Urogenital'naya khlamidiynaya infektsiya: lechit' ili ne lechit'?

Full Text

В течение последних лет в Российской Федерации заболеваемость урогенитальной хламидийной инфекцией вышла на первое место среди всех бактериальных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП). В нашей стране сегодня урогенительный хламидиоз – вторая по распространенности регистрируемая ИППП после трихомониаза. В странах Северной Америки и Европы урогенитальный хламидиоз уже много лет, практически сразу после начала регистрации, является самой распространенной бактериальной ИППП. Таксономия хламидий сильно изменилась в последние годы благодаря появлению методов молекулярной диагностики. Сегодня в порядок Chlamydiaes входит 4 семейства, в которых насчитывают 12 видов хламидий. При этом поражение урогенитального тракта человека вызывают только C. trachomatis, причем не все известные 15 серотипов, а только 7 из них, названных буквами латинского алфавита от D по K. Серотипы А, В, Ва и С вызывают трахому – эндемичное заболевание, при котором в основном поражается конъюнктива глаз, но может происходить инфицирование урогенитального тракта. Штаммы L1–L3 ответственны за развитие у человека одной из классических венерических болезней – венерической лимфогранулемы. Такое разнообразие среди хламидий может явиться косвенной причиной недооценки или переоценки их роли как возбудителей урогенитальных инфекций. Дело в том, что широко распространенные серологические методы диагностики, если они не типоспецифичны, не позволяют дискриминировать виды хламидий. В таком случае положительные серологические тесты на хламидии, обитающие, например, в легких, неопытные врачи могут трактовать как наличие у пациента передаваемых половым путем С. trachomatis, что является серьезной диагностической ошибкой. Это, а также недостаточность информации об осложнениях, которые развиваются вследствие инфицирования хламидиями, многочисленные публикации о легкости излечения от этой инфекции на любой ее стадии стали причиной того, что врачи зачастую недооценивают сложность этой инфекции и необходимость избавления от нее больного. В последнее время, как и в самом начале истории с открытием роли хламидий в развитии урогенитальной инфекции, когда были получены первые доказательства патогенности C. trachomatis, распространяется мнение о необязательности лечения урогенитальной хламидийной инфекции. Но это далеко не так. Приобретенные при сексуальных контактах C. trachomatis чаще всего вызывают уретриты у мужчин или эндоцервициты у женщин, реже встречаются конъюнктивиты, проктиты и фарингиты. Уретриты, вызванные С. trachomatis, проявляются обычно скудной клинической симптоматикой, хотя могут сопровождаться и признаками острого воспаления, сходными с гонореей. По оценкам специалистов, у 15–40% женщин с хламидийной инфекцией шейки матки развиваются воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ). Вследствие рубцевания, развивающегося внутри и вне маточных труб, примерно 20% женщин с ВЗОМТ, подтвержденными лапароскопически, страдают бесплодием, 18% длительно беспокоят боли в области малого таза, у 9% развивается внематочная беременность; 50% случаев внематочной беременности – результат осложнений, связанных с перенесением в прошлом ВЗОМТ. Рост числа неблагоприятных исходов беременности, включая послеродовой эндометрит, преждевременные роды, рождение детей с низкой массой тела, также связан с хламидийной инфекцией. У 25–50% детей, рожденных инфицированными женщинами, развивается хламидийная инфекция глаз, у 10–20% – хламидийная пневмония. Хотя осложнения хламидийной инфекции у мужчин встречаются реже, С. trachomatis является наиболее частой причиной эпидидимита у мужчин моложе 35 лет, другим осложнением урогенитального хламидиоза может являться хронический простатит, правда, этиологическая роль хламидий при простатите не считается доказанной и разделяется далеко не всеми специалистами. При длительном существовании в организме хламидии могут менять свой типичный жизненный цикл, состоящий из смены фаз жизнедеятельности: элементарных и ретикулярных телец. При этом происходит формирование особых взаимоотношений в системе макро- и микроорганизм, позволяющих этой системе сосуществовать, и развивается состояние персистенции инфекции в организме. Возможность персистирующей хламидийной инфекции подтверждается с помощью электронной микроскопии, а также доказывается обнаружением генетических маркеров персистенции методом молекулярной диагностики или при использовании специальной модификации метода выделения хламидий в культуре клеток. Такие уникальные исследования в Москве проводятся в специализированных центрах (например, ЦНИКВИ или Медико-биологический центр "Пастер"). В широкой практике врач может