Bronkhial'naya astma v sochetanii s allergicheskim rinosinusitom: otsenka effektivnosti erespala v kompleksnoy terapii

Full Text

Введение Бронхиальная астма (БА) остается одним из наиболее частых заболеваний органов дыхания, несмотря на безусловный прогресс как в диагностике, так и в лечении этого заболевания. При этом следует особо подчеркнуть, что БА в большинстве случаев сопровождается патологией верхних отделов дыхательных путей, которую необходимо учитывать при назначении терапии. По данным различных авторов, около 50% пациентов с аллергическим риносинуситом страдают БА, а у 80% пациентов с астмой отмечаются аллергические заболевания полости носа и околоносовых пазух [1–3]. Согласно нашим наблюдениям, частота развития аллергического риносинусита у пациентов с БА составила 87,5%. При этом у 57,1% пациентов была диагностирована отечная форма, у 26,5% – полипозная форма и у 16,4% – полипозно-гнойная форма аллергического риносинусита [4]. Аллергический риносинусит и БА имеют сходную этиологию и патогенез. В большинстве случаев эти заболевания сопутствуют или предшествуют друг другу, являясь результатом общей сенсибилизации организма, и представляют проявление единой аллергической реакции всего дыхательного тракта – респираторной аллергии [5]. Взаимосвязь патологических изменений дыхательных путей изучается в течение многих лет различными специалистами. Известно, что состояние носа и околоносовых пазух оказывает существенное влияние на функцию легких, а процессы, происходящие в бронхах, определяют функциональное состояние слизистой оболочки носа и околоносовых пазух. Было предложено несколько гипотез, объясняющих тесную взаимосвязь БА и аллергического риносинусита [6]. Согласно одной из них, гиперреактивность дыхательных путей при риносинусите возникает в результате активации нервных путей, связывающих околоносовые пазухи, полость носа и глотки с рецепторами бронхиального дерева. Другая гипотеза предполагает, что развитию БА при риносинусите способствует попадание в бронхи назального секрета, богатого различными медиаторами воспаления, в результате его стекания по носоглотке с последующей аспирацией. Согласно третьей гипотезе, ведущая роль в развитии гиперреактивности дыхательных путей отводится костному мозгу и циркулирующей системе крови. Так, при аллергическом риносинусите происходит выброс большого числа воспалительных медиаторов и цитокинов, которые через кровеносное русло попадают в костный мозг. Это может привести к повышенной выработке эозинофилов, тучных клеток и базофилов в костном мозге и их последующей миграции в легкие через кровь [6]. Затруднение носового дыхания приводит к большому числу негативных последствий, например, к уменьшению глубины дыхательных движений, снижению легочной вентиляции и изменению внутригрудного давления [7]. Кроме того, слизистая оболочка носа обладает сложным комплексом защитных механизмов, препятствующих воздействию неблагоприятных факторов: барьерная функция клеток слизистой оболочки, двигательная активность мерцательного эпителия, продукция слизи бокаловидными клетками, скопления лимфоидных фолликулов. В экспериментальных и клинических работах было показано, что даже одностороннее выключение верхних дыхательных путей из процесса дыхания вызывает необратимые изменения бронхолегочного аппарата в первую очередь за счет потери кондиционирующей и защитной функции [4]. При этом усилению бронхоспазма также способствует активация ринобронхиального рефлекса. Как следствие сопутствующий аллергический риносинусит приводит к более тяжелому течению БА, более частым обострениям и резистентности к проводимой медикаментозной терапии [8]. Согласно современным представлениям, БА является хроническим воспалительным заболеванием дыхательных путей. Хроническое воспаление приводит к развитию гиперреактивности дыхательных путей, что проявляется повторяющимися эпизодами свистящих хрипов, одышки, чувства стеснения в груди и кашля [9]. При этом воспаление носит персистирующий характер вне зависимости от степени тяжести заболевания. По определению ВОЗ, аллергический ринит является хроническим заболеванием дыхательных путей, характеризующимся IgE-опосредованным воспалением слизистых оболочек носовой полости, развивающимся после контакта с аллергеном [5]. Таким образом, воспалительный процесс играет основную патогенетическую роль в развитии как БА, так и аллергического риносинусита, что наиболее вероятно связано с аналогичностью анатомического и гистологического строения их слизистой оболочки. Отношение к БА и риносинуситу как к хроническим воспалительным заболеваниям позволило эффективно контролировать их с учетом патогенеза с помощью противовоспалительных препаратов. В настоящее время наиболее широкое распространение получило применение ингаляционных глюкокортикостероидов в качестве терапии первой линии, это наиболее эффективные противовоспалительные средства. В то же время особенное место среди препаратов, оказывающих противовоспалительный эффект на дыхательные пути, занимает эреспал (фенспирида гидрохлорид). Уникальность этого препарата заключается в том, что он обладает противовоспалительными свойствами, отличными от классических противовоспалительных препаратов. По своей структуре эреспал не относится ни к известной группе стероидных препаратов, ни к известным нестероидным противовоспалительным средствам [10]. При этом эреспал является препаратом, оказывающим свое противовоспалительное действие избирательно на дыхательные пути как верхние, так и нижние. Противовоспалительный эффект эреспала обусловлен различными механизмами действия. В первую очередь эреспал блокирует активность фосфолипазы А2 – ключевого фермента, участвующего в образовании арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран. Снижение активности фосфолипазы А2 связано с тем, что эреспал подавляет транспорт ионов кальция, необходимых для активации фермента. Ингибирующее действие на фосфолипазу А2 приводит к уменьшению синтеза не только простагландинов, но и лейкотриенов. Противовоспалительное действие эреспала не ограничивается влиянием на метаболизм арахидоновой кислоты. Препарат также блокирует гистаминовые Н1-рецепторы, оказывая противоотечный эффект. Эреспал ингибирует a1-адренорецепторы, через которые стимулируется секреция вязкой слизи [11]. При его применении была также доказана способность снижать продукцию других воспалительных факторов (цитокины, фактор некроза опухоли a, свободные радикалы). Кроме того, установлено, что эреспал вызывает специфическую ингибицию фосфодиэстеразы – фермента, участвующего в катаболизме цАМФ [12]. Спектр фармакологических свойств этого препарата позволяет с успехом использовать его в лечении различных заболеваний бронхолегочной системы и ЛОР-органов, в основе которых лежит воспалительный процесс. В настоящее время эреспал продемонстрировал высокую эффективность в ходе многочисленных крупных исследований. Было показано, что препарат уменьшает выраженность отека слизистой оболочки дыхательных путей, подавляет гиперплазию бокаловидных клеток, секретирующих муцин, снижает секрецию мокроты и улучшает ее отхождение, воздействует на кашель, улучшает мукоцилиарный клиренс [13]. Наиболее часто действие эреспала оценивали у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и БА. Показатели ФВД до лечения и при выписке (%). В двойном слепом многоцентровом 6-месячном исследовании (G.Akoun и соавт., 1991) изучалось влияние эреспала на функцию дыхания и показатели газообмена у 212 больных ХОБЛ средней тяжести. Анализ полученных данных показал статистически достоверные различия по объему форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) между больными группы эреспала и группы плацебо. У пациентов, получавших эреспал, через 6 мес терапии был отмечен прирост ОФВ1 на 4,4%, кроме того, наблюдалось существенное увеличение РаО2 по сравнению с группой плацебо. Кроме продолжительного влияния на показатели функции внешнего дыхания, авторами было установлено и значительное улучшение в клинической картине, выражавшееся в изменении характера и уменьшении количества выделяемой мокроты, а также снижении интенсивности кашля у больных, получавших эреспал [14]. Эффективность эреспала в отношении основных клинических проявлений ХОБЛ и влияния на спирометрические параметры также оценивалась в ходе других исследований как за рубежом, так и в России. Так, в работе А.Г.Чучалина, Е.И.Шмелева, С.И.