Novye vozmozhnosti lecheniya bol'nykh bronkhial'noy astmoy: ul'tramelkodispersnyy dozirovannyy aerozol'nyy ingalyator beklametazon dipropionat s sistemoy Legkoe Dykhanie®

Full Text

Ингаляционные глюкокортикоиды занимают центральное место в лечении бронхиальной астмы (БА). Они относятся к числу лекарственных средств, обладающих наиболее выраженной противовоспалительной активностью. В отличие от системных стероидов ингаляционные глюкокортикоиды характеризуются высоким сродством к рецепторам, более низкими терапевтическими дозами и минимальным числом побочных эффектов. Ингаляционные стероиды эффективны у больных БА любого возраста и тяжести течения [1, 2]. Они уменьшают выраженность клинических симптомов заболевания, повышают качество жизни больных, улучшают бронхиальную проходимость и снижают гиперреактивность бронхов к аллергенам и неспецифическим раздражителям (физическая нагрузка, холодный воздух, поллютанты и др.), а также предупреждают развитие необратимых изменений дыхательных путей. Эти препараты уменьшают частоту обострений БА, госпитализаций пациентов и вероятность летального исхода [3–5]. Эффективность ингаляционных глюкокортикоидов зависит от дозы, системы доставки в дыхательные пути, техники ингаляции и дисциплины пациентов. Оптимальное сочетание этих факторов позволяет успешно контролировать течение БА. Успех лечения во многом зависит от используемых систем для ингаляционного введения препаратов. Размер генерируемых ими частиц определяют легочную депозицию препарата, т.е. его отложение в проксимальных и дистальных бронхах (табл. 1), являющихся местом локализации воспаления при БА [6]. В настоящее время в клинической практике используются дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ), ДАИ со спейсерами, порошковые ингаляторы (турбухалер, дискус, циклохалер, и др.) и небулайзеры. ДАИ являются наиболее распространенными ингаляционными устройствами. Они были введены в клиническую практику в середине 50-х годов. ДАИ состоят из контейнера и системы клапанов, позволяющих дозировать строго определенное количество лекарственных средств. Препарат находится в баллоне под давлением, в 3–5 раз превышающем атмосферное. Он смешан с пропеллентом хлорфторуглеродом, или фреоном (СFC) и поверхностно-активными веществами (олеиновой кислотой, лецитином, триолеатом сорбитана и др.). Фреон обеспечивает быстрое (>100 км/ч) поступление лекарственного средства в дыхательные пути, вызывая их охлаждение. Поверхностно-активные вещества предупреждают агломерацию его частиц, придавая характерный вкус аэрозолю. Таблица 1. Распределение частиц аэрозоля в дыхательных путях (7) Размер частиц, мкм Место преимущественного отложения частиц >5 Полость рта и глотка 1–5 (респирабельная фракция) Бронхи и легкие 3–5 Проксимальные бронхи 1–3 Проксимальные и дистальные бронхи <1 Удаляются с выдыхаемым воздухом Таблица 2. Эффективность доставки ингаляционных глюкокортикоидов в легкие с помощью различных дозирующих устройств [11, 12] Препарат Дозирующее устройство Отложение препаратов в легких при ингаляции одной дозы, % Беклометазон дипропионат Ф-ДАИ 4–10 Ультрамелкодисперсный HFA134а-ДАИ 40–58 Беклометазон дипропионат Беклометазон дипропионат Изихейлер 20–25 Триамцинолон ацетонид Ф-ДИ+спейсер 22 Флунизолид Ф-ДАИ 17 Флунизолид БФ-ДАИ 23 Флунизолид БФ-ДАИ+спейсер (Aerohaler) 40 Будесонид Ф-ДАИ 15 Будесонид Ф-ДАИ+спейсер (Nebuhaler) 34 Будесонид Неублайзер (Pari LC-Jet Plus) 14 Будесонид Турбухалер 32 Флутиказон пропионат Ф-ДАИ 25 Флутиказон пропионат БФ-ДАИ 28 Флутиказон пропинат