Sovremennye podkhody k farmakoterapii osteoartroza

Full Text

Остеоартроз (ОА) - наиболее распространенное заболевание опорно-двигательного аппарата, особенно у лиц пожилого возраста, характеризующееся выраженным болевым синдромом и нередко наличием воспалительных признаков. При достижении 75-летнего возраста ОА встречается у 80% населения. Патологический процесс при ОА характеризуется в первую очередь деградацией хряща. Гистологически изменения в хряще при ОА касаются двух основных компонентов матрикса - коллагена и протеогликанов - и выявляются уже на ранних стадиях заболевания. Деградация хряща обусловлена изменением структуры протеогликанов, агрегированных протеогликанов и снижением агрегационных свойств мономеров. В развитии ОА играют роль различные факторы: механические, биохимические, генетические и др., но все они в конечном итоге приводят к повышению содержания протеолитических ферментов, прежде всего металлопротеаз, которые синтезируются хондроцитами. Поражение суставной ткани не ограничивается деструкцией хряща, но сопровождается воспалением синовиальной оболочки, так как в результате повреждения матрикса хряща протеолитическими ферментами продукты его деградации в избытке поступают в синовиальную жидкость, вызывая воспалительную реакцию синовиальной мембраны, что в свою очередь приводит к синтезу цитокинов: интерлейкина (ИЛ) 1, фактора некроза опухоли a и др. Боль представляет собой самый частый симптом при ОА, поэтому лечение заболевания направлено в первую очередь на уменьшение болевого синдрома и, как результат этого, улучшение функции сустава. Лечение ОА можно начинать с различных нефармакологических методов, включающих образование больных, физическую терапию, чрескожную стимуляцию и др. Однако при недостаточной эффективности нефармакологических методов лечения требуется лекарственная терапия. Действие большинства лекарственных средств направлено в первую очередь на лечение симптомов болезни, хотя некоторые из них рассматриваются как препараты, влияющие на катаболические и анаболические процессы, происходящие при повреждении хряща. Эти лекарства классифицируются как препараты, модифицирующие симптомы болезни. Выбор препаратов и комбинации различных методов лечения остается строго индивидуальным. Знание механизмов действия, эффективности, противопоказаний при назначении препаратов, профиля безопасности лекарств чрезвычайно важно. Анальгетики Несмотря на относительно длительный период применения лекарственных средств, остается большое количество вопросов относительно симптоматического лечения. Иерархически первое место занимают анальгетические препараты. Впервые использование ацетоминофена при ОА рекомендовали Bradley и соавт., которые показали, что прием 4 г ацетаминофена в день был сравним по эффективности с двумя дозами ибупрофена (1200 и 2400 мг) у больных ОА коленных и тазобедренных суставов, а переносимость препарата была лучше. Изучение механизма действия препарата выявило наличие высокой анальгетической, жаропонижающей и небольшой противовоспалительной активности. In vitro высокие дозы ацетоминофена ингибировали синтез простагландинов. Ацетоминофен, по-видимому, влияет на центральную нервную систему через ингибицию синтеза простагландина Е2 и не оказывает действия на синтез простагландинов в периферических тканях. Существует этапный подход к назначению этих препаратов при ОА. К препаратам первой линии относятся неопиоидные анальгетики, доминирующим представителем которых является парацетамол. Среди комментариев, которые приводятся в рекомендациях по их применению, указывается на то, что 1) по эффективности в случае слабых болей они не уступают нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП), но при этом менее токсичны; 2) суточная доза не должна превышать 4 г; 3) следует иметь в виду, что при приеме непрямых антикоагулянтов они могут провоцировать удлинение времени кровотечения. Несмотря на указанную меньшую токсичность по сравнению с НПВП, Е.Л.