом из ситуации является использование данных качественных систематических обзоров (СО) литературы. СО - это разновидность научного исследования с заранее спланированными методами, в котором объектом изучения служат результаты отдельных оригинальных исследований. Качественные СО синтезируют результаты качественных РКИ, используя подходы, уменьшающие возможность систематических и случайных ошибок. В большинстве СО могут использоваться статистические методы обобщения данных - метаанализ (МА) [5]. Наиболее качественные СО создаются международной некоммерческой организацией "Кокрановское сотрудничество" (http://www.cochrane.org) и размещаются в кокрановской библиотеке. Абстракты кокрановских СО доступны бесплатно (www.thecochranelibrary.com). Мы хотели бы продемонстрировать возможность использования СО и МА при выборе АП для терапии ИМП на примере двух исследований, выполненных авторами статьи. Первый СО создан для ответа на вопрос о сравнительной эффективности и безопасности АП двух разных групп при ОЦ, второй посвящен выбору оптимального АП внутри одной группы АП для терапии ОЦ. Сравнительная характеристика фторхинолонов и фосфомицина при ОЦ Фторхинолоны (ФХ) и фосфомицина трометамол (фосфомицин) во многих руководствах и публикациях рассматриваются как препараты, наиболее подходящие для терапии ОЦ в амбулаторных условиях [25, 26]. Оба препарата имеют преимущества перед многими другими АП, связанные с высокой микробиологической активностью, особенностями фармакокинетики, удобством приема и др. В то же время существуют и очевидные различия между препаратами в цене, режимах дозирования, клинической и микробиологической эффективности. В связи с этим возникает вопрос о необходимости сравнения эффективности и безопасности ФХ и фосфомицина при ОЦ. Как уже обсуждалось, наиболее объективные данные можно получить с помощью таких инструментов доказательной медицины, как СО и МА, позволяющих учесть все существующие в мире исследования, сравнивающие эти АП. Таблица 1. Краткая характеристика исследований, включенных в СО и МА Исследование Дизайн Вмешательство Распределение пациентов Boerema, 1990 Двойное слепое Фосфомицин 3 г однократно в сравнении с норфлоксацином 400 мг 2 раза в сутки - 7 дней Фосфомицин - 61, норфлоксацин - 50 de Jong, 1991, Открытое Фосфомицин 3 г однократно Фосфомицин - 33, норфлоксацин - 30 Pontonnier, 1989 рандомизированное в сравнении с норфлоксацином 400 мг 2 раза в сутки - 5 дней Mon-US-01, 1997 Двойное слепое рандомизированное многоцентровое Фосфомицин 3 г однократно в сравнении с ципрофлоксацином 250 мг 2 раза в сутки 3 дня Фосфомицин - 268, ципрофлоксацин - 245 Таблица 2. Перечень исследований, исключенных из СО и МА Исследование Причины исключения Источник Reynaert, 1990 Включали пациентов с рецидивирующим ОЦ, возраст пациенток в группе получавших фосфомицин достоверно ниже, чем в группе получавших норфлоксацин 13 Lu, 2002 Включали не только ОЦ 14 Lecomte, 1996 МА, который объединяет исследования, разные по качеству и дизайну 15 Ferraro, 1990 В исследования включали пациентов старше 60 лет, как женщин, так и мужчин 17 Jardin, 1990 Отсутствие рандомизации 16 Carredu, 1987 В исследование включали только детей как женского, так и мужского пола 18 Таблица 3. Характеристика качества включенных исследований Исследование Распределение пациентов между группами Проведение ITT (Intention to treat) анализа "Ослепление" Сохранение пациентов для визита оценки терапии(follow-up), % de Jong, 1991, Сомнительное Нет Открытое 92,6 Pontonnier, 1989 Mon-US-01, 1997 Адекватное Неизвестно Двойное слепое 58 Boerema, 1990 Адекватное Нет Двойное слепое 70,3 Таблица 4. МА эффективности и безопасности фосфомицина 3 мг однократно и коротких курсов ФХ (3-7 дней) у пациенток с ОЦ Исход Фосфомицин, n/N ФХ, n/N OR (95% ДИ) Z p Эрадикация 308/362 303/325 2,33 (1,40; 3,90) 3,23 0,001 Стойкий бактериологический ответ 244/351 265/324 1,95 (1,36; 2,80) 3,64 0,0003 Реинфекция 56/356 34/324 0,62 (0,39; 0,99) 2,01 0,04 Нежелательные реакции 19/113 6/109 0,29 (0,11; 0,76) 2,51 0,01 Диарея 11/94 1/80 0,14 (0,02; 0,77) 2,26 0,02 Примечание. n - число пациентов с наличием исхода, N - общее число пациентов в группе, OR - отношение шансов, ДИ - доверительный интервал, Z - Z-тест Фишера, p - вероятность нулевой гипотезы. Результаты МА исследований, сравнивающих терапию ОЦ фосфомицином одной дозой и коротким курсом ФХ по параметру "эрадикация" (а), "реинфекция" (б), "стойкий бактериологический ответ" (в). Таблица 