Farmakoterapiya khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh: glyukokortikosteroidy

Abstract

По данным зарубежных исследователей, ингаляционные глюкокортикостероиды (ГКС) назначаются 40–50% больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), несмотря на отсутствие четких доказательств эффективности их применения в данной клинической ситуации. Попытки уточнить роль ГКС в лечении ХОБЛ предпринимались с конца 90-х годов. Полученные данные свидетельствовали в целом о минимальной эффективности или отсутствии таковой ГКС при этом заболевании.В результате накопления знаний о природе воспаления при ХОБЛ была сформулирована гипотеза о возможности синтеза препаратов, обладающих схожей с таковой ГКС способностью подавлять воспаление посредством стимуляции и угнетения экспрессии соответствующих генов. Работы, описывающие механизм потенцирующего эффекта теофиллина на действие ГКС, позволяют предположить, что разработка высокоэффективных противовоспалительных препаратов, избавленных от недостатков ГКС, является вопросом ближайшего будущего.

Full Text

По данным зарубежных исследователей, ингаляционные глюкокортикостероиды (ГКС) назначаются 40–50% больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) [1, 2], несмотря на отсутствие четких доказательств эффективности их применения в данной клинической ситуации. Попытки уточнить роль ГКС в лечении ХОБЛ предпринимались с конца 90-х годов (см. таблицу). Полученные данные свидетельствовали в целом о минимальной эффективности или отсутствии таковой ГКС при этом заболевании. Особенности противовоспалительного действия ГКС при ХОБЛ Механизм противовоспалительного действия ГКС изучен достаточно хорошо (см. рисунок). Молекулы ГКС проникают через клеточную мембрану и взаимодействуют с комплексом глюкокортикоидный рецептор (ГКСр) + иммуноглобулин p59 (Ig p59) + белок теплового шока-90 (heat shock protein, HSP-90). Связь ГКС с ГКСр запускает процесс оптимизации свойств последнего – так называемую конформацию. Образовавшиеся в процессе конформации димеры ГКС-ГКСр способны проникать в ядро клетки и связываться с участками ДНК-глюкокортикоид-отвечающими элементами (GRE – glucocorticoid response elements), в результате чего происходит экспрессия соответствующих генов с последующим синтезом липокортина и других регуляторных белков, обладающих противовоспалительным действием. Кроме того, комплексы ГКС-ГКСр способны противодействовать развитию воспалительной реакции непрямыми способами. Так, димеры ГКС-ГКСр связываются с факторами транскрипции (активаторный белок AP-1), а также препятствуют образованию ядерных факторов (например, NF-kB), обладающих провоспалительной активностью. Кроме того, димеры ГКС-ГКСр могут связываться с GRE, входящими в состав генов, кодирующих синтез субстанций, участвующих в воспалении (например, интерлейкин-6), тем самым блокируя их выработку. Еще одним механизмом подавления реакции воспаления является стимуляция продукции рибонуклеаз, что ведет к снижению концентраций иРНК. Очевидно, что особенности действия ГКС при ХОБЛ определяются спецификой воспалительного процесса при этом заболевании. В настоящее время наибольшее значение в формировании резистентности к стероидам при ХОБЛ придается оксидативному стрессу. Так, например, известно, что сигаретный дым является мощным оксидантом: в одной затяжке содержится до 1018 свободных радикалов. Доказано, что оксидативный стресс влияет на активность ГКСр и, вероятно, на транслокацию димеров ГКС-ГКСр в ядро, а также угнетает способность ГКС препятствовать синтезу ядерного фактора NF-кB [23, 24]. В исследованиях G.Chalmers и соавт. [26] и R.Chaudhuri и соавт. [27] было продемонстрировано, что противовоспалительное действие как ингаляционных, так и системных ГКС значительно менее выражено у курящих больных бронхиальной астмой, чем у некурящих. Более того, резистентность к ГКС сохраняется у лиц, бросивших курить [27]. Данный феномен связывают с накоплением в клетках длительно действующих продуктов перекисного окисления липидов и уменьшением