Дискхалер 11 Флутиказон пропинат Аккухалер (Дискус) 16 Примечание. Ф-ДАИ- дозированный аэрозольный ингалятор, содержащий хлорфторуглерод (CFC); HFA134а-ДАИ – дозированный аэрозольный ингалятор, содержащий в качестве пропеллента норфлуран. Таблица 3. Характеристика фреон-содержащих и бесфреоновых дозированных аэрозольных ингаляторов, содержащих беклометазон дипропионат [6, 30] Свойства Обычные ДАИ Ультрамелкодисперсный ДАИ* Немелкодисперсный ДАИ** Пропеллент Хлорфторуглерод (фреон) HFA 134a (норфлуран) HFA 134a (норфлуран) Растворитель - Этанол Этанол и глицерол Физические свойства Суспензия Раствор Раствор Средний размер частиц, мкм 3,5 (65%) 1,1 (60%) 3,3 (65%) Легочная депозиция, % 4–10 40–58 ? Температурный эффект пропеллента до -30°С до 3°С До 3°С Наличие спейсера Отсутствует Имеется (оптимайзер) Имеется (Jet-система) Необходимость координации вдоха и нажатия на аэрозольный баллончик Имеется Отсутствует Отсутствует Примечание. * на примере Беклазона Эко Легкое Дыхание®, ** на примере беклоджета. Таблица 4. Дозы ингаляционных глюкокортикоидов [2] Препарат Низкие дозы, мкг Средние дозы, мкг Высокие дозы, мкг взрослые дети взрослые дети взрослые дети Беклометазон дипропионат CFC 200–500 100–250 500–1000 250–500 >1000 >500 Беклометазон дипропионат HFA 100–250 50–200 250–500 200–400 >500 >400 Будесонид ПИ 200–600 100–200 600–1000 200–600 >1000 >600 Будесонид 500–1000 250–500 1000–2000 500–1000 >2000 >1000 Суспензия для ингаляций через небулайзер Флунизолид 500–1000 500–750 1000–2000 750–1250 >2000 >1250 Флютиказон пропионат 100–250 100–200 250–500 200–400 >500 >400 Мометазон фуроат 200–400 400–800 >800 Триамцинолон ацетонид 400–1000 400–800 1000–2000 800–1200 >2000 >1200 Примечание. CFC – дозированный аэрозольный ингалятор, содержащий хлорфторуглерод; HFA – дозированный аэрозольный ингалятор, содержащий норфлуран (гидрофторалкан, HFA 134a); ПИ – порошковый ингалятор. Преимущества ДАИ заключаются в том, что они хорошо знакомы больным и выпускаются с большим числом лекарственных средств, которые используются при лечении обструктивных заболеваний легких. ДАИ имеют небольшой размер, могут легко переноситься и применяться пациентами вне дома. Недостатки этих устройств обусловлены необходимостью строгого соблюдения техники ингаляции (в частности, координации вдоха и нажатия на баллончик). Показано, что 33 – 75% больных неправильно используют обычные ДАИ [8–10]. При использовании ДАИ не менее 90% дозы ингаляционного глюкокортикоида откладывается в полости рта (табл. 2). Это снижает эффективность препарата и является причиной развития у больных местных побочных эффектов (кандидоз полости рта, осиплость голоса). Высокая скорость движения фреона вызывает раздражение верхних дыхательных путей (холодовой эффект), что проявляется кашлем, ларингоспазмом и приступами затрудненного дыхания. Кроме того, накопление фреона в атмосфере может нарушать озоновый слой земли. Недостатки CFC-содержащих ДАИ частично преодолеваются при использовании спейсеров – дополнительных устройств (трубок или контейнеров), помещаемых между загубником ингалятора и полостью рта больного. Они облегчают координацию вдоха и нажатия на аэрозольный баллон, а также повышают эффективность доставки лекарственных средств в легкие, уменьшая их отложение в полости рта (см. табл. 2). Этим достигается снижение количества местных и системных побочных эффектов. Спейсеры уменьшают раздражающее действие пропеллента на дыхательные пути за счет некоторого повышения температуры аэрозоля. Недостатки спейсеров