руководствоваться комплексом клинико-эпидемиологических признаков, позволяющих заподозрить у больного наличие персистирующей формы хламидийной инфекции: 1) большая продолжительность наличия инфекции в организме (месяцы и даже годы); 2) многократное неэффективное лечение различными антибиотиками; 3) иммунологические нарушения у пациента; 4) высокие титры сывороточных и местно-секретируемых противохламидийных антител (в особенности IgA) и антител к белку теплового шока hsp60; 5) возможное отсутствие хламидийной инфекции у половых партнеров, больных хламидиозом, несмотря на половые контакты без использования презерватива. Длительное присутствие хламидий у человека способно потенцировать развитие аутоиммунных процессов, результатом которых может стать болезнь Рейтера и иммунное бесплодие. Последнее осложнение связывают с выработкой хламидиями при определенных условиях белка теплового шока (БТШ) мол. массой 60 кД, гомологичного человеческому БТШ. Антитела против хламидийного БТШ становятся аутоантителами, что ведет к тяжелым осложнениям, в частности бесплодию. Болезнь Рейтера – еще одно тяжелое заболевание, связанное с хламидийной инфекцией, при котором помимо урогенитального тракта поражается конъюнктива глаз и развиваются артриты. Нередко даже после излечения от хламидий воспалительный процесс в суставах продолжается и ведет к инвалидизации больного. Помимо аутоиммунной причины бесплодия, есть и другие факторы, способствующие развитию репродуктивных осложнений. Наличие хронического, иногда бессимптомного или малосимптомного воспалительного процесса в маточных трубах приводит к пролиферативным изменениям слизистой оболочки, что нарушает их проходимость. Так формируется трубный фактор бесплодия. Присутствие инфекционного агента в эндометрии активизирует местные иммунные реакции, сопровождающиеся притоком провоспалительных цитокинов и иммуноглобулинов. Это может препятствовать нормальному прикреплению оплодотворенной яйцеклетки к эндометрию. Работы М.А.Гомберга и И.Н.Анисковой показали отрицательное влияние хламидийной инфекции и на сперматогенез, что свидетельствует о возможном мужском факторе бесплодия при урогенитальном хламидиозе. Все это показывает необходимость терапии урогенитального хламидиоза. При выборе лечебной тактики важно учитывать клиническую форму заболевания, так как терапевтический подход к лечению каждой из форм хламидийной инфекции различный. Классификация в медицине – это фундамент, на котором строится представление о течении болезни, прогнозе и подходы к терапии. Современная классификация урогенитальной хламидийной инфекции (по МКБ-10): 1. Хламидийная инфекция нижних отделов (неосложненная) • эндоцервицит • уретрит • цистит • вульвовагинит 2. Инфекция верхних отделов мочеполового тракта (осложненная) • эпидидимит • воспалительные заболевания органов малого таза у женщин • орхит Кроме того, выделяют: хламидийную инфекцию аноректальной области, хламидийные фарингиты, а также хламидийную инфекцию других локализаций. К сожалению, эта классификация более удобна для статистических отчетов, где требуется четкая рубрификация всех болезней. В клинической практике специалисты нередко видоизменяют МКБ с целью большей адаптации ее для своей работы. Для разработки индивидуального плана лечения важно учитывать такие факторы, как давность инфицирования, предшествующее лечение, наличие сопутствующих патогенных и условно-патогенных инфекций. Для назначения адекватной терапии хламидийной инфекции важно понять, какая из 3 форм урогенитального хламидиоза имеется у больного: 1. Хламидийная инфекция нижних отделов урогенитального тракта. 2. Хламидийная инфекция верхних отделов урогенитального тракта. 3. Персистирующая или рецидивирующая урогенитальная хламидийная инфекция. При выборе тактики лечения различных форм урогенитальной хламидийной инфекции мы руководствовались рекомендациями, представленными такими авторитетными изданиями, как "Федеральное руководство по использованию лекарственных средств", "Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций, передаваемых половым путем" (под. редакцией акад. РАМН, проф. А.А.