продукции антиоксидантов [28]. В настоящее время причины резистентности к ГКС при ХОБЛ продолжают активно изучаться. Фармакокинетика ГКС При пероральном приеме ГКС практически полностью всасываются из верхних отделов тонкой кишки. Попав в системный кровоток, ГКС связываются с альбумином и транскортином. Синтетические ГКС связываются в белками плазмы крови в меньшей степени, чем природные ГКС. Данное обстоятельство объясняет способность синтетических ГКС накапливаться в тканях в значительных концентрациях. Различные ГКС подвергаются метаболизму в печени с неодинаковой скоростью. Так, ингаляционные ГКС (флутиказона пропионат, беклометазона дипропионат) практически полностью метаболизируются в печени при первом прохождении; ряд системных ГКС, напротив, характеризуется повышенной устойчивостью к микросомальным ферментам печени. Метаболиты ГКС в виде сульфатов или глюкоронидов выводятся почками. Метаболизация ГКС в печени подразумевает коррекцию дозы препарата при ее заболеваниях. При почечной патологии коррекции дозы не требуется. Классификация ГКС возможно классифицировать в зависимости от продолжительности их действия, способа введения, выраженности глюкокортикоидного и минералкортикоидного действия, степени аффинности к ГКСр и др. Наиболее важным для клинического применения является деление ГКС на системные и топические. Системные ГКС Системное действие ГКС развивается при их пероральном или парентеральном введении; при топическом использовании ГКС вероятность системного действия значительно меньше и зависит от используемого препарата, дозы и продолжительности лечения. Для парентерального применения используются как водорастворимые ГКС, так и не растворимые в воде. Первые (фосфаты, сукцинаты и гемисукцинаты) обеспечивают быстрое развитие эффекта и относительную его кратковременность. Вторые (аценаты и ацетониды) представлены в виде мелкокристаллических суспензий и характеризуются медленно развивающимся и длительным эффектом. Внутривенное введение ГКС характеризуется быстрым наступлением терапевтического эффекта и его относительной кратковременностью. При внутримышечном введении начало действия регистрируется в пределах около 2 ч. В условиях доступности таблетированных и ингаляционных ГКС парентеральное их введение в лечении бронхообструктивных заболеваний оправдано лишь при тяжелых обострениях. Таблетированные ГКС характеризуются высокой биодоступностью (например, 60% для гидрокортизона и 90% для метилпреднизолона), обеспечиваемой устойчивостью к метаболизму в печени. Пероральная форма преднизолона является стандартом системной глюкокортикоидной терапии среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ. Среднетерапевтические дозы таблетированных ГКС принимаются утром в один прием. При наличии активного эрозивно-язвенного поражения желудочно-кишечного тракта необходимо рассмотреть целесообразность парентерального введения ГКС. Ингаляционные ГКС Первым ингаляционным ГКС стал бекламетазона дипропионат, первоначально использовавшийся для наружного применения. Позже были синтезированы флунизолид, триамцинолона ацетонид, будесонид, флутиказона пропионат. Перечисленные препараты отличают высокая аффинность к ГКСр (превышающая таковую гидрокортизона по меньшей мере в 100 раз) и низкая биодоступность при приеме внутрь. Последнее качество обеспечивает данным препаратам значительно меньшую по сравнению с системными ГКС частоту нежелательных явлений, поскольку практически все количество проглоченного препарата метаболизируется в печени при первом прохождении. Ингаляционные ГКС доступны в виде дозированных аэрозольных (ДАИ) и порошковых (ДПИ) ингаляторов, а также растворов для небулизации. При использовании ДАИ целесообразно применение спейсера. ДАИ в сочетании со спейсером, ДПИ и небулайзер обеспечивают сопоставимое качество доставки ГКС у пациентов со стабильной ХОБЛ; исключение могут составлять больные ХОБЛ тяжелой/крайне тяжелой степени или пациенты, по каким-либо причинам не способные использовать устройства доставки отдельных типов. Небулайзерная