Овчаренко и соавт. было показано, что добавление эреспала к стандартной ингаляционной терапии атровентом у пациентов с ХОБЛ приводит к статистически значимому уменьшению кашля, потребности в ингаляциях бронходилататоров и улучшению показателей качества жизни к концу периода наблюдения. При этом число побочных эффектов при добавлении в схему терапии эреспала не увеличивалось по сравнению со стандартной терапией с применением бронходилататора [15]. Положительные результаты применения эреспала были получены не только у пациентов с ХОБЛ. Препарат также зарегистрирован для лечения таких заболеваний, как ринофарингиты и ларингиты, отиты и синуситы, ринотрахеобронхиты, респираторные явления при острых кори, коклюше, гриппе [16]. Была показана эффективность эреспала у пациентов с острыми респираторными заболеваниями. За счет комплексного противовоспалительного действия при терапии заболеваний верхних дыхательных путей эреспал уменьшает отек, гиперсекрецию, вязкость секрета [17]. При этом положительное действие эреспала отмечается как в условиях монотерапии при лечении больных с острой патологией дыхательных путей, так и в сочетании с другими препаратами, включая антибиотики, противоаллергические и отхаркивающие средства, местные симптоматические препараты [18]. В многоцентровом исследовании POSiTiF, проведенном в Польше, эреспал получали 725 больных с острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) в возрасте от 6 до 85 лет (333 ребенка и 392 взрослых). Результаты показали, что уже после первых суток от начала терапии большинство пациентов отметили исчезновение болей в горле, кашля, чихания и заложенности носа [10]. Эреспал широко применяется и в ЛОР-практике. Заболеваниям придаточных пазух носа и среднего уха всегда сопутствует воспалительное состояние, что позволяет успешно использовать эреспал в лечении различных заболеваний ЛОР-органов. Была изучена эффективность применения эреспала при острых и средних отитах. Так, в открытом многоцентровом исследовании, проведенном L.Sallebert, D.Schuts, участвовали 845 пациентов с хроническим отитом. Обследование проводили на исходном уровне, через 6 нед и через 3 мес применения эреспала в дозе 240 мг в сутки. Уже через 6 нед лечения у 2/3 больных было отмечено уменьшение боли в ухе, сокращение объема и улучшение характеристик секрета из среднего уха, с дальнейшим улучшением результатов лечения после 3 мес терапии [14]. Благодаря выраженному противовоспалительному действию эреспал продемонстрировал эффективность и у пациентов с хроническим риносинуситом. Было показано, что на фоне приема препарата отмечается уменьшение заложенности носа, снижение объема носовой секреции, положительная динамика рентгенологической картины [10]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном G.Cuenant, Montepellier, участвовали 42 пациента с хроническим синуситом, которые были рандомизированы на группу лечения эреспалом (240 мг в сутки) и плацебо. Эффективность оценивали по результатам клинического и рентгенологического обследования на 0, 15 и 30-й дни терапии. Через 15 дней после начала лечения эреспалом отмечено исчезновение или значительное улучшение клинических симптомов: обструкции (79,5% всех случаев), ринореи (77,5% всех случаев); боли (92,2% всех случаев). Анализ данных рентгенологического обследования продемонстрировал, что 64,3% больных имели признаки нормализации или улучшения со стороны придаточных пазух через 30 дней лечения эреспалом, улучшение в группе плацебо наблюдали только у 20% пациентов [14]. Аналогичное исследование было проведено E.Zawisza и соавт., которые изучили эффективность эреспала при его применении у пациентов с хроническим риносинуситом в ходе рандомизированного, двойного слепого исследования. Результаты продемонстрировали не только уменьшение выраженности клинических симптомов риносинусита, но и статистически значимое по сравнению с группой плацебо улучшение результатов компьютерной томографии придаточных пазух носа [19]. Цель работы Учитывая многочисленные данные, свидетельствующие о положительном действии эреспала при заболеваниях как верхних, так и нижних дыхательных путей, целью этой работы явилась оценка клинической эффективности эреспала при его применении в комплексной терапии пациентов, страдающих БА в сочетании с аллергическим риносинуситом. Материалы и методы Проанализировано 55 историй болезни пациентов, которые находились на стационарном лечении в Факультетской терапевтической клинике ММА им. И.