Rossiyskaya dokazatel'naya meditsina – programma MINOTAVR: preimushchestva retardnoy formy indapamida pri lechenii metabolicheskogo sindroma

Full Text

Одним из основных механизмов развития артериальной гипертонии (АГ) при метаболическом синдроме (МС) является гиперволемия, возникающая вследствие повышенной реабсорбции натрия и воды в проксимальных отделах почечных канальцев на фоне гиперинсулинемии. Поэтому, безусловно, мочегонные препараты являются одним из основных классов антигипертензивных препаратов, применяющихся при данной патологии. Высокая антигипертензивная эффективность и безопасность мочегонных препаратов у пациентов с АГ была продемонстрирована крупными многоцентровыми исследованиями, такими как STOP, MRC и MRC 2 и др. Но, к сожалению, несомненные преимущества этих антигипертензивных препаратов уравновешиваются такими неприятными побочными эффектами при их назначении, как гипокалиемия, нарушение углеводного, липидного и пуринового обмена, снижении потенции. Это было показано целым рядом исследований, в том числе и крупномасштабных. Еще в 1959 г. появилось первое сообщение о том, что гидрохлоротиазид может вызывать нарушение толерантности к глюкозе. С тех пор накопилось множество наблюдений о неблагоприятном действии мочегонных препаратов на углеводный, липидный обмен и чувствительность тканей к инсулину у больных как сахарным диабетом (СД), так и у больных АГ без СД. Согласно результатам клинических наблюдений все тиазидные диуретики в той или иной мере ухудшают углеводный обмен, особенно в больших дозах или у лиц с наследственной предрасположенностью к СД (M.Houston, 1988; S.O'Byrne и соавт., 1990). Диабетогенное действие тиазидных диуретиков выражается в повышении глюкозы крови, взятой натощак, гликированного гемоглобина, ухудшении толерантности к глюкозе, появлении клинических симптомов СД и даже некетонемической гиперосмолярной комы. Чем выше исходный уровень гликемии, тем в большей степени он повышается на фоне применения тиазидных диуретиков. На степень выраженности нарушения углеводного обмена при применении данного класса мочегонных препаратов влияют также длительность их применения и возраст больных. Начальные изменения показателей углеводного обмена проявляются при назначении гидрохлоротиазида в дозе 25 мг в сутки. У лиц молодого возраста нарушение толерантности к глюкозе выявляется в среднем после 5 лет непрерывного приема тиазидных мочегонных препаратов, а у больных старше 65 лет – в течение первых 1–2 лет приема препарата. У больных СД показатели гликемии ухудшаются в течение нескольких дней от начала приема тиазидных диуретиков, тогда как у пациентов с АГ без сопутствующего СД – через 2–6 лет непрерывного приема препарата. Тиазидные диуретики наряду с неблагоприятным влиянием на углеводный обмен могут оказывать и негативное действие на липидный обмен в виде повышения содержания в крови общего холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ), как демонстрировали исследования S.Bauer и соавт., 1981; R.Ames и соавт., 1982; R.Ames, 1983. Результаты ряда клинических испытаний показали, что тиазидные диуретики и тиазидоподобный хлорталидон вызывают повышение уровня общего ХС на 5–20%, ТГ – на 15–30% (Z.Gluck и соавт., 1980; B.Johnson, 1982; B.Johnson и соавт., 1984). Петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота и т.д.) также могут вызывать нарушение толерантности к глюкозе, глюкозурию и развитие некетонемической комы. Влияние калийсберегающих диуретиков на углеводный и липидный обмен недостаточно изучено, и к настоящему времени нет убедительных сведений об их неблагоприятном метаболическом действии. Однако применение данного класса мочегонных препаратов ограничено для применения у больных СД из-за высокого риска развития гиперкалиемии. В связи с этим интерес представляет диуретик индапамид в форме замедленного высвобождения – индапамид ретард 1,5 мг. Эффективная концентрация индапамида при использовании этой формы сохраняется 24 ч и обеспечивает стойкий антигипертензивный эффект на протяжении суток при приеме 1 таблетки в день (E.Ambrosioni и соавт., 1998; J.Mallion и соавт., 1998). Антигипертензивная эффективность и выраженные органопротективные свойства индапамида ретарда 1,5 мг были наглядно продемонстрированы в исследовании LIVE (Ph.Gosse и соавт., 2000). Целью исследования было сравнение эффективности ретардной формы индапамида (препарат "Арифон ретард") и эналаприла у пациентов с мягкой и умеренной АГ и наличием гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). В результате проведенного