терапия оправдана лишь при тяжелых обострениях ХОБЛ, когда больной не способен использовать дозированные ингаляторы. В подобных случаях по причинам, изложенным далее, необходимо рассмотреть целесообразность парентерального введения препарата. Применение ГКС при обострении ХОБЛ Высокая противовоспалительная активность ГКС делает их препаратами первой линии терапии при обострении ХОБЛ. Местные реакции, развивающиеся во время обострения (отек слизистой, гиперсекреция слизи), затрудняют как доставку, так и абсорбцию препаратов при их ингаляционном введении. Таким образом, системные ГКС являются препаратами выбора в противовоспалительной терапии ХОБЛ. Имеются достоверные доказательства тому, что короткие курсы системными ГКС при обострении ХОБЛ способствуют более быстрому и более выраженному увеличению объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), сокращению продолжительности госпитализации и увеличению временного интервала до следующего обострения [1, 20]. Установлено, что оптимальная продолжительность курса терапии системными ГКС составляет около 2 нед. [1] При наличии у пациента выраженных проявлений дыхательной недостаточности предпочтительно внутривенное введение препарата, в остальных случаях назначаются таблетированные формы ГКС. При сомнениях в способности пациента соблюдать режим дозирования таблетированных ГКС (пожилые или дезориентированные пациенты) целесообразно рассмотреть внутримышечные введения одного из длительно действующих ГКС. Дозы ГКС, используемые при обострении ХОБЛ, рассчитываются в зависимости от тяжести состояния пациента и составляют для взрослого не менее 30 мг/сут в пересчете на преднизолон. Основные механизмы противовоспалительного действия ГКС [23]. Результаты исследований эффективности использования кортикостероидов при ХОБЛ [3, с изменениями] Исследование/ публикация Скорость падения ОФВ1 QOL1 Частота обострений НЯ Ингаляционные ГКС при стабильном течении ХОБЛ Плацебо – контролируемые исследования продолжительностью более 1 года ISOLDE [4] = ↑ ↓ EUROSCOP [5] = Copenhagen City Lung Study [6] = = Lung Health Study [7] = ↑ ↓ ↑ TRISTAN [8] ↑ ↑ ↓ ↑2 Calverley и соавт., 2003 [9] = ↑ = = Szafranski и соавт., 2003 [10] ↑ = ↓ = Плацебо – контролируемые исследования продолжительностью менее 1 года Gizycki и соавт., 2002 [11] Hanania и соавт., 2003 [12] ↑ ↑ = ↑2 Hattotuwa и соавт., 2002 [13] Mahler и соавт., 2002 [14] ↑ = = ↑2 Paggiaro и соавт., 1998 [15] ↓ Thompson и соавт., 2002 [16] ↑ Исследования по изучению эффектов отмены ГКС COPE [17] ↑ ↑ ↓ O’Brien и соавт., 2001 [18] ↑ ↑ ↓ Системные ГКС при стабильном течении ХОБЛ Rice и соавт., 2000 [19] = = = ↑3 Системные ГКС во время обострения ХОБЛ Aaron и соавт., 2003 [20] ↑ = ↓ ↑ Davies и соавт., 1999 [21] ↑ ↓ Niewoehner, 2002 [22] ↑ ↓ ↑ Примечания. 1 Динамика качества жизни по данным опросников. 2 Орофарингеальный кандидоз. 3 Динамика индекса массы тела. “ = ” – отсутствие достоверной динамики анализируемого параметра в группах пациентов, получавших ГКС и плацебо. “↑ ” или “↓ ” – достоверное повышение или снижение анализируемого параметра в группе пациентов, получавших ГКС, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Применение ГКС при стабильном течении ХОБЛ Согласно результатам ряда метаанализов, убедительных доказательств благотворного влияния системных ГКС на бронхиальную проходимость у больных со стабильным течением ХОБЛ получено не было [29–31]. Положительное влияние на показатели вентиляционной функции легких отмечено лишь у 10% больных ХОБЛ либо при назначении высоких доз ГКС. Учитывая это обстоятельство, а также известный риск развития нежелательных явлений, назначение системных ГКС на постоянной основе при стабильном течении заболевания считается неоправданным. Целесообразность применения ингаляционных ГКС при стабильной ХОБЛ является наиболее обсуждаемым вопросом в области их использования при этом заболевании. Известно, что в среднетерапевтических дозах современные ГКС практически не вызывают системных нежелательных явлений. Для определения