М. Сеченова в период с сентября 1999 по май 2005 г. Средний возраст пациентов, истории болезни которых были включены в анализ, составил 49 лет (от 31года до 73 лет). Из них 39 женщин и 16 мужчин. У 43 (78%) пациентов диагностирована инфеционно-аллергическая БА, у 5 (9%) пациентов – атопическая БА, у 6 (11%) – БА смешанного генеза (инфекционно-аллергическая и аспириновая), в одном случае – гормонально-зависимая. Большинство больных (76%) страдали БА тяжелого или среднетяжелого течения (всего 42 пациента), а 24% (13 пациентов) имели легкую степень тяжести БА. На момент госпитализации все пациенты находились в стадии обострения или стихающего обострения БА. У всех пациентов на основании ЛОР-обследования были диагностированы аллергические заболевания полости носа и околоносовых пазух (аллергический риносинусит). При анализе осложнений БА у 27 (49%) пациентов выявлена эмфизема легких, у 29 пациентов (53%) – пневмосклероз, у 15 пациентов (27%) – хроническое легочное сердце. При этом в большинстве случаев (у 53% пациентов) отмечалась дыхательная недостаточность различной степени выраженности: 1-й степени – у 9 пациентов, 2-й степени – у 18 пациентов и 3-й степени – у 2 пациентов. Среди сопутствующих заболеваний, помимо аллергического риносинусита, наиболее часто отмечены артериальная гипертония (32% пациентов), ишемическая болезнь сердца (24% пациентов), патология щитовидной железы (15% пациентов), остеохондроз позвоночника (13% пациентов). У 13% пациентов при лабораторном обследовании был выявлен дисбактериоз кишечника. Всем пациентам было проведено обследование, включавшее физикальный осмотр, исследование клинического и биохимического анализов крови, анализ мокроты, рентгенографию органов грудной клетки и ЭКГ. Кроме того, во всех случаях проводилось исследование функции внешнего дыхания с оценкой объемных и скоростных показателей до начала лечения и перед выпиской из клиники. Всем больным было проведено ЛОР-обследование: передняя и задняя риноскопия, рентгенография придаточных пазух носа. У всех больных оценивали анамнестические данные. Было установлено, что большинство пациентов (40 больных) связывали начало заболевания с появлением симптомов БА, и лишь у 15 пациентов развитию БА предшествовал риносинусит. Симптомы риносинусита отмечались более 10 лет у 16 пациентов, в то время как длительность БА превышала 10 лет у 24 пациентов, 12 пациентов страдали БА менее 5 лет. Оценка анамнеза заболевания позволила выявить, что у 14 пациентов развитию БА способствовало наличие профессиональных факторов риска (в большинстве случаев контакт с производственной пылью, лако-красочное производство). Среди больных 19 человек курили в течение длительного времени, 9 продолжали курить на момент госпитализации. Практически у всех пациентов в анамнезе отмечены аллергические реакции (в большинстве случаев на бытовые аллергены, домашнюю пыль, пыльцу растений), что было подтверждено по результатам аллергообследования в 17 случаях. Анализ клинической симптоматики показал, что в большинстве случаев пациенты предъявляли жалобы на приступы удушья, кашель и затруднение носового дыхания. До начала лечения в стационаре 33% пациентов отмечали наличие приступов удушья ежедневно, 26% пациентов – более 1 раза в неделю и 38% пациентов – менее 1 раза в неделю. Ночные приступы отмечены у 16% пациентов ежедневно, у 11% пациентов более 2 раз в месяц и у 31% пациентов менее 2 раз в месяц. Пациентов беспокоил кашель (частый – у 43 пациентов, редкий – у 8 пациентов), в большинстве случаев сопровождающийся отделением мокроты слизистого характера (26 пациентов) и слизисто-гнойного характера (23 пациента). Одышка отмечена у 44 пациентов. Практически у всех пациентов были выраженные проявления аллергического риносинусита: 37 пациентов отмечали постоянную заложенность носа, 26 пациентов – наличие обильных слизистых выделений из носа, иногда в сочетании с приступами чихания. По данным осмотра оториноларингологом и результатов рентгенологического обследования, у всех пациентов было диагностировано аллергическое поражение полости носа и околоносовых пазух: у 36 пациентов отечная форма риносинусита и у 19 – полипозная форма