исследования было выявлено, что при эквивалентной антигипертензивной активности индапамид ретард 1,5 мг вызывал значительно более выраженное уменьшение массы миокарда левого желудочка – на 6% по сравнению с показателем 1,4% при назначении эналаприла – представителя класса ингибиторов АПФ, считающихся наиболее эффективными средствами в плане уменьшения ГЛЖ у пациентов с АГ. В исследовании NESTOR были подтверждены нефропротективные свойства индапамида ретарда 1,5 мг (препарат "Арифон ретард") у пациентов с АГ и СД типа 2 (M.Marre, 2002). Терапия индапамидом ретардом 1,5 мг достоверно уменьшала микроальбуминурию. Соотношение альбумин/креатинин снижалось достоверно: на 35% в группе индапамида ретарда 1,5 мг и на 39% в группе эналаприла. Клиренс креатинина снизился в группе индапамида ретарда 1,5 мг на 3,6±11,2 мкмоль/мин и на 4,0±10,9 мкмоль/мин в группе эналаприла. Изменение уровня калиемии составило – 0,2 ммоль/л на фоне назначения индапамида ретарда и +0,1 ммоль/л при лечении эналаприлом. Антигипертензивная эффективность обоих исследуемых препаратов была схожей: средний уровень артериального давления (АД) снизился в группе принимавших индапамид ретард 1,5 мг на 16,6 мм рт. ст., а лечившихся эналаприлом – на 15 мм рт. ст. Рис. 1. Фазы исследования. Рис. 2. Динамика массы тела через 12 нед. Рис. 3. Динамика ИМТ на фоне 12 нед. Рис. 4. Динамика ОТ. Рис. 5. Динамика АД через 12 нед. Рис. 6. Динамика АД на фоне лечения Арифоном ретардом (n=600). Рис. 7. Динамика липидного обмена. Рис. 8. Динамика индекса атерогенности. Таким образом, по данным исследования NESTOR, индапамид ретард 1,5 мг уменьшает микроальбуминурию у больных с АГ и СД типа 2, при этом не уступает по безопасности и эффективности эналаприлу в дозе 10 мг. Помимо выраженного кардио- и нефропротективного действия индапамид ретард 1,5 мг отличает метаболическая нейтральность. Отсутствие влияния препарата на углеводный, липидный и пуриновый обмен было доказано на основании результатов метаанализа трех рандомизированных двойных слепых исследований, в которых его использовали (P.Weidmann, 2001). В общей сложности в анализе участвовали 1195 пациентов, из которых 505 имели ГЛЖ. Было установлено, что после 2–3-месячного назначения индапамида ретарда 1,5 мг достоверных изменений уровня липидов и глюкозы в крови отмечено не было. Метаболическая нейтральность данного лекарственного средства сохранялась и после 9 и 12 мес лечения. Уровень мочевой кислоты незначительно повышался после начала терапии, но в дальнейшем возвращался к исходному уровню. Несомненно, большой интерес представляет российский опыт применения индапамида ретарда 1,5 мг у больных с МС. Это результаты программы МИНОТАВР, которая продолжает серию крупных российских многоцентровых программ, проводимых отделом системных гипертензий НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова, направленных на поиск и разработку эффективных и безопасных методов лечения больных с МС. Основной целью программы являлась оценка эффективности терапии индапамидом ретардом 1,5 мг и ее влияние на показатели углеводного, липидного, пуринового обмена и электролитного баланса у больных с мягкой АГ. Вторичная цель исследования состояла в оценке влияние немедикаментозных методов лечения ожирения на массу тела, показатели углеводного, липидного, пуринового метаболизма и течение АГ у больных с МС и мягкой АГ. Данная программа – открытая рандомизированная многоцентровая программа с параллельными группами пациентов с МС и мягкой АГ. Исследование состояло из трех фаз: вводной фазы (скрининг пациентов не ранее 7 дней до рандомизационного визита), 12-недельной фазы активного лечения и наблюдения и 36-недельной фазы самоконтроля пациентов (рис. 1). После завершения фазы скрининга, не позднее чем через 7 дней, подходящие для исследования пациенты были рандомизированы методом "конвертов" на две группы. Пациентам группы активного лечения был назначен индапамид ретард 1,5 мг в сочетании с немедикаментозными мероприятиями, направленными на снижение массы тела, а пациенты группы контроля применяли только немедикаментозные мероприятия без медикаментозной антигипертензивной терапии. Через 4 нед (на визите 3) после начала приема препарата проводился контроль для оценки клинического состояния пациента и возможной коррекции терапии в группе активного лечения при отсутствии ответа на проводимое лечение – снижение систолического АД (САД) на 10 мм рт. ст. и более и/или диастолического АД (ДАД) на 5% и более от исходного. Общая продолжительность участия каждого пациента на