Насонов в числе нерешенных проблем называет дискуссионность преимуществ ацетаминофена, суточная доза которого при длительном приеме должна быть менее 3,2 г, а у пожилых и инвалидизированных пациентов - менее 2,4 г. Эти препараты блокируют преимущественно ЦОГ-3, локализующуюся в клетках коры головного мозга, что лежит в основе их центрального механизма жаропонижающего и анальгетического действия. НПВП Вторая линия - это прежде всего "стандартные", или "классические", НПВП, которые блокируют все формы циклооксигеназы, в том числе ЦОГ-2. Одним из таких препаратов является диклофенак натрия, выпускаемый в различных видах, в том числе в растворе для инъекций. Одна ампула (3 мл раствора) содержит 75 мг активного вещества - диклофенака натрия, а также неактивные ингредиенты: маннитол, метабисульфит натрия, бензиловый спирт, пропиленгликоль, воду для инъекций. Диклофенак натрия - это вещество нестероидной структуры, оказывающее выраженное противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие. Основным механизмом действия диклофенака, установленным в условиях эксперимента, считается торможение биосинтеза простагландинов. Простагландины играют важную роль в генезе воспаления, боли и лихорадки. При ревматических заболеваниях противовоспалительные и анальгетические свойства диклофенака обеспечивают клинический эффект, характеризующийся значительным уменьшением выраженности таких симптомов и жалоб, как боль в покое и при движении, утренняя скованность и припухлость суставов, а также улучшением функции. In vitro диклофенак натрия в концентрациях, эквивалентных тем, которые достигаются при лечении пациентов, не подавляет биосинтез протеогликанов хрящевой ткани. Однако неселективность этой блокады может привести к серьезным проблемам. Это прежде всего гастропатии, а также индукция артериальной гипертензии или по крайней мере резистентность уже существующей артериальной гипертензии и сердечной недостаточности к проводимой терапии. Комментарии к рекомендациям их использования следующие: 1) вначале следует назначать безрецептурные препараты (ибупрофен, кетопрофен); 2) желательно подобрать наиболее эффективный препарат; 3) при ОА эффективны более низкие дозы, чем при других артритах; 4) они не замедляют прогрессирования болезни; 5) профилактика НПВП-гастропатии увеличивает стоимость лечения; 6) характерные мишени для побочных эффектов: желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), почки, сердечно-сосудистая система (артериальная гипертензия, отеки, сердечная недостаточность); 7) способность подавлять агрегацию тромбоцитов. Появившиеся селективные ингибиторы ЦОГ-2 в связи с их большей безопасностью уже сейчас некоторые ревматологи называют препаратами первой линии. В рекомендациях к их использованию при ОА указывается, что 1) они сходны по эффективности со стандартными НПВП; 2) более безопасны в отношении ЖКТ; 3) не влияют на агрегацию тромбоцитов и свертываемость крови; 4) стоимость лечения ими такая же, как при лечении "стандартными" НПВП + ингибиторы протонной помпы или мизопростол. Однако "ложкой дегтя" явилась проблема их возможного тромбогенного эффекта и пока нельзя сказать, что она уже решена. Во всяком случае пациентам, имеющим факторы риска сосудистых осложнений, на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2 (это касается преимущественно коксибов) рекомендуется принимать низкие дозы аспирина. Среди препаратов данной группы отметим нимесулид 100-200 мг в 2 приема. Это НПВП, практически не ингибирующий ЦОГ-1, но обладающий специфическим действием на ЦОГ-2. Исследование, проведенное на культуре клеток хряща человека, показало, что нимесулид способен снижать деградацию протеогликанов, синтез стромелизина и особенно синтез коллагеназы, что способствует уменьшению деградации хрящевой ткани. Кроме того, нимесулид достаточно хорошо проникает в полость сустава (50% от концентрации в плазме крови), оказывая выраженное локальное действие. Центральные анальгетики В терапии болевого синдрома у больных ОА приходится использовать и центральные анальгетики. К ним относится трамадол. Комментарии к его использованию даются следующие: 1) механизм