Nesteroidnye protivovospalitel'nye preparaty v lechenii osteoartroza

Abstract

Остеоартроз (ОА) является самой частой причиной суставной боли, так как его распространенность очень высока. Лечение ОА до сих пор остается трудной задачей. Патогенез ОА многофакторен, что определяет разнообразный генез основных клинических проявлений заболевания. Быстродействующие препараты применяются для купирования боли и синовита (анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты - НПВП). Действие медленнодействующих препаратов направлено на замедление процессов дегенерации хряща, их нередко во врачебной практике называют хондропротекторы. Во врачебной практике следует тщательно мониторировать проведение лекарственной терапии, индуцировать больных, активно сообщать лечащему врачу о всех неблагоприятных явлениях во время лечения. У больных с риском повреждения ЖКТ следует проводить контрольные ЭГДС, при наличии риска развития кардиоваскулярной патологии - контрольные ЭКГ, следить за уровнем АД, появлением отечного синдрома и своевременно проводить коррекцию терапии.

Full Text

Остеоартроз (ОА) является самой частой причиной суставной боли, так как его распространенность очень высока. До 70% населения США в возрасте старше 65 лет имеют определенные рентгенологические признаки заболевания [1]. У мужчин старше 50 лет эта болезнь, по частоте обусловленной ею потери работоспособности, уступает лишь ишемической болезни сердца. Каждый год в Соединенных Штатах ОА становится поводом для большего числа госпитализаций, чем ревматоидный артрит (РА). Частота развития ОА повышается по мере старения населения, что создает дополнительные трудности в лечении. Лечение ОА до сих пор остается трудной задачей. Патогенез ОА многофакторен, что определяет разнообразный генез основных клинических проявлений заболевания. Наиболее важные с патогенетической точки зрения процессы происходят в суставном хряще (рис.1). Но развитие дегенерации хряща не является единственным патологическим проявлением ОА. В синовиальной оболочке развивается воспаление - синовит. И хотя развитие синовита при ОА вторично по отношению к процессам в хряще, выраженность его при ОА может достигать высокой степени активности, сопоставимой с таковой при РА. Важное место в развитии патологических и клинических проявлений ОА играют и изменения в субхондральной кости. Поэтому лечение ОА всегда является комплексным. Все лекарственные средства, применяемы при ОА, разделяются на 2 большие группы: симптоммодифицирующие препараты быстрого и медленного действия. Быстродействующие препараты применяются для купирования боли и синовита (анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты - НПВП). Действие медленнодействующих препаратов направлено на замедление процессов дегенерации хряща, их нередко во врачебной практике называют хондропротекторы. В последние годы в клиническую практику внедрены хондропротективные препараты, для которых в многолетних (2-3 года) контролируемых исследованиях доказана возможность модифицировать структурные изменения в хряще [2, 3] при ОА. Однако роль быстродействующих противовоспалительных препаратов (НПВП) в терапии ОА не снижается. Во-первых, все хондропротекторы являются медленнодействующими препаратами, их эффект в большинстве случаев начинает проявляться через 2-4 мес от начала терапии. Во-вторых, хондропротективные средства обладают анаболическими свойствами и, соответственно, имеют ограничения в применении: в первую очередь у лиц, имеющих предраковые заболевания. В-третьих, улучшение состояния хряща и замедление рентгенологического прогрессирования на фоне хондропротекторов не коррелирует с клиническим улучшением [4]. Болевой синдром при ОА не зависит от рентгенологической стадии [5], т.