FARMAKOTERAPIYa DOBROKAChESTVENNOY GIPERPLAZII I RAKA PREDSTATEL'NOY ZhELEZY Finasterid: 20 let klinicheskoy praktiki lecheniya bol'nykh adenomoy predstatel'noy zhelezy

Full Text

В этом году исполняется 20 лет клинического применения финастерида - наиболее изученного и широко назначаемого синтетического ингибитора 5a-редуктазы для лечения аденомы (доброкачественная гиперплазия) предстательной железы (ДГПЖ). У здоровых мужчин-добровольцев финастерид впервые был использован в 1986 г. Механизм действия Одно из центральных положений теории патогенеза ДГПЖ касается роли фермента 5a-редуктазы (5a-R) и дигидротестостерона (ДГТ). Основанием для развития этой концепции стало наблюдение случаев псевдогермафродитизма, обусловленного врожденным отсутствием 5a-R. При нормальных показателях тестостерона сыворотки крови у этих мужчин было зарегистрировано значительное снижение уровня ДГТ, сопровождавшееся недоразвитием или практически отсутствием предстательной железы. В последующем у них не отмечалось возникновения аденомы и рака предстательной железы (РПЖ). По химическому строению финастерид относится к 4-азастероидам и является мощным конкурентным ингибитором 5a-R, преимущественно типа 2. Препарат блокирует превращение тестостерона в более активный андроген - 5a-ДГТ на уровне предстательной железы. При терапии финастеридом уменьшается объем предстательной железы, уровень ДГТ сыворотки крови снижается на 70-75%, а показатель ПСА - примерно на 50%. Установлен механизм воздействия финастерида на патогенез ДГПЖ через факторы роста: специфическое влияние препарата на сигнальную систему TGFb, которая оказывает ингибирующее действие на пролиферацию ткани предстательной железы, приводит к железистой атрофии и стимулирует процесс клеточной смерти (апоптоз), а также достоверное снижение внутрипростатических уровней ДГТ и EGF, преимущественно в периуретральной зоне и уменьшение присутствия bFGF в строме предстательной железы больных ДГПЖ (F.Sciarra и соавт., 1997; F.Torruba и соавт., 1997; С.Saez и соавт., 1999). Серией морфологических исследований было продемонстрировано, что у мужчин финастерид приводит к атрофическим процессам в железистой и стормальной тканях предстательной железы, причем в первом случае изменения обнаруживаются уже через 3, а во втором - через 6 мес лечения (M.El-Demiry, E.Ishak, 1997). По данным L.Marks и соавт. (1997 г.) и M.Feneley и соавт. (1997 г.), терапия финастеридом примерно на 50% уменьшает долю эпителиальной ткани в предстательной железе и эпителиально-стромальное соотношение, преимущественно в транзиторной зоне. Фармакокинетика Финастерид образует медленно диссоциирующие (полупериод диссоциации 30 дней) комплексы с внутриклеточной 5a-R. Препарат быстро и почти полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность составляет 80%, Cmax достигается через 1-2 ч. В плазме крови финастерид на 90% связывается с белками, выводится в виде метаболитов почками (39%) и через кишечник (57%). Т1/2 6-8 ч. Режим дозирования В результате серии исследований была определена оптимальная доза финастерида, равная 5 мг/сут. Препарат назначается 1 раз в сутки вне зависимости от приема пищи. Фармакокинетические исследования показывают, что выведение препарата у пациентов старше 70 лет несколько снижается, однако в индивидуальном подборе дозы для лиц пожилого возраста нет необходимости. Эффективность Сегодня, после проведения множества клинических исследований, эффективность финастерида не вызывает сомнений. Обобщенные данные показывают, что финастерид в среднем уменьшает объем предстательной железы на 20-30% и увеличивает максимальную объемную скорость потока мочи (Qmax) на 1,3-1,6 мл/с. Соответственно отмечается клинически значимое снижение выраженности симптомов у 40-60% больных. Принимая во внимание механизм действия препарата, понятно, что его влияние направлено на уменьшение механического компонента инфравезикальной обструкции за счет сокращения объема простаты. В результате