обусловлены тем, что они выпускаются с ограниченным количеством лекарственных средств, иногда имеют большой размер и неудобны при использовании больными вне дома. В последние годы в соответствии с международным соглашением ("Cубстанции, вызывающие истощение озонового слоя земли", Монреаль, 1987) налажено производство ДАИ с новым пропеллентом норфлураном (гидрофторалканом, HFA 134а). Предполагалось, что к 2005 г. они полностью заместят аэрозоли, содержащие СFC. Сравнительная характеристика различных ДАИ, содержащих беклометазон дипропионат (БДП), приведена в табл. 3. Видно, что в ДИ с норфлураном активное вещество находится в виде раствора, в то время как в CFC-cодержащих аэрозолях – в виде суспензии. В ультрамелкодисперсном (УМД) аэрозоле респирабельная фракция частиц имеет меньшие размеры, за счет чего увеличивается легочная депозиция лекарственного средства. Этим объясняется возможность снижения дозы БДП у больных при смене ДАИ (см. далее). В немелкодисперсном ДАИ размер частиц близок к таковому в аэрозолях, содержащих хлорфторуглерод. Поэтому при переходе с одного ДАИ на другой доза БДП остается прежней. Норфлуран оказывает меньшее раздражающее действие на верхние дыхательные пути, чем фреон. Это может приводить к снижению частоты местных побочных эффектов у больных. Эквивалентность доз ингаляционных глюкокортикоидов при использовании CFC-содержащих и ДАИ с норфлураном является предметом интенсивных исследований. Показано, что эффективность УМД БДП (в дозах 400 и 800 мкг/сут) и CFC–БДП (в дозах соответственно 800 и 1600 мкг/сут), назначаемых в течение 10–12 нед, у больных БА одинакова [13, 14]. Лечение пациентов тяжелой и средней тяжести БА УМД БДП в дозах 100, 400 и 800 мкг/сут в течение 6 нед приводило к более значительному приросту бронхиальной проходимости (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду), чем CFC–БДП в аналогичных дозах [15]. В нескольких исследованиях установлено, что у больных стабильной БА возможен переход с СFC–БДП (400–1600 мкг/сут) на меньшую в 2 раза дозу УМД БДП (200–800 мкг/сут) без потери контроля за течением болезни [16, 17]. Показано, что у пациентов, получавших УМД БДП в течение 12 мес, отмечена более значимая положительная динамика качества жизни, чем у лечившихся СFC–БДП [18]. В сравнительных исследованиях доказано, что эффективность 800 мкг/сут УМД БДП при лечении больных БА средней тяжести и тяжелого течения эквивалентна таковой при использовании 1600 мкг/сут порошкового ингалятора (турбухалер) будесонида и 1000 мкг НFA-флутиказона пропионата [19, 20]. При наблюдении за 1429 больных БА в течение 12 нед оказалось, что частота местных побочных эффектов при использовании УМД БДП достоверно ниже, чем при применении CFC–БДП [21]. При лечении пациентов в течение 1 года переносимость УМД БДП в дозах 200–800 мкг/сут оказалась такой же, как и CFC–БДП в дозах 400–1600 мкг/сут [16]. Не выявлено достоверных различий между концентрациями кортизола в плазме крови у больных в обследованных группах. Профиль безопасности УМД БДП, назначаемого в суточных дозах 400 и 800 мкг в течение 6–8 нед, оказался сопоставимым с таковым будесонида турбухалера в дозах 800 и 1600 мкг [20, 22]. Аналогичные данные получены при сравнении УМД БДП (800 мкг/сут) и флутиказона пропионата (1000 мкг/сут) в течение 8 нед [19]. Следует отметить, что эффективность и безопасность БДП в виде немелкодисперсного ДАИ с норфлураном (в дозах 250–1500 мкг/сут) эквивалентны аналогичным дозам CFC–БДП [23]. Таким образом, результаты цитируемых исследований