риносинусита. Учитывая тяжесть течения БА, а также наличие сопутствующей патологии, всем пациентам проведена бронхолитическая терапия (b2-агонисты короткого и пролонгированного действия, атровент, беродуал и/или пролонгированные теофиллины). В качестве базисной противовоспалительной терапии все пациенты получали ингаляционные глюкокортикостероиды (в средней суточной дозе в пересчете на беклометазон 500–1000 мкг). У 22 пациентов в связи с обострением заболевания потребовалось проведение ингаляционной небулайзерной терапии с использованием тех же препаратов. В связи с наличием аллергического риносинусита все больные до поступления в клинику получали терапию интраназальными глюкокортикостероидами (беклометазоном дипропионатом в средней дозе 200–400 мкг – 6 пациентов, мометазоном фуроатом в средней суточной дозе 100–200 мкг – 9 пациентов, флутиказоном пропионатом в средней суточной дозе 100–200 мкг – 7 пациентов). В клинике всем пациентам в составе комплексной терапии назначен эреспал в дозе 160 мг в сутки при двукратном приеме внутрь. Пациенты начинали получать препарат на 1–5-й день пребывания в стационаре. Средняя продолжительность терапии в условиях стационара составила 16 дней (от 8 до 24 дней). Результаты Оценку результатов лечения проводили на основании объективных и субъективных показателей. На момент выписки из стационара у всех больных отмечен положительный терапевтический ответ с уменьшением симптомов как БА, так и риносинусита, а также улучшение объективных показателей. Так, в результате проведенного лечения прослеживалась отчетливая положительная динамика в отношении клинических проявлений заболевания. У всех пациентов наблюдали улучшение общего самочувствия и повышение толерантности к физической нагрузке. Сокращение выраженности клинических симптомов было отмечено по таким показателям, как снижение частоты дневных приступов удушья (уменьшились у 24,5% пациентов и прекратились у 60,3% пациентов), снижение частоты ночных приступов удушья (уменьшились у 24,4% и прекратились у 65,9% пациентов). Кроме того, в большинстве случаев наблюдалось уменьшение интенсивности кашля (64,7% пациентов) или его исчезновение (15,6% пациентов). На фоне лечения отхождение мокроты улучшилось или прекратилось у 64,7% пациентов, мокрота стала лучше откашливаться у 27,6% пациентов. Отмечено улучшение аускультативной картины в легких: у 30,9% пациентов уменьшились и у 38,2% пациентов исчезли сухие хрипы в легких. Одышка прекратилась у 40,9% пациентов и стала менее выражена у 51,2% пациентов. Кроме того, практически у всех пациентов наблюдали уменьшение выраженности симптомов аллергического риносинусита – улучшение носового дыхания, снижение интенсивности ринореи, прекращение приступов чихания. Положительная динамика отмечена также со стороны показателей функции внешнего дыхания: прирост ОФВ1 в среднем с 67,17 до 75,15%, прирост жизненной емкости легких с 80,47 до 89,77% (см. рисунок), улучшение показателей пиковой скорости выдоха на 157 л/мин. При оценке лабораторных показателей отмечено снижение уровня эозинофилии крови (6,7 тыс./мл до лечения и 5,5 тыс./мл на фоне терапии). У всех 55 пациентов отмечена хорошая переносимость эреспала: не выявлено никаких побочных эффектов или отрицательного взаимодействия с другими лекарственными препаратами. Заключение Полученные в ходе анализа данные свидетельствуют о высокой клинической эффективности и хорошей переносимости препарата "Эреспал" при его применении в качестве дополнительной противовоспалительной терапии у пациентов с БА в сочетании с аллергическим риносинуситом. Воздействие препарата на основные звенья патогенеза в развитии хронических воспалительных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей позволяет говорить о патогенетическом характере проводимой терапии. Таким образом, спектр фармакологических свойств эреспала позволяет успешно использовать его в составе комплексной терапии при лечении заболеваний бронхолегочной системы и ЛОР-органов, в основе которых лежит воспаление. Положительные результаты исследования подтвердили, что эреспал можно рекомендовать для применения в повседневной практике врачей пульмонологов и отоларингологов.

About the authors

S. I Ovcharenko

N. V Chichkova

E. B Grekova

References

Supplementary files