лечения финастеридом наибольшей положительной динамике подвержены симптомы фазы опорожнения и в меньшей степени симптомы накопления. При назначении препарата возможно достижение быстрого улучшения, однако для оценки эффективности проводимой терапии, как правило, требуется не менее 6 мес, а лечение должно продолжаться годы. Наилучшие результаты наблюдаются у пациентов с показателем ПСА сыворотки крови более 1,4 нг/мл и объемом предстательной железы, превышающем 40 см3, в структуре которой преобладает эпителиальная ткань (R.Bruskewitz и соавт., 1999). Это нашло подтверждение в материалах двух метаанализов, опубликованных C.Roehrborn (1998 г.) и P.Boyle и соавт. (1999 г.). Для оценки эффективности и безопасности финастерида была предпринята целая серия масштабных международных многоцентровых исследований, в одном из которых (1645 больных ДГПЖ) приняли участие специалисты из 19 стран, включая отечественных ученых. Основными критериями отбора были: наличие обструктивной симптоматики, объем предстательной железы более 30 см3 и Qmax<15 мл/с. Согласно отчету группы по исследованию финастерида в первые 2 нед приема препарата в дозе 5 мг/сут отмечено достоверное уменьшение ДГТ более чем на 60%. В течение последующих месяцев имело место прогрессивное уменьшение размеров предстательной железы на фоне более плавного снижения уровня ДГТ. Через 1 год редукция объема железы составила 19,2-22% при уменьшении концентрации ДГТ на 70% (E.Stoner, 1994). К концу 3-го года снижение ДГТ достигло 75% и держалось на этом уровне и в течение 4-го года наблюдения. Одновременно уменьшение объема предстательной железы составило в среднем 24-29,4%. Указанные изменения у 82-83% больных сопровождались уменьшением симптоматики. Если на 1-м году наблюдения редукция симптомов более чем на 25% была зарегистрирована у 53% больных, а более чем на 50% - у 27%, то через 4 года аналогичные показатели составили 62 и 38% соответственно. После первого года лечения отмечено увеличение Qmax в среднем на 1,6-2,6 мл/с, а на 4-м году - на 2,2-2,6 мл/с по сравнению с исходными данными. Показательным примером рандомизированного плацебо-контролируемого исследования финастерида может служить PLESS, в ходе которого 1524 пациента получали финастерид (5 мг/сут) и 1516 - плацебо. Лечению предшествовал входной период, когда все пациенты получали плацебо в течение 30 дней. Основные результаты 4 лет исследования представлены в табл. 1. Опубликованы материалы, свидетельствующие об эффективности и безопасности препарата при более длительном наблюдении. Североамериканская группа по изучению финастерида доложила об уменьшении объема простаты, выраженности симптомов и увеличении Qmax в ходе 5-летнего исследования (P.Hudson и соавт., 1999). Одновременно Скандинавская группа по изучению финастерида сообщила о наступлении клинического эффекта через 6 мес лечения и его продолжении на протяжении последующих 6 лет (P.Ekman, 1998). Североамериканское исследование подтвердило высокий симптоматический эффект и хорошую переносимость препарата в течение 10 лет наблюдения (J.Lam и соавт., 2003). Принципиально, что препарат улучшает ключевые показатели течения заболевания и влияет на основные факторы прогрессии ДГПЖ: • характер симптомов нарушения функции нижних мочевых путей; • объем предстательной железы; • степень инфравезикальной обструкции; • частоту возникновения острой задержки мочеиспускания (ОЗМ); • необходимость в оперативном лечении. Уродинамическими исследованиями продемонстрировано объективное уменьшение признаков инфравезикальной обструкции у больных ДГПЖ на фоне снижения показателей внутрипузырного давления во время мочеиспускания при лечении финастеридом (T.Tammela, M.Kontturi, 1993; R.Kirby и соавт., 1993). Длительное применение финастерида статистически достоверно уменьшает риск возникновения ОЗМ и снижает вероятность хирургического вмешательства (J.Andersen и соавт., 1997; J.McConnell и соавт., 1998; C.Rhoerborn и соавт., 2000). Данные 3 