активном этапе исследовании составила 12 нед. После завершения всеми пациентами 12-недельного этапа лечения был проведен промежуточный анализ эффективности и переносимости терапии индапамидом ретардом 1,5 мг, эффективности немедикаментозных мероприятий и комплаентности больных. На протяжении всего исследования, включая фазу наблюдения, пациентам обеих групп были рекомендованы немедикаментозные мероприятия, направленные на снижение массы тела, включающие умеренно гипокалорийную диету и повышение физической активности. Гипокалорийную диету с дефицитом в 600 ккал рассчитывали индивидуально для каждого больного. Немедикаментозные мероприятия проводили с визита 1 до окончания исследования, на каждом визите со всеми пациентами. В программу включали пациентов в возрасте от 18 до 80 лет с мягкой АГ (САД>140 и < 160 мм рт. ст., ДАД>90 и <100 мм рт. ст.), с индексом массы тела (ИМТ) более 27 кг/м2, признаками абдоминального типа ожирения (окружность талии – ОТ/окружность бедер – ОБ>0,9 у мужчин и >0,8 у женщин и/или ОТ>89 см для женщин и >102 см для мужчин) и признаками нарушений углеводного и липидного обмена. В программе участвовали 14 исследовательских центров из 12 городов России: Москвы, Санкт-Петербурга, Вологды, Ростова-на-Дону, Казани, Иркутска, Тюмени, Томска, Новосибирска, Рязани, Самары, Челябинска. Первый этап программы (12 нед) завершили 573 пациента: 459 из них принимали индапамид ретард 1,5 мг и немедикаментозное лечение ожирения, а 114 пациентов контрольной группы применяли только немедикаментозные мероприятия без медикаментозной антигипертензивной терапии. По возрасту, полу, антропометрическим показателям обе группы были сопоставимы. Достоверно группы различались по исходному уровню как САД, так и ДАД, которое было выше у больных группы активного лечения. Немедикаментозные меропрятия привели к достоверному снижению массы тела у пациентов обеих групп в среднем на 3 кг (рис. 2). Также достоверно снизился ИМТ (рис. 3) и показатель абдоминального типа ожирения – ОТ в среднем на 3 см (рис. 4). Достоверной разницы между динамикой этих показателей в обеих группах не получено. Уровень САД через 12 нед лечения индапамидом ретардом 1,5 мг существенно снизился (рис. 5), в среднем по группе на 20,9±0,5 мм рт. ст. (p=0,0001), и достоверно лучше, чем в группе контроля, в которой уровень САД снизился на 12,3±0,8 мм рт. ст. (p=0,0001). Достоверность разницы в снижении САД между группами составила 0,0001 (рис. 6). Уровень ДАД также существенно лучше (p=0,0001) снизился у больных, принимавших индапамид ретард 1,5 мг (на 12,4±0,4 мм рт. ст., p=0,0001) по сравнению с группой контроля (на 7,2±0,7 мм рт. ст., p=0,0001). Целевой уровень АД (менее 140/90 мм рт. ст.) был достигнут у 64% пациентов, принимавших индапамид ретард 1,5 мг, и у 41% пациентов группы контроля. Несмотря на равнозначное снижение массы тела и выраженности абдоминального ожирения в обеих группах, в группе больных, принимавших индапамид ретард 1,5 мг, значительно большее число участников достигли целевых уровней глюкозы как натощак, так и постпрандиальной (58%) по сравнению с контрольной группой (49%). У всех больных отмечено значительное улучшение показателей липидного обмена – общего ХС, ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и ТГ (рис. 7). Однако у больных, принимавших индапамид ретард 1,5 мг, более существенно снизился индекс атерогенности по сравнению с пациентами контрольной группы (рис. 8). На фоне терапии индапамидом ретардом 1,5 мг отмечено небольшое снижение уровня мочевой кислоты, однако достоверности не получено. Динамики показателей электролитного состава крови – натрия и калия – не наблюдали у больных, получавших индапамид ретард 1,5 мг, так же как и у пациентов контрольной группы. Переносимость лечения индапамидом ретардом 1, 5 мг была хорошей, ни у кого из пациентов не наблюдали негативных побочных эффектов. В отличие от сообщений литературы о метаболической нейтральности индапамида ретарда 1,5 мг в программе МИНОТАВР у больных с МС и АГ индапамид ретард 1,5 мг в комбинации с немедикаментозным лечением ожирения проявил себя как препарат, способный не только эффективно снижать уровень АД, но и позитивно влиять на показатели углеводного, липидного и пуринового обмена. Таким образом, российский опыт доказательной медицины, полученный в ходе программы МИНОТАВР, вывел индапамид ретард 1,5 мг (препарат "Арифон ретард") на приоритетное место среди мочегонных препаратов в лечении больных с МС.

About the authors

V. B Mychka

I. E Chazova

References

Supplementary files