действия связан с опиоидными и антисеротониновыми эффектами; 2) он не обладает ульцерогенным действием; 3) может сочетаться с парацетамолом и НПВП; 4) из побочных эффектов возможны тошнота, рвота, сыпь, запор, головокружение. Обычно при ревматических заболеваниях адекватная аналгезия обеспечивается суточной дозой трамадола 100-200 мг. Используется и комбинация простых и центральных (опиоидных) анальгетиков, рассчитанная на то, что ацетаминофен (парацетамол) оказывает быстрый эффект, а трамадол, реализуя свое действие позже, обеспечивает пролонгацию аналгезии. К таким комбинированным препаратам относится залдиар (трамадол 37,5 мг + ацетаминофен 325 мг). Комбинированные препараты К одной из попыток усилить эффективность применяемых в ревматологии лекарственных средств и улучшить их анальгетический эффект можно отнести создание и применение комбинированных препаратов, включающих вещества с разными механизмами действия. Как правило, комбинированные препараты назначаются при обострениях заболевания, усилении воспалительной активности и болей. Одним из препаратов, которые могут быть полезными в ситуациях, когда монотерапия неэффективна, является амбене. Препарат предназначен для внутримышечного введения и выпускается в двух вариантах: двойные ампулы и готовые шприцы, удобные для применения в острых случаях. Препарат назначают по 1 инъекции в сутки ежедневно или через день. Производят не более 3 инъекций в неделю. При необходимости проведения повторных курсов лечения интервал между ними должен составлять не менее нескольких недель. Хондропротекторы Хондропротекторы сегодня являются одним из принципиальных назначений больным ОА, хотя доказательная база их реальной эффективности признается не всеми, несмотря на то что в отношении некоторых из них она показана в многоцентровых рандомизированных исследованиях. В руководстве по ревматологии, изданном еще сравнительно недавно (Primer on the Rheumatic diseases, Ed. 12, Atlanta, Georgia, 2001), хондропротекторы рассматриваются в разделе "Альтернативная и экспериментальная терапия", а П.А.Воробьев в популярном массовом издании "Аргументы и факты" причислил этот терапевтический аспект к надуманным проблемам. Однако такие крайние точки зрения, безусловно, не должны быть поддержаны ревматологами. Если и есть сомнения, относить ли их к препаратам, модифицирующим структуру хряща, то их симптоматический эффект несомненен. Так, для оригинального глюкозаминсульфата уровень доказательности его эффективности высокий (1а), а в многостороннем комплексном механизме действия препарата противовоспалительный компонент демонстрируется возможностью его молекулярных механизмов в виде ингибирования фактора активации провоспалительных генов - NF-kb. Чаще их относят к симптоматическим препаратам медленного действия (Symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis - SYSADOA). В принципе для всех хондропротекторов Е.Л.Насонов отмечает следующие общие черты: 1) их противовоспалительный эффект сравним с НПВП; 2) они позволяют снизить дозу НПВП; 3) эффект сохраняется после окончания лечения; 4) они сочетаются с парацетамолом и НПВП; 5) при их применении практически отсутствуют побочные эффекты и, наконец, 7) они замедляют прогрессирование остеоартроза (?). И хотя последний пункт стоит под знаком вопроса, в ряде работ показана возможность для некоторых хондропротекторов замедлять структурные изменения суставов. Что касается их реального анальгетического, противовоспалительного действия с уменьшением потребности в НПВП, то точки зрения здесь практически единодушны, и мы на основании своего опыта и опыта клинических испытаний также присоединяемся к этому мнению. Локальная терапия К локальной терапии можно отнести три основные группы методов: 1) внутрисуставное введение глюкокортикоидов; 2) внутрисуставное введение любрикантов; 3) мази, кремы, жидкости для растирания. Нельзя переоценивать, но точно так же и недооценивать методы локальной терапии. Одним из наиболее старых, но по-прежнему достаточно дискуссионным является внутрисуставное введение