е. при лечении ОА медленно действующими препаратами мы можем добиться отсутствия рентгенологического прогрессирования, оцениваемого по изменению величины суставной щели, а болевой синдром у больного уменьшаться не будет. И наоборот, при отсутствии модифицирующего эффекта мы можем получить клиническое улучшение - уменьшение боли в пораженном суставе, улучшение функции сустава. Ухудшение качества жизни больного ОА в первую очередь определяется наличием боли при движении и в покое, что и определяет уменьшение функциональной способности пациента. Поэтому НПВП при ОА остаются наиболее часто используемыми средствами, способными уменьшить боль, проявления синовита и тем самым улучшить качество жизни больного. Известно, что все НПВП разделяются по механизму действия на препараты, подавляющие синтез обеих изоформ циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), и на средства, селективно подавляющие синтез ЦОГ-2 [6]. Различия в переносимости неселективных и селективных НПВП хорошо известны практикующим врачам. Подавление ЦОГ-1, определяющей синтез физиологически значимых простагландинов, приводит к развитию повреждения тех органов, функция тканей которых регулируется простагландинами: развиваются повреждения желудочно-кишечного тракта - ЖКТ (гастропатия, энтеропатия, колонопатия - эрозии, язвы, перфорации, кровотечения), печени, почек (повреждение интерстиция почек), сосудистой стенки, ухудшается микроциркуляция сосудистого русла, подавляется агрегация тромбоцитов. Рис. 1. Проявления ОА в структурах сустава. Рис. 2. Факторы риска побочных эффектов НПВП. Рис. 3. НПВП-энтеропатия, по данным капсульной эндоскопии. Рис. 4. Концентрация мелоксикама в синовиальной жидкости после приема 15 мг однократно. Обзор нежелательных явлений при применении мелоксикама у 13 307 больных с ревматическими заболеваниями [14] Показатель 7,5 мг, n (%) 15 мг, n (%) Другие дозыа, n (%) Всего, n (%) Всего получавших лечение 8652 (65,0) 4448 (33,4) 190 (1,4) 13307 (100) Все нежелательные реакции на прием препарата 86 (1,0) 36 (0,8) 7 (3,7) 129 (1,0) ГИ нежелательные явления 72 (0,8) 24 (0,5) 5 (2,6) 101 (0,8) Диспепсия 28 (0,3) 9 (0,2) - 37 (0,3) Тошнота 13 (0,2) 7 (0,2) - 20 (0,2) Боли в животе 13 (0,2) 2 4 (2,1) 19 (0,1) Гастрит 10 (0,1) 6 (0,1) - 16 (0,1) Диарея 10 (0,1) 2 - 12 (0,1) Головокружения 7 (0,1) 1 - 8 (0,1) Головные боли 4 1 1 (0,5) 6 ПЯК 2 2 1 5 Почечные нежелательные явления 2 1 1 4 Зуд 2 1 - 3 Эритематозная сыпь 1 2 - 3 Периферические отеки - 2 - 2 Припухлость лица 2 - - 2 Экзема - 1 - 1 Аллергические реакции 1 - - 1 Рис. 5. Динамика клинических симптомов у больных на фоне лечения мелоксикамом внутримышечно (M±SD). Рис. 6. Тромбоэмболические осложнения на фоне лечения мелоксикамом, "стандартными" НПВП и плацебоо. НПВП-гастропатия Наиболее часто у больных с патологией суставов развивается НПВП-гастропатия. Важно отметить, что основной причиной прерывания лечения НПВП (до 50% случаев) является диспепсия, т.е. субъективные неприятные ощущения в животе (гастралгии, тошнота, вздутия живота и пр.), хотя развитие субъективной симптоматики не коррелирует с повреждением слизистой оболочки ЖКТ и развитием тяжелых осложнений - желудочно-кишечное кровотечение (ЖКК), перфорация. Язвенные дефекты на фоне приема НПВП в большинстве случаев развиваются без клинических симптомов [7, 8]. А развитие потенциально жизнеопасных осложнений (ЖКК и перфораций) достоверно коррелирует с факторами риска развития побочных проявлений НПВП (рис. 2). По современным представлениям, наличие хотя бы одного фактора риска развития побочных проявлений НПВП является показанием для использования селективных ингибиторов ЦОГ-2 или неселективных НПВП в комбинации с ингибиторами протонной помпы (ИПП). При наличии нескольких факторов риска непереносимости НПВП выбор врача должен быть в пользу назначения селективных препаратов. Надо помнить, что НПВП-гастропатия, как правило, развивается в первые месяцы лечения и имеет тенденцию к рецидивированию [9]. Назначение Н2-блокаторов или антацидов не предупреждает рецидивов НПВП-гастропатии, профилактическое значение имеет в этой ситуации использование ИПП. При