эффективности использования ингаляционных ГКС было проведено несколько масштабных контролируемых исследований. Влияние на вентиляционные нарушения Было установлено, что ингаляционные ГКС, как и остальные средства медикаментозной терапии ХОБЛ, не способны остановить прогрессирование вентиляционных нарушений при ХОБЛ; более того, в значительной части исследований не было выявлено сколько-нибудь значимого влияния ГКС на темпы падения ОФВ1. Лишь, согласно результатам одного метаанализа, удалось продемонстрировать незначительное замедление скорости падения ОФВ1 на величину около 10 мл/год среди получавших ГКС при средних значениях этого показателя у больных ХОБЛ 60–100 мл/год [32]. Влияние на качество жизни Анализ данных опросников продемонстрировал положительное влияние ингаляционных ГКС на качество жизни пациентов, при этом в ряде исследований не было выявлено корреляции между этим эффектом и динамикой ОФВ1. Данное обстоятельство в очередной раз свидетельствует об ошибочности использования результатов форсированной спирометрии как ведущего критерия эффективности терапии при ХОБЛ. Результаты исследований, в которых ингаляционные ГКС были отменены у пациентов, прежде их получавших, косвенно подтвердили эффективность данной группы препаратов при ХОБЛ. По сравнению с контрольной группой среди пациентов, прекративших прием ГКС, были отмечены усугубление вентиляционных нарушений, ухудшение качества жизни и учащение обострений заболевания [33, 34]. Влияние на частоту обострений Известно, что обострение ХОБЛ ведет к прогрессирующему ухудшению бронхиальной проходимости. Выводы относительно влияния ингаляционных ГКС на частоту обострений ХОБЛ нельзя считать полными и окончательными. Проблемы с интерпретацией имеющихся данных связаны с тем, что в перечисленных исследованиях не использовалось унифицированное определение обострения ХОБЛ, включались пациенты с заболеванием различной степени тяжести; отличия имелись в дизайне исследований, а также использовавшемся препарате и его дозировке. При этом следует отметить ограниченность данных, касающихся эффективности терапии ингаляционными ГКС у пациентов с тяжелой ХОБЛ, обострение у которых ассоциируется с наиболее неблагоприятными клиническими последствиями. На сегодняшний день доказанными можно считать следующие положения: • ингаляционные ГКС способствуют снижению частоты обострений ХОБЛ, в наибольшей степени этот эффект выражен у пациентов с тяжелой ХОБЛ (ОФВ1<50%); • прием ингаляционных ГКС сопровождается меньшей частотой обращения за медицинской помощью. Место ингаляционных ГКС в рекомендациях по лечению ХОБЛ Ни в одних из существующих клинических рекомендаций по ведению пациентов с ХОБЛ системные ГКС не рассматриваются как препараты базисной терапии. Напротив, их роль в лечении обострений ХОБЛ не подвергается сомнениям. В определении места ингаляционных ГКС имеются незначительные нюансы. Так, согласно мнению экспертов Российского респираторного общества, ингаляционные ГКС являются препаратами второй линии базисной терапии, и целесообразность их назначения рассматривается у пациентов с ОФВ1<50%, получающих базисную ингаляционную бронходилатационную терапию в случае, если обострения, требующие назначения системных ГКС или антибиотиков, происходят 1 раз в год и чаще [35]. Если необходимо назначить ингаляционный ГКС и ингаляционный b2-агонист длительного действия, то предпочтительна фиксированная комбинация – серетид или симбикорт. Сходная точка зрения представлена и на страницах согласительных рекомендаций Американского торакального общества и Европейского респираторного общества [36]. По мнению авторов рекомендаций Британского торакального общества, ингаляционные ГКС следует применять в случаях, когда обострения, требующие назначения системных ГКС или антибиотиков, происходят с частотой 2 раза в год и чаще. При этом реакция пациента на курсовой прием системных ГКС не должна влиять на решение о последующем назначении ингаляционных ГКС [37]. В последней редакции программы GOLD лечение ингаляционными ГКС рекомендуется