Formoterol i obostreniya bronkhial'noy astmy

Full Text

Формотерол – длительно действующий ингаляционный b2-агонист, для которого характерно быстрое начало действия (спустя 3–5 мин после ингаляции) [1, 2]. Этот препарат включен в наиболее авторитетные национальные и международные руководства по терапии бронхиальной астмы (БА) [3, 4] и хронической обструктивной болезни легких [5]. Вместе с тем в самое последнее время американская Food and Drug Administration пересмотрела данные о безопасности длительно действующих b2-адреностимуляторов и предупредила о риске развития обострений БА при использовании препаратов этой группы [6]. В первую очередь изменения официальной информации по безопасности коснулись другого длительно действующего b2-агониста – сальметерола. Целью настоящей статьи является обзор имеющихся данных о возможной взаимосвязи между применением формотерола и риском развития обострений БА. Дискуссия о возможном отрицательном влиянии формотерола на течение БА была начата после публикации в журнале Chest статьи M.Mann и соавт. [7]. Авторы проанализировали данные нескольких клинических исследований, результаты которых были представлены компанией "Novartis Pharmaceuticals" в US Food and Drug Administration для одобрения применения в США форадила аэролайзер [8, 9]. M.Mann и соавт. привели в своей статье следующие данные: • в одном из исследований у 4 из 135 больных, принимавших формотерол в дозе 24 мкг дважды в сутки, имели место тяжелые обострения БА, в то время как в группе пациентов, принимавших плацебо (136 больных), тяжелых обострений не наблюдали; • в другом исследовании обострения имели место у 5 из 136 пациентов, получавших по 48 мкг формотерола в сутки, в то время как в группе больных, получавших плацебо, такие обострения имели место лишь в 2 случаях из 141. • наконец, еще в одном исследовании, процитированном M.Mann, среди детей, получавших формотерол, обострения имели место у 11 из 171 больных, в то время как в группе больных, получавших плацебо (176 больных), обострений не отмечено. Обобщенные доктором Mann'ом данные сразу вызвали резкую критику. В первую очередь автора упрекали в некорректном применении статистических методов. В исходных исследованиях, которые цитировал M.Mann, при анализе риска обострений с применением критерия Fisher'а не было выявлено статистически значимых различий между группами. Обобщая результаты трех исследований, M.Mann должен был использовать специальные методы, приемлемые для метаанализа, однако это не было сделано [10, 11]. Кроме того, автор выбрал для анализа далеко не все уместные исследования, а только лишь те, которые вошли в регистрационное досье компании "Novartis Pharmaceuticals". Так, например, не учитывались данные Tattersfield'a и соавт., которые на примере 3-месячного двойного слепого исследования показали, что при использовании формотерола в качестве средства скорой помощи риск обострений БА меньше, чем при применении тербуталина [12]. В небольшом (357 больных) исследовании P. Ind и соавт., выполненном в 2002 г., у больных, получавших формотерол, также наблюдали меньше обострений, чем при использовании тербуталина (44 и 52 случая соответственно), но из-за небольшого размера выборки результаты были статистически недостоверными [13]. Интересно, что практически одновременно с публикацией Mann'а и соавт. были опубликованы результаты очень крупного (более 18 000 больных) исследования, в котором проводили сравнение формотерола (4,5 мкг) и сальбутамола (200 мкг) [14]. Больные получали эти препараты в течение 6 мес в качестве средств для купирования симптомов, принимаемых больными в соответствии с потребностью. Из включенных в исследование 76% больных получали ингаляционные глюкокортикостероиды, а 31% – длительно действующие b2-агонисты в качестве средств базисной терапии. Общее число нежелательных явлений (НЯ), серьезных нежелательных явлений (СНЯ) и случаев досрочного прекращения участия больных в исследовании (ДП) из-за СНЯ в исследуемых группах статистически значимо