Кубановой), "Методические материалы по диагностике и лечению наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем, и заболеваний кожи (протоколы ведения больных) изданных ЦНИКВИ, рекомендации ВОЗ, Центра по контролю заболеваемости США (CDC, 2004)), Европейского руководства по лечению инфекций, передаваемых половым путем (2001). Итак, лечение хламидийной инфекции зависит от того, насколько выражен воспалительный процесс, какие очаги поражения имеются у пациента, как давно он болен, получал ли он ранее терапию и насколько она была успешна, имеется ли у пациентки беременность, и последнее, но по порядку, а не по значению: есть ли основания ожидать у больного наличия персистенции. Лечение больных хламидийной инфекцией нижних отделов урогенитального тракта При лечении этой формы инфекции, как правило, достаточно только антибактериальной терапии и дополнительных терапевтических мероприятий не требуется. Основными антибиотиками, рекомендованными всеми мировыми руководствами для лечения хламидийной инфекции, являются тетрациклины и макролиды. Препараты тетрациклинового ряда являются самыми распространенными лекарственными средствами для лечения больных хламидиозом. Согласно всем упоминавшимся рекомендациям по лечению больных урогенитальным хламидиозом препаратом выбора признан доксициклин. Преимуществом использования доксициклина является достаточно высокая эффективность (по данным литературы – 95–100%) и относительно невысокая стоимость лечения. Доксициклин по сравнению с тетрациклином имеет более высокую биодоступность, более длительный период полувыведения и лучше переносится. Кроме того, при использовании доксициклина в отличие от других тетрациклинов нет необходимости соблюдать диету, учитывающую возможность связывания тетрациклинов с ионами Са2+. Следует помнить, что все препараты тетрациклинового ряда противопоказаны при почечной недостаточности, беременности и лечении детей до 8 лет. Наиболее частыми побочными эффектами при приеме препаратов тетрациклинового ряда являются тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции. Эти реакции значительно менее выражены при использовании доксициклина моногидрата, а не традиционного доксициклина гидрохлорида. Доксициклина моногидрат выпускается в уникальной лекарственной форме Солютаб, что является достижением фармакологических технологий. Солютаб – это особая форма таблеток, которая может приниматься внутрь целиком, может быть разделена на части или разжевана, может быть растворена в воде с образованием сиропа-суспензии (при растворении в 20 мл воды) или раствора-суспензии (при растворении в 100 мл воды). Можно сказать, что данная форма является новым поколением “дружественных для больного лекарств”. Биодоступность доксициклина моногидрата в лекарственной форме Солютаб составляет 95%, что практически соответствует внутривенной инфузии. В период лечения препаратами этой группы больным необходимо избегать инсоляции из-за возможности фотосенсибилизации. Антибиотики тетрациклинового ряда, рекомендованные для лечения хламидийной инфекции Основные препараты: Доксициклин по 100 мг 2 раза в сутки не менее 7 дней. Первая доза при приеме препарата составляет 200 мг. Альтернативные препараты: Тетрациклин по 500 мг 4 раза в сутки 7–10 дней. Метациклин по 300 мг 4 раза в сутки 7–10 дней. К числу наиболее активных противохламидийных препаратов относятся макролиды. Все упомянутые руководства к препаратам выбора при лечении хламидиоза относят азитромицин. Этому способствуют уникальные фармакокинетические характеристики азитромицина: продолжительный период полувыведения, высокий уровень всасывания и устойчивость в кислой среде, способность этого антибиотика транспортироваться лейкоцитами к месту воспаления, высокая и продолжительная концентрация в тканях, а также возможность проникновения внутрь клетки. Благодаря достижению высокой терапевтической концентрации в тканях после однократного приема стандартной дозы и сохранению в местах воспаления не менее 7 сут азитромицин впервые позволил эффективно лечить больных хламидийной инфекцией однократным приемом антибиотика внутрь. Преимуществами всех современных макролидных антибиотиков перед эритромицином являются улучшенная фармакокинетика, хорошая переносимость и меньшая кратность приема. При приеме макролидов могут наблюдаться побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея) и печени (повышение активности трансаминаз, холестаз, желтуха), а также аллергические реакции. Наиболее благоприятный, по сравнению с другими макролидами, профиль безопасности имеет джозамицин. Частота побочных эффектов при его приеме не превышает 2–4%. Препарат не обладает гепатотоксичностью и почти не изменяет нормальную микрофлору кишечника. Макролиды, рекомендованные для лечения хламидийной инфекции Основные препараты: Азитромицин – однократный прием 1 г за 1 ч до или через 2 ч после еды. Джозамицин – по 500 мг 2 раза в сутки 10 дней. Альтернативные препараты: Эритромицин – по 500 мг 4 раза в сутки 10 дней. Рокситромицин – по 150 мг 2 раза в сутки 10 дней. Спирамицин – по 3 млн МЕ 3 раза в сутки 10 дней. Кларитромицин – по 250 мг 2 раза в сутки 10 дней. Следующую группу препаратов, обладающих противохламидийной активностью, составляют фторхинолоны. Препараты этой группы обладают различной активностью in vitro в отношении C. trachomatis. Единственными препаратами этой группы, которые