всем пациентам с ОФВ1<50% при повторяющихся обострениях заболевания [38]. Пробные курсы применения системных ГКС Популяция больных ХОБЛ не является однородной: среди пациентов, заболевание которых характеризуется классическими анамнестическими и клинико-лабораторными признаками, нередко оказываются больные, демонстрирующие отдельные симптомы бронхиальной астмы, которых, однако, недостаточно для постановки соответствующего диагноза. Вероятно, подобные ситуации и определяют отчетливое улучшение бронхиальной проводимости у некоторой части больных ХОБЛ как на ингаляционные, так и на системные ГКС. В настоящее время целесообразность проведения пробных курсов таблетированных ГКС для оценки потенциального ответа на терапию ингаляционными ГКС продолжают оставаться предметом дискуссии. Имеются данные как подтверждающие диагностическую ценность данного подхода [39], так и опровергающие ее [4]. Таким образом, отчетливое улучшение показателей вентиляционной функции легких после 2-недельного курса терапии преднизолоном в дозе около 30 мг/сут позволяет с высокой долей вероятности предсказать положительный эффект при назначении ингаляционных ГКС; однако гарантировать развитие этого эффекта нельзя. Нежелательные явления при приеме ГКС Нежелательные явления (НЯ), развивающиеся при приеме ГКС, делят на системные и топические. Системные НЯ Выраженность системных НЯ определяется дозой, продолжительностью приема, путем введения и фармакокинетическими свойствами соответствующего ГКС. В наибольшей степени системные НЯ выражены при длительном приеме пероральных или парентеральных ГКС; напротив, для ингаляционных ГКС системное действие выражено в минимальной степени. Использование системных ГКС короткими курсами признано относительно безопасным. По данным наиболее показательного исследования SCCOPE по оценке эффективности и переносимости курсового применения пероральных ГКС при обострении ХОБЛ, 2-недельная терапия была сопряжена лишь с незначительным риском развития гипергликемии; увеличение же продолжительности приема ГКС до 8 нед сопровождалось утяжелением инфекционных осложнений ХОБЛ при сопоставимой частоте их развития [1]. При использовании высоких доз системных ГКС в лечении септического шока у больных с обострением ХОБЛ существенно возрастает риск развития вторичной бактериальной суперинфекции [40]. Длительное применение системных ГКС потенциально может привести к развитию любого из множества НЯ, описанных для данного класса препаратов. Наиболее часто при использовании ГКС у больных ХОБЛ наблюдается остеопороз, что определяется как системным действием самой терапии, так и спецификой метаболизма в пожилом возрасте. Это обстоятельство обусловливает необходимость назначения препаратов, способствующих укреплению костной ткани при продолжительном приеме стероидов пожилыми пациентами. Вероятность развития системного действия ингаляционных ГКС является минимальной, но зависит от выбора препарата, эффективности его доставки и возрастает по мере увеличения продолжительности терапии. Так, прием флунизолида (системная биодоступность ~20%) сопряжен с большей вероятностью развития системных НЯ, чем прием флутиказона пропионата (системная биодоступность ниже 1%), а использование ДАИ скорее приведет к развитию системных НЯ, чем ДАИ со спейсером. По данным различных исследований, длительная высокодозная терапия ингаляционными ГКС способствует росту риска развития подкожных гематом и снижению плотности костной ткани [5, 7]. Впрочем, в не менее репрезентативных исследованиях зафиксировать достоверное учащение перечисленных НЯ не удалось. Имеются свидетельства того, что прием высоких доз ингаляционных ГКС в пожилом возрасте ассоциируется с ростом риска развития открытоугольной глаукомы и/или увеличением внутриглазного давления [41], а также способствует развитию катаракты [42, 43]. Местные НЯ Длительный прием пероральных ГКС может приводить к развитию эрозивно-язвенных дефектов слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. В этой связи пероральные ГКС назначаются строго после еды, и продолжительная терапия подразумевает регулярное выполнение гастродуоденоскопии. Местные НЯ ингаляционных ГКС встречаются достаточно часто: охриплость голоса отмечают до 50% пациентов, клинически выраженный орофарингеальный кандидоз регистрируется у около 5% больных [44]. Данные явления, как правило, минимально выражены, не ведут к прекращению лечения и проходят самостоятельно либо после отмены препарата. В значительной степени на выраженность местных НЯ влияет оптимизация доставки препарата, т.