международных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (SCARP, PROSPECT, PROWESS), обобщивших наблюдение за 4222 больными ДГПЖ, показали, что у пациентов с выраженными симптомами, большим объемом простаты и уровнем ПСА более 1,4 нг/мл чаще возникает ОЗМ, но такие пациенты лучше отвечают на лечение финастеридом (R.Bruskewitz и соавт., 1999; M.Marberger и соавт., 2000). J.Andersen и соавт. (1997 г.) на основании метаанализа этих же исследований установили, что частота ОЗМ у больных, получавших финастерид в течение 2 лет, составила 1,1%, в противоположность 2,7% у пациентов группы плацебо. Кроме того, отмечено уменьшение риска оперативного лечения на фоне приема финастерида до 4,2% по сравнению с 6,5% при назначении плацебо. Таким образом, применение препарата привело к достоверному снижению риска развития ОЗМ на 57% и уменьшению вероятности оперативного лечения ДГПЖ на 34%. В исследовании PLESS удалось уменьшить риск ОЗМ на 57%, а вероятность оперативного лечения - на 55% (J.McConnell и соавт., 1998). Согласно одному из последних исследований (MTOPS1), финастерид позволил снизить риски развития ОЗМ примерно на 80% и оперативного лечения на 70% (J.McConnell и соавт., 2002). Важные данные получены о способности препарата достоверно снижать частоту гематурии у больных ДГПЖ, связанных с этим осложнений или операций, при отсутствии выраженной обструкции и сопутствующего рака простаты (S.Foley и соавт., 2000; M.Kearney и соавт., 2002). Обсуждается вопрос о влиянии терапии финастеридом на кровопотерю при последующей трансуретральной резекции простаты (ТУРП). По некоторым данным, даже кратковременный курс назначения препарата вызывает изменения сосудистой структуры органа. J.Donohue и соавт. (2005 г.) исследовали морфологические препараты, полученные при ТУРП у 64 больных ДГПЖ, которые в течение 2 нед до операции принимали финастерид (5 мг/сут) или плацебо. Авторы установили, что плотность микрососудов (MVD) и экспрессия сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) в ткани предстательной железы пациентов, принимавших финастерид, была достоверно ниже (p<0,001), чем в контрольной группе. O.Ozdal и соавт. (2005 г.) в пилотном исследовании продемонстрировали статистически значимое снижение кровопотери и в целом, и в расчете на грамм удаленной ткани предстательной железы после 4 нед лечения финастеридом по сравнению с контрольной группой. Однако L.Lund и соавт. (2005 г.) в ходе 3-месячного плацебо-контролируемого исследования не удалось добиться аналогичных результатов. В последнее время возрос интерес к комбинированной лекарственной терапии больных ДГПЖ ингибиторами 5a-R и препаратами различных групп: a1-адреноблокаторами, ингибиторами 5-фосфодиэстеразы, М-холинолитиками. После опубликования результатов первых многоцентровых исследований по совместному применению финастерида и a1-адреноблокаторов (Veterans Affairs Cooperative Study, ALFIN, PREDICT) считалось, что такая комбинация не имеет преимуществ по сравнению с монотерапией каждым из указанных средств (H.Lepor и соавт., 1996; F.Debruyne и соавт., 1998; R.Kirby и соавт., 1999). Однако при ретроспективном анализе данных были выявлены методологические ошибки, главная из которых заключалась во включении в исследования пациентов с небольшим объемом простаты, что не позволяло надеяться на высокую эффективность ингибитора 5a-R. Эти ошибки были исправлены в новом многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании MTOPS, в ходе которого на протяжении 4,5 года удалось продемонстрировать не только статистически достоверное преимущество симптоматического эффекта комбинации финастерида с a1-адреноблокатором (доксазозин), но и значительное уменьшение частоты случаев клинической прогрессии ДГПЖ (J.McConnell и соавт., 2002). Основные результаты исследования MTOPS отражены на рис. 1, 2. Согласно кратким рекомендациям Европейской ассоциации урологов (EAU), издания 2006 г. по диагностике и лечению ДГПЖ "...