5. Суммарные данные, полученные при сравнении эффективности и безопасности различных ФХ в эквивалентных суточных дозах при ОЦ Сравниваемые фторхинолоны Эффективность Более безопасный препарат Исследование Спарфлоксацин и офлоксацин Нет достоверных различий Офлоксацин Henry, 1998 Обычный ципрофлоксацин и ципрофлоксацин с замедленным высвобождением -"- Обычный ципрофлоксацин Henry, 2002 Флероксацин и ципрофлоксацин -"- Ципрофлоксацин Iravani, 1993 Ципрофлоксацин и норфлоксацин -"- Нет достоверных различий Iravani, 1995 Руфлоксацин и пефлоксацин -"- Пефлоксацин Jardin, 1995 Ципрофлоксацин и офлоксацин -"- Ципрофлоксацин McCarty, 1999 Гемифлоксацин и ципрофлоксацин -"- Нет данных Naber, 2000 Ломефлоксацин и норфлоксацин -"- Норфлоксацин Neringer, 1992; Nicolle, 1993 Офлоксацин и левофлоксацин -"- Левофлоксацин Richard, 1998 Гатифлоксацин и ципрофлоксацин -"- Нет данных Richard, 2002 Материал и методы Нами выполнен СО и МА сравнения эффективности и безопасности терапии ОЦ фосфомицином и ФХ. В исследование включены только РКИ, сравнивающие эффективность и (или) безопасность ФХ по сравнению c фосфомицином у пациентов с ОЦ (наличие клиники ОЦ + клинически значимая бактериурия). Во всех исследованиях, включаемых в СО и МА, сравнивалась эффективность и/или безопасность/переносимость перорального ФХ в течение 37 дней (норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин) и фосфомицина однократно у пациентов с ОЦ. Во всех РКИ оценка эффективности терапии выполнялась 2 раза - после окончания терапии (визит "оценка терапии") и 24-42 сут ("оценка катамнеза"). Использовалась единая стандартизованная схема, описывающая все типичные исходы (параметры эффективности и безопасности) при оценке анализируемых исследований. Для оценки клинической эффективности использовали следующие исходы: выздоровление - полное исчезновение всех симптомов, регистрируемых до начала терапии на визите "оценка терапии", улучшение - исчезновение или снижение выраженности большинства симптомов, регистрируемых до начала лечения к визиту "оценка терапии", при условии, что новые симптомы заболевания не возникают. Для микробиологической оценки эффективности использовали следующие исходы: эрадикация - элиминация возбудителя, выделенного до лечения, при оценке на визите "оценка терапии"; рецидив - возбудитель, выделенный до начала терапии, не определяется на визите "оценка терапии"; но выделяется на визите "оценка катамнеза"; реинфекция - рост нового возбудителя в диагностическом титре на любом визите после эрадикации возбудителя. Для оценки безопасности учитывали частоту нежелательных явлений (НЯ). Для поиска РКИ использовали модифицированную под специфические требования настоящего СО стандартную методику, разработанную Cochrane Renal Group и Robinson, 2002, для поиска через PubMed [6, 7]. Литературный поиск выполняли в следующих библиографических базах данных: MEDLINE PubMed (1966 г. - июль 2005 г.), MEDLINE OVID (1966 г. - июль 2005 г.), EMBASE CD Silverplatter version (1980 г. - июль 2005 г.), the Cochrane Library (выпуск 2, 2005 г.), Kidney Disease A Bibliography Of Randomised Controlled Trials. Issue 2, 2005; Science@Direct full-text journal search; EBSCO: Academic Search Premier + Health Source: Nursing/Academic Edition + Health Source - Consumer Edition; Blackwell Synergy - online journals data base; Wiley InterScience. Для хранения протокола МА, результатов и объединения данных использовали "Review Manager (RevMan)", Version 4.2 for Windows. Oxford, England: The Cochrane Collaboration, 2003. Для расчета статистик в процессе объединения данных в МА и представления данных в табличном и графическом виде использовали "MetaView" 4.0, Update Software 1999. Результаты В процессе составления обзора было проанализировано 1270 оригинальных печатных работ (статьи в журналах, абстракты конференций, записи библиографических баз данных). Процесс оценки исследований состоял из двух этапов, на первом происходила оценка соответствия содержания исследования критериям включения и исключения в СО. Первый этап позволил отобрать 13 подходящих исследований. На втором этапе оценивали качество исследования, в ходе которого из 13 исследований было отобрано 3 исследования (табл. 1). Исключено из СО и МА 6 исследований (табл. 2); 4 исследования по разным причинам (отсутствие полного текста статьи, текст статьи на китайском языке и др.) не удалось оценить, и они не были включены в СО и МА. Все исследования, соответствующие по своему содержанию