не различалось. В группе пациентов, применявших для купирования симптомов формотерол, несколько чаще отмечены случаи ДП. НЯ, связанные с БА, чаще отмечены у больных, получавших сальбутамол (13,5% по сравнению с 12,3% в группе формотерола), а по частоте СНЯ группы не отличались друг от друга (1,2% и 1,4% для формотерола и сальбутамола соответственно). Наконец, среднее время до начала первого обострения БА оказалось большим в группе пациентов, принимавших формотерол, что противоречит предположению о том, что этот препарат способен вызывать обострения БА. Наконец, в 2006 г. были опубликованы результаты 16-недельного исследования [15], в котором больные в параллельных группах получали: • формотерол 24 мкг – 2 раза в день; • формотерол 12 мкг – 2 раза в день плюс до 2 дополнительных ингаляций препарата (1 ингаляция – 12 мкг) по потребности; • формотерол 12 мкг – 2 раза в день; • плацебо. В отличие от исследований, которые цитировались в статье M.Mann'а (от 271 до 347 участников), в данном исследовании приняли участие 2 085 больных БА старше 12 лет. Всего в ходе исследования было зарегистрировано 9 серьезных НЯ (требовавших стационарного лечения) со стороны органов дыхания. Эти случаи распределились следующим образом: 2 (0,4%) случая у больных, получавших формотерол по 24 мкг дважды в день; 1 (0,2%) случай у больных, получавших препарат в дозе 12 мкг дважды в день в сочетании с приемами по потребности; 5 (0,9%) случаев в группе с минимальной дозой формотерола (12 мкг дважды в день) и 1 (0,2%) случай в группе плацебо. В этом исследовании также фиксировались обострения БА, требовавшие приема глюкокортикостероидов внутрь: • из 527 больных, получавших формотерол по 24 мкг дважды в день, такие обострения имели место у 33 (6,3%); • из 527 больных, принимавших формотерол по 12 мкг дважды в день, обострения были зафиксированы у 31 (5,9%); • в группе плацебо обострения отмечались у 8,8% больных (45 из 514 больных.); • наконец, из 517 больных, принимавших формотерол 12 мкг – дважды в день плюс до 2 дополнительных ингаляций препарата по потребности, обострения были зафиксированы у 23 (4,4%), таким образом, обострения БА в этой группе отмечены статистически значимо реже, чем в группе плацебо (p=0,0057). Препарат одинаково хорошо переносился при любом из исследуемых режимов дозирования. Кроме того, во всех группах отмечены значимый прирост величины ОФВ1 в процессе лечения (p<0,002 по сравнению с плацебо). Процитированное нами исследование J. Wolfe с соавт. ставит точку в дискуссии о влиянии формотерола на обострения БА. Однако проблема обострений БА при терапии длительно действующими b2-агонистами продолжает обсуждаться в связи с данными, полученными в клинических исследованиях другого длительно действующего b2-агониста – сальметерола. В частности, из-за высокой частоты летальных исходов в группе больных, получавших сальметерол, было досрочно приостановлено крупное многоцентровое исследование этого препарата Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART) [16]. В это исследование продолжительностью 28 нед были включены более 26 000 больных. Данные исследования SMART так и не были опубликованы, но с ними можно ознакомиться по отчету, размещенному на интернет-сайте US Food and Drug Administration [17]. Оказалось, что применение сальметерола существенно увеличивает риск летальных исходов, связанных с БА и другими заболеваниями бронхолегочной системы, а так же риск событий угрожающих жизни, таких как интубация и проведение искусственной вентиляции легких (см. таблицу). Как показало исследование SMART, на каждые 943 назначения сальметерола приходился один случай летального исхода или возникновения угрожающего жизни состояния. Члены специального комитета (Pulmonary-Allergy Drugs Advisory Committee) при US FDA считают, что полученные в ходе исследования SMART данные диктуют необходимость пересмотра вопроса о безопасности всех длительно действующих b2-адреностимуляторов. В результате довольно продолжительных консультаций 18 ноября 