комбинированная терапия a-адреноблокатором и ингибитором 5a-R выглядит более предпочтительной и надежной, чем монотерапия каждым из этих агентов...". Как показали результаты исследования K.Baldwin и соавт. (2001 г.), после 9-12 мес успешного комбинированного применения финастерида и a1-адреноблокатора, последний в ряде случаев может быть отменен без потери достигнутого симптоматического эффекта. Еще один актуальный клинический вопрос связан со способностью финастерида снижать содержание ПСА в сыворотке крови и соответственно потенциально затруднять своевременную диагностику латентно протекающего РПЖ. При оценке результатов исследования ПСА у пациентов, длительно принимающих финастерид, следует учитывать, что показатели ПСА и плотности ПСА в этой группе в 2 раза ниже по сравнению с соответствующей возрастной нормой. Также установлено, что на фоне терапии финастеридом свободный и общий ПСА уменьшаются в равной степени, в то время как их соотношение практически не изменяется и может быть использовано для ранней диагностики РПЖ. В последнее время появились публикации, посвященные дутостериду - новому синтетическому ингибитору 5a-R. В отличие от финастерида новый препарат относится к 6-азастероидам и позиционируется как эффективный конкурентный ингибитор 5a-R типов 1 и 2. Одна из первых работ о его клиническом применении принадлежит R.Clark и соавт. (1999 г.). Препарат в дозе 0,5 мг эффективно снижает уровень ДГТ: на 90% через 4 нед, достигая 94% к 24-й нед наблюдения. В эти же сроки при лечении финастеридом уменьшение ДГТ составило 67 и 76% соответственно. В то же время первые результаты клинического сравнения этих препаратов не выявили преимуществ нового лекарственного средства по сравнению с финастеридом. Побочные эффекты дутостерида оказались аналогичны таковым при приеме финастерида. Можно предположить, что дальнейшие клинические исследования финастерида и дутостерида позволят расширить наши представления о роли 5a-R типа 1 и 2 в патогенезе ДГПЖ (M.O'Leary и соавт., 2003). Таблица 1. Основные результаты исследования PLESS Критерий Группа финастерида Группа плацебо p Объем предстательной железы -18% +14% <0,001 Qmax +1,9 мл/с +0,2 мл/с <0,001 Выраженность симптомов по шкале AUA -3,3 -1,3 <0,001 Рис. 1. Влияние a1-адреноблокаторов на СНМП у больных ДГПЖ, по данным исследования MTOPS. Рис. 2. Уменьшение частоты случаев клинической прогрессии ДГПЖ, по данным исследования MTOPS. Рис. 3. Уменьшение вероятности развития РПЖ на фоне терапии финастеридом. Рис. 4. Динамика ПИН у пациентов с ДГПЖ на фоне терапии финастеридом. Химиопрофилактика РПЖ Широкомасштабные исследования финастерида привели к появлению новых данных в области понимания механизмов действия препарата, его влияния на ткань предстательной железы, клинической эффективности и безопасности, а также новых направлений применения препарата. Среди последних следует указать на попытки его использования не только для химиопрофилактики, но и для лечения РПЖ, а также для уменьшения болевого синдрома при хронической простатодинии. Влияние на обмен тестостерона в предстательной железе давно привлекало внимание специалистов к финастериду как к потенциальному средству химиопрофилактики рака (I.Thompson и соавт., 1995). Оценить подобные возможности препарата удалось только после завершения масштабного исследования, проведенного под патронажем Национального института рака США и получившего название PCPT1. В него были включены 18 882 мужчины старше 50 лет, с отсутствием изменений, подозрительных в отношении РПЖ при осмотре per rectum, уровнем ПСА менее 3 нг/мл и показателем IPSS менее 20 баллов. Всем пациентам на начальном этапе исследования была произведена биопсия предстательной железы, по результатам которой исключили случаи РПЖ и дисплазии высокой степени (простатическая интраэпителиальная неоплазия - ПИН). В течение 3 мес все участники исследования получали плацебо, после чего были рандомизированы на две примерно равные группы, одна из которых (n=9423) получала финастерид 5 мг/сут, а другая (n=9459) - плацебо. Контрольные биопсии выполняли в ходе программы "по показаниям" - при превышении уровня ПСА в 4 нг/мл - и всем пациентам по ее завершении. Исследование продолжалось 7 лет. В итоге РПЖ был диагностирован у 18,4% пациентов, принимавших финастерид, и у 24,4% - плацебо (рис. 3), т.