развитии НПВП-энтеропатии, наличие которой удалось зарегистрировать после внедрения метода капсульной эндоскопии (рис. 3), ИПП не эффективны ни в отношении диспепсии, сопровождающей повреждение тонкой кишки, ни в отношении профилактики рецидивов язв или кровотечения этого отдела кишечника. Единственное, что уменьшает частоту развития НПВП-энтеропатии, - это использование ЦОГ-2-селективных НПВП. Напомним, что клиническими проявлениями НПВП-энтеропатии являются диспепсия, не отвечающая на прием ИПП, железодефицитная анемия, не поддающаяся лечению препаратами железа, и гипоальбуминемия. НПВП-гепатопатия - относительно редкое осложнение для большинства НПВП, преимущественно развивается на фоне приема диклофенака, особенно у пожилых женщин с патологией печени в анамнезе. Отрицательное действие неселективных НПВП на почки проявляется повреждением интерстиция, снижением клубочковой фильтрации, повышением уровня артериального давления (АД) и уменьшением действия большинства антигипертензивных препаратов (b-блокаторы, диуретики, антагонисты АПФ) [10]. Все эти отрицательные свойства неселективных в отношении ЦОГ НПВП явно лимитируют их использование в лечении ОА, когда большинство больных являются пожилыми людьми, часто имеющими сопутствующую патологию и нуждающимися в лечении коморбидных состояний. Кроме того, все неселективные НПВП отрицательно влияют на процессы ремоделирования хряща, подавляя синтез гликозаминогликанов, необходимых для построения матрикса хряща [11]. Мелоксикам Для лечения ОА широко используется селективный ингибитор ЦОГ-2 мелоксикам. Мелоксикам является производным оксикамовой кислоты и имеет большой период полувыведения (рис. 4): максимальная концентрация (Cmax.) в плазме крови после приема 15 мг мелоксикама достигается через 7 ч, время полувыведения составляет 20-24 ч, поэтому его назначают 1 раз в день в дозе 7,5 или 15 мг, что удобно для пациента. Мовалис, структурно отличаясь от других ЦОГ-2 ингибиторов, например "коксибов", связывается с верхней частью ЦОГ-2 , а не с боковой частью этого фермента, как целекоксиб. Эффективность мелоксикама при лечении больных ОА равна эффективности неселективных НПВП (диклофенак, пироксикам) [12], а переносимость намного лучше [13]. Мелоксикам хорошо связывается с белками плазмы (99,5%) и легко проникает в синовиальную жидкость, где его концентрация составляет 45-57% от концентрации в плазме крови [14]. Эффективность и хорошая переносимость мелоксикама была доказана в многочисленных многоцентровых исследованиях, о которых уже сообщалось в медицинской печати. Интересными представляются данные о результатах лечения мелоксикамом больных с патологией суставов в обычной врачебной практике. В таблице приведены данные о нежелательных реакциях при использовании мелоксикама в повседневной врачебной практике 2155 врачами в Германии у 13 307 больных, среди которых 61% составляли больные ОА [15]. Около 60% больных до начала приема мелоксикама лечились другими НПВП: в 43,2% случаев их назначение не было эффективным, а у каждого 5-го больного - не было переносимым. Естественно, что больным с высоким риском осложнений на НПВП или при возникновении осложнений на прием неселективных НПВП врачи стремятся назначать селективные ингибиторы ЦОГ-2. Даже в этой группе больных частота нежелательных реакций, приведших к отмене препарата, при приеме 7,5 мг/сут мелоксикама составила 0,7% и 15 мг/сут - 0,6%. Следует отметить, что 190 пациентам мелоксикам был назначен в дозах, превышающих зарегистрированные (22,5 мг/сут). При этом частота отмены мелоксикама из-за нежелательных реакций увеличилась до 2,1%, что тем не менее намного реже, чем при приеме неселективных НПВП в терапевтических дозах. Развитие осложненных язв ЖКТ отмечено у 2 из 8652 больных, получавших 7,5 мг/сут мелоксикама, и еще у 2 из 4448 больных при суточной дозе мелоксикама 15 мг (0,02 и 0,04% больных соответственно), язв двенадцатиперстной кишки - у 4 (0,03%) больных. Напомним, что применение неселективных НПВП приводит к развитию язв верхних отделов ЖКТ в 12-19% случаев, а осложненных язв - примерно в 0,4% случаев [16]. Кроме того, при анализе авторами статьи индивидуальных амбулаторных карт больных выяснилось, что осложненная кровотечением язва привела к хирургическому вмешательству у 1 больного, который принимал одновременно с 15 мг мелоксикама в сутки 100 мг аспирина и 150 мг диклофенака. Эти данные не являются результатом клинического научного исследования, а представляют собой клинический опыт наших зарубежных коллег, что особенно интересно для практикующего врача. В последнее время во врачебную практику внедрена новая парентеральная форма мелоксикама для внутримышечного введения. Необходимость создания этой формы связана со значительным временем полувыведения мелоксикама, его концентрация при приеме таблетированной формы стабилизируется в крови пациента только на 3-4-й день. Для быстрого купирования выраженной или острой боли и была разработана парентеральная форма. Фармакокинетические исследования показали, что внутримышечное применение мелоксикама приводит к более быстрой абсорбции препарата, чем при его пероральном применении; максимальная плазменная концентрация достигается уже через 1,5 ч после внутримышечного введения по сравнению с 5-7 ч после перорального применения [17]. При этом 90% Cmax достигается уже через 30-50 мин после инъекции. Такое увеличение абсорбции определяет более быстрое начало действия мелоксикама, вводимого внутримышечно, по сравнению с пероральным применением Чтобы внутримышечное введение могло рассматриваться как альтернатива пероральному способу введения, необходима очень хорошая локальная переносимость. Однако многие НПВП плохо переносятся при внутримышечном введении, вызывая локальное раздражение тканей и некроз, часто в сочетании с системными неблагоприятными явлениями [18]. При работе на кроликах было показано, что локальная переносимость мелоксикама лучше, чем у других НПВП. После его внутримышечного введения не было обнаружено гистопатологических изменений, в то время как при использовании пироксикама или диклофенака развивалась обширная зона некроза. Преимущество использования внутримышечной формы мелоксикама по сравнению с таблетированной было продемонстрировано при РА [18, 19], ОА [19], люмбоишиалгическом синдроме [20]. Российское многоцентровое исследование по изучению эффективности внутримышечной формы мелоксикама (препарат "Мовалис") в лечении 670 больных с патологией суставов (ОА - 384 больных и РА - 286 больных) показало (рис. 5), что эффект при введении мелоксикама в мышцу развивается у большинства больных уже в течение первого часа после 1-й инъекции, нарастает в течение первых 3 дней и далее продолжает нарастать при переходе на пероральную форму. Такой ступенчатый способ назначения мелоксикама - внутримышечные инъекции препарата в течение 3 дней и последующий переход на таблетированную форму - особенно может быть полезен при лечении артроза межпозвонковых суставов и при других причинах болей в спине (остеохондроз), при которых выраженность и острота боли могут быть гораздо большими, чем при ОА периферических суставов. При сравнении эффективности и переносимости парентеральных форм мелоксикама и пироксикама при лечении острых болей в области плечевого сустава у 599 больных через 7 дней степень уменьшения боли была равной в обеих группах больных. Однако мелоксикам обладал более быстрым началом действия: в первые 3 дня терапии боль уменьшалась при инъекциях 7,5-15 мг мелоксикама у большего числа больных, чем у получавших инъекции 20 мг пироксикама [21]. Это объясняется различиями в фармакокинетике этих двух препаратов (мелоксикам достигает стабильной концентрации в плазме крови через 3-4 дня, а пироксикам - через 7-10 дней). Следует учитывать, что пироксикам является одним из наиболее плохо переносимых НПВП, применение которого в пожилом возрасте у больных ОА