2005 г. FDA официально призвал врачей обратить внимание на то, что применение "некоторых длительно действующих бронходилататоров связано с возможным увеличением риска ухудшения одышки (бронхоспазм) у некоторых пациентов...", а 2 марта 2006 г. FDA утвердила соответствующие аннотации для сальметерола (серевент) и комбинированного препарата "Адваир" (у нас в стране зарегистрирован под названием "Серетид") [6]. Пока неясно, будут ли внесены изменения в аннотации для формотерола, тем более что для этого практически нет оснований. Механизм нежелательного действия сальметерола все еще не изучен. При анализе данных SMART оказалось, что у лиц африканской расы риск нежелательного действия сльметерола существенно выше, чем у лиц белой расы (см. таблицу). Это обстоятельство заставляет думать о генетической предрасположенности к нежелательным эффектам сальметерола. За метаболизм сальметерола в человеческом организме отвечает 3A4-изофермент цитохрома P-450 [18]. На сегодняшний день практически нет данных о генетическом полиморфизме этого подтипа цитохрома, что, конечно, не исключает возможность существования больных, у которых активность изофермента 3A4 недостаточна, и как следствие при назначении сальметерола у таких пациентов системная концентрация этого препарата будет существенно выше. Результаты исследования SMART [16] Исходы/этнические группы Число больных Относительный риск (95% доверительный интервал) сальметерол – дозированный аэрозольный ингалятор(n=13 176) плацебо (n=13 179) Первичная конечная точка: все случаи смерти, связанные с органами дыхания, + все случаи угрожающих жизни СНЯ (интубация, необходимость искусственной вентиляции легких) Все больные 50 36 1,40 (0,91–2,14) Белые 29 28 1,05 (0,62–1,76) Африканцы 20 5 4,01 (1,54–10,9) Вторичная конечная точка: все случаи смерти, связанные с БА + все случаи угрожающих жизни СНЯ (интубация, необходимость искусственной вентиляции легких) Все больные 37 22 1,71 (1,01–2,89) Белые 17 16 1,08 (0,55–2,14) Африканцы 19 4 4,92 (1,68–14,95) Прирост ОФВ1 после ингаляции формотерола и формотерола/будезонида у больных с обострением БА. С другой стороны, многие лекарственные средства (азитромицин, дилтиазем, зафирлукаст, зилеутон, кларитромицин, кетоконазол, омепрозол, пароксетин, флуоксетин, флуконазол, ципрофлоксацин, эритромицин и многие десятки других широко применяемых препаратов) и даже пищевые продукты, такие как сок грейпфрута, являются ингибиторами изофермента 3A4 [19]. Это означает, что при одновременном назначении эти лекарственные средства будут вызывать более или менее существенное увеличение концентрации сальметерола и как следствие – повышение риска нежелательных эффектов. В отношении формотерола подобной проблемы не существует. Во-первых, формотерол, по сравнению с сальметеролом, обладает более широким диапазоном терапевтических концентраций: имеются данные, позволяющие говорить о безопасности формотерола в дозах 54 мкг [20] и даже 228 мкг [21]. Во-вторых, за метаболизм формотерола отвечают одновременно 4 изофермента системы цитохрома P-450 (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 и CYP2A6). Хотя известно, что часть пациентов имеют генетически обусловленный дефицит активности CYP2D6 и CYP2C19, не было получено доказательств в пользу того, что такой дефицит может приводить к повышению системной концентрации формотерола [22]. Проблема нежелательных комбинаций формотерола с другими лекарственными средствами – ингибиторами цитохрома Р-450 также не стоит так остро, как в случае с сальметеролом. Кроме того, взаимодействие с системой цитохрома P-450, хотя и основной путь метаболизма формотерола, но далеко не единственный [23]. Формотерол может с успехом применяться для купирования симптомов БА. Начало действия формотерола сопоставимо по времени с таковым сальбутамола, что позволяет применять данный препарат для купирования приступов БА [24], причем в ранее проведенных исследованиях оба препарата (формотерол и сальбутамол) демонстрировали в сопоставимых дозах