е. относительный риск развития заболевания снизился на 24,8% (p<0,001). У подавляющего числа пациентов диагностирована локализованная опухоль T1-2 (97,7-98,4%). В то же время при лечении финастеридом по сравнению с плацебо достоверно чаще обнаруживались опухоли высокой градации по Глисону (G 7-10): 37 и 22,2% соответственно. По результатам исследования PCPT были сделаны следующие выводы: • Финастерид предотвращает или замедляет развитие РПЖ. • Зарегистрировано достоверное уменьшение частоты возникновения РПЖ примерно на 25% в группе финастерида по сравнению с плацебо. • Снижение риска развития РПЖ продемонстрировано: • по результатам биопсии в конце исследования; • по результатам биопсии "по показаниям"; • во всех группах пациентов в зависимости от возраста, расы, уровня ПСА, семейного анамнеза РПЖ. Финастерид снижает выраженность симптомов нарушения функции нижних мочевых путей и частоту осложнений ДГПЖ, в первую очередь ОЗМ. Лечение может сопровождаться эпизодами сексуальной дисфункции. Эффекты финастерида необходимо оценивать с учетом более высокого уровня РПЖ градации G 7-10 по Глисону. Последний факт вызывает оживленную дискуссию о перспективах использования ингибиторов 5a-R для химиопрофилактики РПЖ. С одной стороны, увеличение представительства более злокачественных опухолей может быть связано со снижением внутриклеточного уровня ДГТ в ткани предстательной железы и "селекцией" низкодифференцированных новообразований за счет подавления более дифференцированных (Е.Б.Мазо, 2004). Это мнение подтверждается данными о высокой частоте низкодифференцированного РПЖ у мужчин с низким уровнем тестостерона (S.Ishikawa и соавт., 1989; R.Prehn, 1999; G.Schatzl и соавт. 2003). С другой стороны, сторонники применения финастерида считают, что при оценке результатов исследования PCPT были допущены методологические неточности. Их аргументы сводятся к следующему. Во-первых, в "небольшой" железе, уменьшившейся в объеме на фоне применения финастерида, при мультифокальной биопсии опухоль выявить легче. Во-вторых, изменения в клетках предстательной железы, вызванные финастеридом, при гистологическом исследовании могут лишь "напоминать" низкодифференцированный рак, таковым по сути не являясь, т.е. гистологическая картина и градация G, наблюдаемые после применения гормонально-активных средств типа финастерида, не отражают истинной агрессивности опухоли (D.Botswick 1998; X.Yang и соавт., 1999). В связи с этим Всемирная организация здравоохранения рекомендует при принятии клинических решений не ориентироваться на градацию опухолей после терапии, связанной с андрогенной депривацией (B.Djavan и соавт., 2004). И наконец, средние показатели Глисона у пациентов, лечившихся финастеридом, в последствии перенесших радикальную простатэктомию, не отличались от таковых группы плацебо. Обращаясь к результатам PCPT, необходимо отметить, что исследование оперировало только пациентами с "чистой" ДГПЖ и не ответило на вопрос о характере влияния финастерида при уже существующей дисплазии простатического эпителия (ПИН). В связи с этим нами было проведено пилотное исследование действия финастерида на ткань предстательной железы у пациентов с ДГПЖ и ПИН. Всем участникам программы до и после применения препарата в течение не менее 6 мес была выполнена мультифокальная биопсия предстательной железы (A.Sivkov и соавт., 2004). В результате выявлено достоверное уменьшение пролиферативной активности эпителия у 95% пациентов, частоты эпителиальных форм ДГПЖ у 76%, а также статистически значимое увеличение частоты стромальных форм ДГПЖ и стромально-эпителиального соотношения примерно в 2 раза (с 2,21 до 4,75). РПЖ был диагностирован лишь у 6,7% больных и имел градацию по Глисону G 6-8. При этом зарегистрировано достоверное снижение частоты случаев метаплазии эпителия с 67 до 15%, частоты обнаружения ПИН высокой степени с 73 до 13% и уменьшение площади, занимаемой воспалительной реакцией (рис. 4). Последний факт также имеет значение для химиопрофилактики РПЖ в свете данных о влиянии хронического воспаления на развитие опухоли (M.Lucia, K.Torkko, 2004). Кроме того, препарат может быть рекомендован пациентам с упорным течением хронического простатита (А.