крайне нежелательно, поэтому пироксикам обычно используют при лечении молодых людей, не имеющих сопутствующей патологии. Быстрое уменьшение спонтанной боли и боли при движении происходит при использовании парентеральной формы мелоксикама в лечении обострения люмбоишиалгического синдрома (радикулопатия, миофасциальные и мышечно-тонические расстройства) [20], когда быстрота развития эффекта необходима не только из-за выраженности боли, но и для предупреждения развития эффекта "вторичной гипералгезии" и хронизации патологического процесса. Назначение мелоксикама внутримышечно позволило добиться уменьшения спонтанной боли через 1 ч после 1-й инъекции примерно в 2 раза, а боли при движении - более чем в 2 раза, а после 3-й инъекции - на 77 и 78% соответственно. Таким образом, мелоксикам обладает достаточно высокой эффективностью при ОА любой локализации, хорошей переносимостью и в группах риска развития нежелательных явлений, может применяться в парентеральной форме, что позволяет ускорить развитие анальгетического и противовоспалительного эффекта. В последний год особое внимание и врачей, и регламентирующих органов привлекла проблема кардиобезопасности НПВП, особенно ингибиторов ЦОГ-2. Связано это с изучением результатов клинических испытаний ингибиторов ЦОГ-2 класса коксибов, в которых их использовали в течение многих месяцев непрерывно в высоких дозах у больных с несуставной патологией. В 2001 г. были доложены результаты метаанализа результатов лечения мелоксикамом 27 000 больных [22]. По этим данным, частота сердечно-сосудистых нежелательных реакций при лечении мелоксикамом не была выше, чем при использовании неселективных НПВП. Ранее было продемонстрировано, что мелоксикам не увеличивает риск развития тромботических осложнений (рис. 6). Имеется сообщение о пробном исследовании применения мелоксикама в дозе 15 мг внутривенно при остром коронарном синдроме у 60 пациентов, получавших стандартное лечение аспирином и гепарином, в сравнении с 60 больными, получавшими такие же дозы аспирина и гепарина без назначения мелоксикама. Оказалось, что добавление мелоксикама к стандартной терапии при оценке исходов острого коронарного синдрома (рецидив стенокардии, инфаркт миокарда или смертельный исход) привело к уменьшению частоты отрицательных исходов с 38,3 до 15% во время пребывания в стационаре и с 48,3 до 26,7% через 90 дней после лечения [23]. Несмотря на то что на сегодняшний момент отсутствуют сведения о неблагоприятном влиянии ингибиторов ЦОГ-2 на сердечно-сосудистую систему у больных с суставной патологией, регламентирующие органы Европы и США приняли решения, в соответствии с которыми соотношение риск/польза ингибиторов ЦОГ-2 оценено в пользу использования этих препаратов при подавлении боли и воспаления; возможность неблагоприятного влияния на сердечно-сосудистую систему признана для всего класса НПВП, включая безрецептурные формы, предписано внести соответствующие предупреждения в инструкции для пациентов, предложено использовать НПВП в минимально эффективных дозах и минимально необходимый срок. Больные с сопутствующими кардиоваскулярными заболеваниями должны сочетать прием ингибиторов ЦОГ-2 с приемом низких доз аспирина, хотя это и отрицательно влияет на слизистую оболочку ЖКТ. Хотя, как было указано выше, применение мовалиса не приводило к увеличению частоты или риска развития кардиоваскулярных осложнений, такие решения приняты в пользу безопасности пациента и для более внимательного отношения врачей к лечению сложных больных. Во врачебной практике следует тщательно мониторировать проведение лекарственной терапии, индуцировать больных, активно сообщать лечащему врачу о всех неблагоприятных явлениях во время лечения. У больных с риском повреждения ЖКТ следует проводить контрольные ЭГДС, при наличии риска развития кардиоваскулярной патологии - контрольные ЭКГ, следить за уровнем АД, появлением отечного синдрома и своевременно проводить коррекцию терапии.