современные руководства рекомендуют для лечения хламидиоза, да и то только в качестве альтернативных, являются офлоксацин и левофлоксацин. Преимуществом офлоксацина перед другими фторхинолонами являются его практически 100% биодоступность. Левофлоксацин более активен в отношении хламидий и, учитывая прием 1 раз в сутки, имеет более высокую комплаентность. Ограничения в использовании фторхинолонов для лечения хламидийной инфекции связаны с тем, что в сравнении с антибиотиками других перечисленных групп после терапии слишком высок процент рецидивов. Показанием к использованию фторхинолонов при хламидиозе может быть смешанная гонорейно-хламидийная инфекция (в последнее время ввиду роста устойчивости гонококка к фторхинолонам и это показание уходит) или сочетание C. trachomatis с другими микроорганизмами, демонстрирующими чувствительность к этим антибиотикам, т. е. требующая терапии сопутствующая кокковая или палочковая флора. Так же как и тетрациклины, они противопоказаны беременным и детям до 12 лет и обладают фотосенсибилизирующим эффектом. Кроме того, препараты из группы фторхинолонов противопоказаны больным с нарушением функции печени и почек. Из побочных реакций после приема фторхинолонов могут наблюдаться диспепсические расстройства, тошнота, рвота, головокружение, аллергические реакции, тендиниты. Фторхинолоны, которые можно применять при хламидийной инфекции Офлоксацин – по 200–300 мг 2 раза в сутки 10 дней. Левофлоксацин – по 500 мг 1 раз в сутки 10 дней. Лечение хламидиоза у беременных и новорожденных Проблема с назначением относительно новых антибиотиков беременным объясняется тем, что специально клинические испытания на беременных по этическим соображениям не проводят. Поэтому необходимы многие годы для накопления данных о безопасности применения препаратов у беременных и кормящих, даже если в экспериментах на животных препараты не обладали тератогенным действием. Огромное число наблюдений, накопившееся за почти 50 лет существования эритромицина, показало его безопасность и позволяет считать этот антибиотик одним из немногих, разрешенных к применению у беременных и новорожденных. Основные препараты: Эритромицин – по 500 мг 4 раза в сутки в течение 10 дней. Спирамицин – по 3 млн МЕ 3 раза в сутки 10 дней. Джозамицин – по 500 мг 2 раза в сутки 10 дней. Джозамицин – единственный из современных антибиотиков, который официально разрешен в Российской Федерации для лечения беременных. Он обладает более высокой терапевтической эффективностью и лучшей, чем у эритромицина, переносимостью. Альтернативные препараты: Азитромицин – однократно внутрь 1 г. Амоксициллин – по 500 мг 3 раза в сутки в течение 7–10 дней. Азитромицин в некоторых европейских странах уже разрешен для лечения беременных. Появились сообщения и возможности применения этого препарата в Калифорнии, что говорит о скором разрешении его использования и по всей территории США. Явным преимуществом азитромицина является возможность его назначения однократно, что особенно актуально у беременных. Для детей до 8 лет (с массой тела до 45 кг) разовая доза эритромицина составляет 50 мг на 1 кг массы тела, кратность – каждые 6 ч в течение 10–14 дней. Детям старше 8 лет назначают такой же курс эритромицина, как и взрослым. Джозамицин новорожденным и детям до 14 лет назначают по 30–50 мг/кг в сутки в 3 приема, азитромицин применяют для лечения детей, начиная с возраста 12 мес, по 5–10 мг/кг в сутки в курсовой дозе 30 мг/кг. Амоксициллин относится к группе пенициллинов, в принципе не рекомендованных к применению при хламидиозе, но есть сообщения о его успешном использовании при наличии хламидийной инфекции у беременных. Лечение больных хламидийной инфекцией верхних отделов урогенитального тракта При лечении больных с данной клинической формой хламидийной инфекции используют все перечисленные антибиотики, но длительность их назначения должна быть более продолжительной, чем при неосложненных формах заболевания, и достигать 3–4 нед. Более удобен в этих случаях азитромицин – курс лечения состоит из 3 приемов по 1 г с интервалом в 1 нед, что благодаря особенностям фармакокинетики этого антибиотика обеспечивает достаточно высокую его концентрацию в тканях 3 нед. Эта схема лечения (по 1 г на 1, 7 и 14-й дни) с рекомендациями использовать наиболее изученный препарат азитромицина – сумамед – была утверждена Министерством здравоохранения РФ для лечения осложненных и персистирующих форм хламидийной инфекции. Лечение больных должно быть комплексным, поскольку процесс связан не только с наличием инфекции, но и с теми неблагоприятными последствиями, которые она вызывает при длительном течении болезни. Поэтому для достижения клинического излечения назначение антибактериальных препаратов в таких случаях