В.Сивков и соавт., 2004). Безопасность Препарат хорошо переносится. Исследования у человека не выявили токсических эффектов финастерида. О случаях передозировки не сообщалось. В настоящее время имеется опыт использования этого лекарственного средства в течение более чем 10 лет без каких-либо значимых побочных реакций. Важно отметить, что препарат не связывается с андрогенными рецепторами, а его прием не сопровождается побочными эффектами, характерными для "классических" гормональных средств. Наиболее значимые побочные реакции: импотенция - 3,7%, снижение либидо - 3,3%, уменьшение объема эякулята - 2,6% (E.Stoner, 1994). При длительном лечении отмечается постепенное уменьшение числа пациентов, предъявлявших жалобы на сексуальные расстройства: через 4 года наблюдения значения указанных показателей снизились до 2,1, 1,5 и 0,3% соответственно. Нежелательные явления, зарегистрированные в исследовании PLESS и связанные с приемом финастерида, также проявлялись нарушением половой функции. Так, в течение первого года лечения финастеридом снижение либидо наблюдалось у 6,4%, импотенция - у 8,1%, расстройства эякуляции - у 0,8%, уменьшение объема эякулята - у 3,7%, гинекомастия - у 0,5% и тяжесть в области молочных желез - у 0,4% больных. В группе плацебо эти же показатели составили 3,4, 3,7, 0,1, 0,8, 0,1 и 0,1% соответственно. Через 2-4 года лечения финастеридом отмечено: снижение либидо у 2,6%, импотенция у 5,1%, расстройства эякуляции у 0,2% и уменьшение объема эякулята у 1,5% больных, гинекомастия у 1,8% и тяжесть в области молочных желез у 0,7%. У пациентов, получавших плацебо, аналогичные показатели были равны 2,6, 5,1, 0,1, 0,5, 1,1 и 0,3% соответственно. В уже упоминаемом исследовании PCPT при длительной терапии из-за нежелательных эффектов лечение прекратили 18,3% пациентов в группе финастерида и 9,7% - получавших плацебо. С точки зрения безопасности немаловажно, что финастерид не взаимодействует с основными группами лекарственных препаратов, применяемых у соматически отягощенных больных для лечения артериальной гипертензии, сердечно-сосудистых и неврологических заболеваний, сахарного диабета и др. Это же относится к назначаемым пациентам с ДГПЖ ингибиторам 5-фосфодиэстеразы и М-холинолитикам, которые имеют собственный профиль побочных эффектов. Таким образом, финастерид характеризуется высокой степенью безопасности, что принципиально важно при проведении длительной, иногда пожизненной терапии. Наблюдающиеся побочные явления со стороны сексуальной сферы немногочисленны, их частота не превышает 4-5% и снижается по мере увеличения продолжительности лечения. Заключение Финастерид является эффективным и безопасным средством коррекции симптомов дисфункции нижних мочевых путей и нарушений мочеиспускания при ДГПЖ, что особенно заметно у пациентов с объемом предстательной железы более 40 см3 и уровнем ПСА>1,4 нг/мл. При длительной терапии возможно уменьшение частоты осложнений, таких как ОЗМ, и потребности в оперативном лечении. Для проявления клинического результата необходим непрерывный прием препарата не менее 6 мес, а лечение может продолжаться многие годы - практически пожизненно. Кроме того, финастерид является потенциальным агентом для химиопрофилактики РПЖ, а также может быть рекомендован пациентам с упорным течением хронического простатита.

About the authors

A. V Sivkov

V. N Oshchepkov

References

Supplementary files