примерно одинаковый уровень эффективности и безопасности [25, 26]. Например, крупное исследование, проведенное у больных, госпитализированных с обострением БА, показало, что высокие дозы формотерола действуют так же быстро и эффективно, как и высокие дозы сальбутамола, но, кроме того, использование формотерола позволило добиться существенно большего улучшения показателей спирометрии спустя 4 ч после начала исследования [25]. Основной проблемой, с которой приходится сталкиваться при применении b2-агонистов у больных с обострением БА, является быстрое уменьшение эффективности этих препаратов при повторных приемах. Неоднократная стимуляция b2-адренорецепторов приводит к уменьшению числа функционально активных рецепторов на поверхности клеток (down-регуляция) и как следствие к уменьшению бронхорасширяющего действия b2-стимуляторов [27, 28]. На сегодняшний день единственным известным способом борьбы с down-регуляцией является применение высоких доз глюкокортикостероидов, одним из эффектов которых является увеличение транскрипции мРНК, кодирующей структуруb2-адренорецепторов [29, 30]. В недавно опубликованных данных исследования E.Bateman и соавт. [31] показано, что применение формотерола у больных с обострением БА эффективно даже в тех случаях, когда пациенты не отвечают на применение b2-адреностимуляторов короткого действия. В данное рандомизированное двойное слепое исследование включены 115 больных с тяжелым обострением БА (среднее значение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду – ОФВ1 – 40% от должного), рефрактерным к действию сальбутамола (средняя величина прироста ОФВ1 после ингаляции 400 мкг сальбутамола составила только 2% по сравнению с исходным). Больные были рандомизированы в две группы, отличавшиеся по характеру терапии: • будезонид/формотерол 320/9 мкг в виде порошкового ингалятора – по 2 ингаляции с интервалом в 5 мин (общая доза 1280/36 мкг); • формотерол 9 мкг в виде порошкового ингалятора по 2 ингаляции с интервалом в 5 мин (общая доза – 36 мкг). Первичной точкой оценки эффективности в данном исследовании служила величина прироста ОФВ1 спустя 90 мин после ингаляции. Вторичной точкой оценки служили изменения величины ОФВ1 и числа дыхательных движений спустя 180 мин после применения исследуемых препаратов. Несмотря на то что бронхообструкция у больных, включенных в исследование, была рефрактерной к действию сальбутамола, в обеих группах в ходе исследования было отмечено увеличение величины ОФВ1. Исследуемые группы статистически значимо не отличались между собой по степени прироста ОФВ1 спустя 90 и 180 мин после начала лечения. Например, через 90 мин в группе, получавшей будезонид/формотерол, величина ОФВ1 увеличилась на 17,4%, а в группе, получавшей только формотерол, – на 16,5% по сравнению с исходной величиной (см. рисунок). Также между исследуемыми группами не было выявлено различий по доле пациентов, не ответивших на терапию. Терапия в обеих группах переносилась одиноково хорошо. Ранее в целом ряде исследований было показано, что комбинированный препарат “Будезонид/формотерол” эффективен и может применяться у больных БА в качестве средства скорой помощи [16]. Исследование E.Bateman и соавт. показывает, что для этой цели может применяться и более дешевый формотерол, причем авторы доказали, что формотерол эффективен у больных с обострением БА, не отвечающих на лечение сальбутамолом. Выводы Пересмотр политики безопасности в отношении применения длительно действующих b2-агонистов, по-видимому, не должен касаться формотерола, в отношении безопасности которого существуют достаточные доказательства, вытекающие из результатов крупных клинических исследований. Формотерол не только не провоцирует обострения БА, но может применяться для терапии больных в состоянии обострения заболевания. По своей безопасности формотерол не отличается, а по эффективности превосходит стандартные ингаляционные бронхолитики короткого действия.

About the authors

A. N Tsoy

V. V Arkhipov

References

Supplementary files