свидетельствуют о возможности использования УМД БДП в 2 раза меньшей дозе, чем CFC-cодержащих и мелкодисперсных ингаляторов БДП. Это, по-видимому, обусловлено более высокой легочной депозицией активного вещества за счет уменьшения размера частиц генерируемого аэрозоля (см. табл. 3). Эквивалентные дозы БДП и других ингаляционных глюкокортикоидов при использовании различных систем доставки приведены в табл. 4. Какова же тактика врача при переводе больных с одной системы доставки на другую? У больных с хорошо контролируемой астмой, вероятно, можно использовать более низкую дозу БДП (в 1,5–2 раза) при замене ДАИ, содержащего фторхлоруглерод, ультрамелкодисперсным ингалятором. Это позволяет без ущерба для контроля за течением астмы уменьшить вероятность развития побочных эффектов и сократить стоимость лекарств, что особенно актуально при длительном лечении пациентов. У больных с плохо контролируемой БА в аналогичной ситуации целесообразно сохранить прежнюю дозу БДП. В дальнейшем при стабилизации состояния (не менее чем через 3 мес) возможно ее снижение до минимально необходимой [24, 25]. Примером ультрамелкодисперсного ДАИ является Беклазон Эко, выпускаемый с системой Легкое Дыхание®. Данная система активируется вдохом больного, т.е. не требует дополнительной координации дыхания и нажатия на аэрозольный баллон. Низкая скорость инспираторного усилия, необходимая для эффективной ингаляции, позволяет использовать систему большинством больных, включая пациентов тяжелой формой БА, пожилых людей и детей. Она выпускается со спейсером небольшого объема (оптимайзер), который увеличивает легочную депозицию БДП и смягчает воздействие норфлурана на верхние дыхательные пути. Показано, что ультрамелкодисперсный Беклазон Эко Легкое Дыхание® по клинической эффективности и безопасности сравнимы с немелкодисперсным БДП, не содержащим CFC, при соотношении доз ингаляционного глюкокортикоида 1:2 [26]. Таким образом, использование нового пропеллента и системы Легкое Дыхание® обеспечивает появление у ДИ дополнительных преимуществ, облегчающих их использование в клинической практике. Исследование техники использования 7 различных дозирующих устройств (обычного ДИ, ДИ со спейсером волюматик, ингалятора Легкое Дыхание®, аутохалера, турбухалера, аккухалера, кликхалера) показало, что после обучения больные астмой в 91% могли правильно применять систему Легкое Дыхание®. При пользовании обычным ДАИ аналогичный показатель составлял 79%. Большинство пациентов отдали предпочтение ингалятору Легкое Дыхание® [27]. Показано, что использование последнего при лечении ингаляционными глюкокортикоидами по сравнению с обычным ДАИ в течение года у 5556 больных БА приводило к снижению частоты назначения им таблетированных стероидов, b2-агонистов и уменьшению числа обращений пациентов за медицинской помощью [28]. Установлено, что использование ингалятора Легкое Дыхание® существенно снижает стоимость лечения больных БА [29]. Улучшение течения астмы и соответственно затрат на лечение, вероятно, обусловлено более простой техникой ингаляции и большей легочной депозицией ингаляционных стероидов при применении системы Легкое Дыхание® по сравнению с обычным ДАИ. Таким образом, появившиеся в последние годы ультрамелкодисперсные ингаляторы, содержащие норфлуран, являются эффективными системами доставки ингаляционных глюкокортикоидов. Хочется надеяться, что их широкое внедрение в клиническую практику позволит повысить эффективность лечения больных БА.

About the authors

A. V Emel'yanov

References

Supplementary files