глюкокортикоидов. Показанием для данного метода является синовит, особенно если он протекает с выраженным болевым синдромом. Спорным остается применение глкокортикоидов при болевом синдроме с минимальными или сомнительными явлениями синовита. Как правило, введение триамцинолона или бетаметазона осуществляется в крупные (чаще коленные) суставы по 0,5-1 мл; предварительно имеющаяся воспалительная жидкость должна быть эвакуирована. Введение глюкокортикоидов в один сустав не рекомендуется применять чаще чем 4 раза в год; следует помнить, что сама по себе инъекция является механической травмой сустава, наслаивающейся на имеющиеся структурные повреждения. Некоторые полагают, что этот вид терапии при ОА скорее противопоказан, чем показан, однако опубликованный Bruce Arroll в 2004 г. метаанализ результатов внутрисуставного введения глюкокортикоидов в коленный сустав показал, что они эффективно улучшают симптомы гонартроза в течение 16-24 нед после инъекции. Таким образом, не следует, очевидно, расширять показания к подобному виду лечения, но при значительных воспалительных явлениях пренебрегать им также не стоит. Нельзя сказать, что внутрисуставное введение любрикантов появилось недавно; оно имеет свою историю (многие ревматологи помнят использование с этой целью поливинилпирилидона), однако это направление стало стремительно набирать популярность лишь с конца прошлого века. В настоящее время в качестве "искусственной смазки" сустава используют препараты гиалуроновой кислоты, наиболее известными из которых являются синвиск, остенил, ферматрон. Вводятся они в коленный сустав обычно 1 раз в неделю, на курс 3-5 инъекций, продолжительность улучшения составляет 4-6 мес. Надо учесть, что более четкий эффект наблюдается лишь в ранние стадии артроза. Отечественный препарат "Нолтрекс" представляет собой не имеющий аналогов синтетический полимер, аллергогенность которого из-за того, что он не содержит ингредиентов животного происхождения, ничтожна, поэтому попадание его в мягкие околосуставные ткани не вызывает реакций и, следовательно, есть возможность его введения в различные суставы, не только коленный. Другие преимущества препарата перед другими препаратами-любрикантами - определенные антибактериальные свойства благодаря наличию ионов серебра и возможность эффективного применения на любых стадиях артроза с продолжительностью результата до 1-2 лет. Количество инъекций (каждая инъекция по 2,5 мл) на курс составляет от 1 (при I стадии) до 3-4 (при III-IV стадии). И наконец, что немаловажно сегодня, стоимость лечения намного ниже. К средствам локальной терапии относится также применение различных мазей, кремов, жидкостей для растирания. Это прежде всего те наружные средства, которые включают компоненты из НПВП (мази и гели, содержащие ибупрофен, кетопрофен, декскетопрофен и диклофенак). При слабом, а иногда и умеренном болевом синдроме можно обойтись и без перорального приема НПВП, ограничившись подобной локальной терапией, разумеется, на фоне ограничения физической активности. Можно использовать и другие местные средства, набор которых чрезвычайно большой и во многом определяется семейными, региональными, народными традициями, игнорировать которые не следует, но в то же время следует относиться к ним с известной осторожностью. Эффект многих из них основан на раздражении кожных рецепторов и рефлекторном улучшении регионарного кровообращения или на эффекте тепловых процедур. Ко всем средствам, применяемым наружно, можно отнести следующие комментарии: 1) реальная (патогенетическая) эффективность их проблематична; 2) имеющийся эффект является симптоматическим; 3) существенный вклад в эффект вносит психологический компонент. Таким образом, лекарственные средства, применяемые при ОА, многочисленны и разнообразны. При этом выбор вида терапии и ее схемы назначения остается сугубо индивидуальным, предполагающим учет стадии и степени выраженности процесса, сопутствующей патологии, личной непереносимости и т.д.

About the authors

N. I Korshunov

O. B Ershova

References

Supplementary files