критериям включения/исключения в СО, проходили оценку качества. При оценке качества принимались во внимание такие характеристики исследования, как особенности распределения пациентов между исследуемыми группами, проведение ITT-анализа, объем и качество использования метода "ослепления", а также доля пациентов, которые сохранились в исследовании до визита оценки эффективности (табл. 3). Как видно, исследования, включенные в СО, несколько различались по качеству, но тем не менее были достаточно гомогенны. Во всех исследованиях был совершенно определенно описан метод рандомизации. Для сравнения эффективности и безопасности фосфомицина, назначаемого одной дозой, и ФХ в виде коротких курсов (3-7 дней) объединены данные 3 исследований - Boerema, 1990; de Jong, 1991/Pontonnier, 1989; Mon-US-01, 1997 [19-22] (табл. 4). Таким образом, МА выявил ряд достоверных различий при оценке эффективности и безопасности терапии ОЦ короткими курсами ФХ и монодозной терапией фосфомицином. Эрадикация возбудителя при терапии ФХ достигалась достоверно чаще (OR 2,33, p<0,001), достоверно чаще отмечался стойкий бактериологический ответ (OR 1,95, p<0,0003). При назначении ФХ достоверно реже отмечались случаи реинфекции (OR 0,62, p<0,04). Частота нежелательных реакций при терапии ФХ по сравнению с фосфомицином была достоверно ниже, (OR 0,29, p<0,01), в частности развитие диареи (OR 0,14, p<0,01). Таким образом, очевидны преимущества по эффективности и безопасности коротких курсов ФХ у пациентов с ОЦ по сравнению с однократным приемом фосфомицина. Рациональный выбор ФХ для терапии ОЦ Еще одним примером использования СО и МА для рационального выбора антибиотиков при ИМП является выбор наиболее подходящего ФХ из числа присутствующих на рынке. В настоящее время в России зарегистрировано 9 ФХ. Можно предположить, что не все из этих препаратов в равной мере эффективны и безопасны для терапии ОЦ. Для того чтобы выбрать наиболее подходящий ФХ, нами впервые был подготовлен кокрановский СО, в котором сравнивалась эффективность и безопасность различных ФХ в эквивалентных суточных дозах при ОЦ. Подробно методология этого СО описана ранее [23, 24]. В процессе составления СO было проанализировано 7124 оригинальные печатные работы (статьи в журналах, тезисы конференций, записи библиографических баз данных). Для оценки было отобрано 208 публикаций, содержащих данные оригинальных исследований, сравнивающих ФХ при ОЦ. После оценки качества исследований в СО вошли результаты 11 рандомизированных исследований. Полученные результаты представлены в табл. 5. Как видно, СО исследований, сравнивающих эффективность и безопасность ФХ при ОЦ, выявил две закономерности, которые характерны для всех включенных исследований. Во-первых, не выявлено достоверных различий в эффективности исследованных препаратов как по микробиологическим, так и по клиническим параметрам эффективности. Во-вторых, существует ряд достоверных различий в безопасности ФХ. Последнее положение касается как частоты нежелательных явлений в целом, так и наличия нежелательных явлений со стороны определенной системы или органа. Например, сравнение левофлоксацина и офлоксацина, выявило более высокую частоту нежелательных реакций при применении офлоксацина в целом, а сравнение спарфлоксацина и офлоксацина выявило более высокую частоту фототоксических реакций. По уровню безопасности исследованные ФХ можно распределить следующим образом: Норфлоксацин = ципрофлоксацин > флероксацин Норфлоксацин = ципрофлоксацин > офлоксацин > спарфлоксацин Левофлоксацин > офлоксацин Норфлоксацин = ципрофлоксацин > ломефлоксацин Таким образом, при сопоставимой клинической и микробиологической эффективности наиболее безопасными ФХ являются норфлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин. Заключение СО и МА являются мощными инструментами, позволяющими с высокой объективностью находить ответы на конкретные клинические вопросы, в том числе и в области выбора рациональной антибактериальной терапии ИМП. СО и МА показали, что терапия ОЦ короткими курсами ФХ (3-7 дней) достоверно более эффективна и безопасна, чем терапия фосфомицином в виде одной дозы. При терапии пациентов с ОЦ зарегистрированные в России ФХ достоверно не различаются по эффективности, но достоверно различаются по переносимости и частоте развития НЯ. Наиболее безопасными ФХ являются норфлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин.

About the authors

V. V Rafal'skiy

V. Yu Bystryukov

References

Supplementary files