е. правильная техника ингаляции, использование спейсера или ингалятора более совершенной конструкции. Полоскание рта и ротоглотки непосредственно после ингаляции позволяет уменьшить вероятность развития орофарингеального кандидоза, равно как и системных эффектов ГКС. Комбинации ингаляционных ГКС и b2-агонистов При совместном применении ингаляционные ГКС и b2-агонисты характеризуются синергидным эффектом [45]. Доказано, что комбинированная терапия ХОБЛ ингаляционными b2-агонистами длительного действия и ингаляционными ГКС характеризуется более благоприятным эффектом, чем использование каждого из этих компонентов в отдельности [10, 46]. В настоящее время не установлено влияния на степень синергизма того, является ли комбинация фиксированной или нет. В 2006 г. ожидается публикация результатов исследования TORCH, в ходе которого производилось сопоставление летальности, выраженности симптомов и качества жизни в 4 группах пациентов ХОБЛ, получавших на протяжении трех лет следующую терапию: фиксированная комбинация сальметерола 50 мкг/флутиказона пропионата 500 мкг, сальметерол 50 мкг, флутиказон 500 мкг и плацебо. Перспективы противовоспалительной терапии при ХОБЛ Очевидно, что активность воспалительного процесса в дыхательных путях определяет темпы прогрессирования ХОБЛ. Имеющиеся данные однозначно свидетельствуют о недостаточной эффективности как системных, так и ингаляционных ГКС в терапии большинства больных со стабильной ХОБЛ. Поиск решения, которое позволило бы снизить выраженность хронического воспаления при этом заболевании, происходит в нескольких направлениях. Новые ингаляционные ГКС Данное направление, по-видимому, является наименее перспективным, так как потенциальная эффективность любого стероида определяется единым для всех ГКС. В настоящее время завершены исследования эффективности при бронхиальной астме нового ингаляционного ГКС – циклесонида. Препарат характеризуется высокой противовоспалительной активностью, низкой системной биодоступностью и удобным режимом приема (1 раз в сутки). Оптимизация доставки ингаляционных ГКС Оптимизация доставки ингаляционных ГКС подразумевает как снижение доли препарата, оседающего в полости рта, ротоглотке и верхних дыхательных путях, так и обеспечение депонирования достаточного количества ГКС в дистальных отделах респираторного тракта, являющихся "плацдармом" хронического воспаления при ХОБЛ. Так, в частности, использование ДАИ, содержащего в качестве пропеллента гидрофторуглерод, способствует депонированию ГКС в просвете бронхов более мелкого калибра [47]. В настоящее время продолжается разработка более совершенных устройств доставки как аэрозольных, так и порошкообразных субстанций. Новые препараты, не относящиеся к ГКС В настоящее время продолжаются разработка ингибитора IKK-2 (соединения, участвующего в активации обладающего провоспалительным действием ядерного фактора NF-kB). Для нового препарата прогнозируется собственная противовоспалительная активность и возможность сочетанного с ГКС применения. В результате накопления знаний о природе воспаления при ХОБЛ была сформулирована гипотеза о возможности синтеза препаратов, обладающих схожей с таковой ГКС способностью подавлять воспаление посредством стимуляции и угнетения экспрессии соответствующих генов. Работы, описывающие механизм потенцирующего эффекта теофиллина на действие ГКС [48], позволяют предположить, что разработка высокоэффективных противовоспалительных препаратов, избавленных от недостатков ГКС, является вопросом ближайшего будущего.