должно сочетаться с комплексом противовоспалительных, симптоматических и физиотерапевтических мероприятий, выбор которых зависит от характера патологии. Лечение больных персистирующим и рецидивирующим урогенитальным хламидиозом Персистенция хламидий требует особого подхода к больному. Применение одних антибиотиков при этой форме инфекции, как правило, недостаточно, поскольку все эффективные в отношении хламидий антибиотики обладают бактериостатическим действием и способны оказывать свое действие только на размножающиеся бактерии. Поскольку при персистенции жизненный цикл хламидий приостанавливается на неопределенное время, использование антибиотиков в этом периоде не способно привести к гибели микроорганизмов, остановившихся в своем развитии. Однако лечить эту инфекцию необходимо, так как сохранение хламидий в организме может сопровождаться различными осложнениями, в том числе репродуктивными. При лечении таких состояний обычно рекомендуют сочетанную терапию антибиотиками и иммунокорректорами. Наши исследования показали, что примерно у 75% больных персистирующим хламидиозом встречаются различные нарушения иммунного статуса. Они выражаются в первую очередь в изменении числа CD4+ и CD8+ Т-клеток и нарушением их соотношения примерно у 50% больных. По сравнению с контрольной группой у больных наблюдается статистически достоверное снижение относительных и абсолютных показателей CD16+-, HLA DR+-, CD72+- и CD21+-клеток. Наши наблюдения, основанные на лечении более 1000 больных персистирующим хламидиозом, показывают, что наиболее оптимальным в этих случаях является комбинированная терапия, основанная на сочетании антибиотиков и иммунных препаратов. При антибиотикотерапии используют стандартные для осложненной инфекции курсы и дозировки перечисленных антибиотиков. Но начинать лечение желательно с курса иммунотерапии. На основании собственных исследований мы предлагаем следующие варианты предшествующей назначению антибиотиков иммунотерапии: 1) полиоксидоний по 6 мг внутримышечно 1 раз в сутки; первые 2 инъекции ежедневно, затем 3 инъекции через день, остальные 2 раза в неделю, всего на курс 10 инъекций. После 4-й инъекции начинают курс антибактериальной терапии; 2) иммуномакс по 200 МЕ (1 флакон) внутримышечно 1 раз в сутки, 3 инъекции ежедневно, затем перерыв 4 дня и еще 3 ежедневные инъекции, всего на курс 6 инъекций. После 3-й инъекции начинают курс антибактериальной терапии; 3) интерферон-a2b в виде ректальных суппозиториев двумя 5-дневными циклами с интервалом в 2 нед между ними в суммарной дозе 10 млн МЕ на курс. После окончания иммунотерапии проводят курс антибактериальной терапии. Причем оптимальным в этой ситуации оказался курс азитромицина по схеме лечения осложненных форм (по 1 г на 1, 7 и 14-й дни). Указанные подходы позволяют поднять эффективность лечения персистирующей и рецидивирующей хламидийной инфекции до 90%. Соблюдение определенных правил ведения больных с урогенитальным хламидиозом позволяет добиться эффективного избавления больных от этой инфекции даже в тех ситуациях, когда хламидии сохраняются у пациента в течение продолжительного времени, а сам инфекционный агент оказывается устойчивым к обычной антибактериальной терапии. Контроль излеченности В ближайшие 2 нед после окончания лечения для определения излеченности следует использовать метод выделения хламидий в культуре клеток, потому что только он дает возможность определить наличие в организме пациента жизнеспособных форм хламидий. Положительный результат остальных методов, включая полимеразную цепную реакцию или прямую иммунофлюоресценцию, не обязательно свидетельствует о том, что лечение было неэффективным, а может говорить лишь о том, что не произошла полная элиминация хламидий или их фрагментов. С помощью этих методов контроль излеченности проводится не ранее чем через 30 дней после окончания антибиотикотерапии. Заключение На основании научно-обоснованных данных по изучению хламидийной инфекции при ее обнаружении заслуживающими доверия лабораторными методами следует добиваться полной элиминации этой инфекции. Выжидательная тактика в таких случаях может привести к развитию аутоиммунных процессов или персистенции. В тех случаях, когда адекватная, выбранная на основании существующих рекомендаций антибактериальная терапия не дает ожидаемого эффекта, а результаты лабораторного обследования сомнений не вызывают, необходимо изучить иммунный статус и назначить его коррекцию с учетом выявленных изменений. Повторный курс пролонгированной антибактериальной терапии после проведенного иммунотропного лечения может привести к полному исчезновению хламидий даже при их персистенции.

About the authors

M. A Gomberg

O. L Pozdnyakov

A. M Solov'ev

References

Supplementary files