Nizkomolekulyarnye gepariny v terapii antifosfolipidnogo sindroma i novye perspektivy

Abstract

Показания к использованию гепарина или других антитромботических препаратов возникают при необходимости профилактики свертывания крови или для подавления активных процессов тромбообразования в артериальном или венозном русле. В ревматологии основанием для назначения антитромботических препаратов на первом месте стоит антифосфолипидный синдром (АФС). Несмотря на огромное число работ, посвященных патогенезу и клиническим проявлениям АФС, публикаций по проблемам лечения тромбозов, их профилактики не очень много.

Full Text

Показания к использованию гепарина или других антитромботических препаратов возникают при необходимости профилактики свертывания крови или для подавления активных процессов тромбообразования в артериальном или венозном русле. В ревматологии основанием для назначения антитромботических препаратов на первом месте стоит антифосфолипидный синдром (АФС). АФС относится к приобретенным аутоиммунным ("гипокоагуляционным") тромбофилиям, которые характеризуются повышенным свертыванием крови. Симптомокомплекс, проявляющийся рецидивирующими тромбозами (артериальные или венозные), синдромом потери плода (более двух случаев потери плода) и часто умеренной тромбоцитопенией (до 100 000 в мм3) при наличии в крови антифосфолипидных антител (аФЛ) получил название АФС [1, 2]. В литературе можно встретить и другие названия - это первоначально предложенное - антикардиолипиновый синдром; выявление при этом симптомокомплексе антител к плазменным белкам или факторам свертывания крови в 1990 г. послужило поводом для предложения еще одного названия - антифосфолипид/кофакторного синдрома и в 1994 г. на VI Международном симпозиуме по аФЛ было предложено называть АФС синдромом Hughes, по имени английского ревматолога, впервые описавшего этот синдром и внесшего наибольший вклад в разработку этой проблемы [3-5]. На Х Международном конгрессе по антифосфолипидным антителам Y.Shoenfeld предложил называть синдром по аналогии с системной красной волчанкой (СКВ) системным антифосфолипидным синдромом. В американской литературе этот синдром можно встретить под названием "синдром черного лебедя". С момента описания АФС и по настоящее время разработка диагностических критерий симптомокомплекса сохраняет свою актуальность. Последние диагностические критерии приняты в 1999 г. в японском городе Саппоро на очередной международной конференции по аФЛ, которые продолжают обсуждаться (табл. 1) [6]. Первоначально АФС описан при СКВ, позже - при других аутоиммунных, неопластических, реже инфекционных заболеваниях [7-9]. В подобных случаях АФС верифицируется как вторичный. Отсутствие признаков любого заболевания при наличии симптомокомплекса и серологических маркеров в крови делает правомочным диагноз первичного АФС (ПАФС) [10-12]. Верификация ПАФС сложна, необходимо исключить целый ряд других тромбофилий, приобретенных и врожденных, системных васкулитов, других проявлений тромбинемии, которые по своему клиническому проявлению схожи. В связи с известными случаями перехода ПАФС во вторичный АФС на фоне чаще всего СКВ необходимо наблюдение за больным в течение не менее 5 лет для достоверного диагноза ПАФС. Несмотря на огромное число работ, посвященных патогенезу и клиническим проявлениям АФС, публикаций по проблемам лечения тромбозов, их профилактики не очень много. Единичны проспективные клинические испытания, на которых основывались бы терапевтические решения. Профилактика и лечение повторных тромбозов при АФС представляют сложную проблему. Это связано с неоднородностью патогенетических механизмов, лежащих в основе АФС, полиморфизмом клинических проявлений, отсутствием достоверных клинических и лабораторных показателей, позволяющих прогнозировать рецидивы тромботических нарушений. Противоречиво мнение и по поводу необходимости профилактического лечения при отсутствии признаков АФС, но при наличии в крови аФЛ, а также после первого эпизода тромбоза. При многоцентровом опросе врачей различных специальностей большинство из них считали, что при наличии только серологических маркеров болезни проведение профилактического лечения больных ПАФС и вторичным АФС не показано [13-15]. Доказано, что риск рецидивирования тромбозов особенно высок в следующих случаях: · у больных молодого возраста с постоянно высоким уровнем антикардиолипиновых антител - аКЛ [b2-гликопротеин I (b2-ГП I)-зависимой популяции антител], волчаночного антикоагулянта (ВА) или антител к b2-ГП I; · при одномоментном обнаружении аКЛ и ВА; · при наличии рецидивирующих тромбозов и/или акушерской патологии в анамнезе; · при наличии других факторов риска тромботических нарушений (артериальная гипертония, гиперлипидемия, курение, прием оральных контрацептивов), активности патологического процесса (при СКВ), сопутствующих мутаций факторов свертывания крови; · при быстрой отмене непрямых антикоагулянтов; · при сочетании высоких уровней аФЛ с другими нарушениями свертывания, в первую очередь мутацией фактора V свертывания крови, а возможно, и дефицитом других коагуляционных белков (антитромбин III, белок С или белок S), гипергомоцистеинемии. Терапия АФС Касаясь принципов терапии АФС, необходимо подчеркнуть существующие вопросы по этой проблеме. Какова длительность стандартной терапии антикоагулянтами у больных с венозными тромбозами и наличием аФЛ в крови? Как лечить больных, у которых, несмотря на высокоинтенсивную терапию непрямыми антикоагулянтами с сочетанным приемом низких доз аспирина, рецидивируют тромбозы? Каково соотношение риска и пользы использования высоких доз варфарина у больных 65 лет и старше при инсультах, связанных с аФЛ? Какова стратегия в отношении лечения варфарином у больных с тромбозами и выраженной тромбоцитопенией и анемией? Должны ли больные с высокими уровнями аФЛ в крови, но без каких-либо клинических проявлений лечиться, если да, то как? Доказано, что у больных с наличием в крови аФЛ риск развития тромбозов высок. В проспективном исследовании здоровых мужчин было отмечено, что аФЛ-позитивность вела к 5-кратному увеличению риска тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) [16]. Повышенный риск тромбозов обнаруживался и у женщин с аФЛ, у которых первоначально были только акушерские проблемы, число тромбозов составило 15,7 на 100 человеко-лет за средний период наблюдения 3 года [17]. Результаты наблюдения (в течение 10 лет) за больными СКВ с аФЛ, но без тромбозов показали, что у половины этих больных (52%) развился АФС [17]. Факт, что циркуляция аФЛ в крови является серьезным риском развития тромбозов, в настоящее время неоспорим. Тем не менее практически нет контролируемых исследований, касающихся профилактики тромбозов у аФЛ-позитивных больных. Следует помнить, что существует еще множество факторов риска тромботических осложнений, поэтому при лечении и профилактике тромбозов при АФС необходимо исключить или ослабить другие причины, осложняющих заболевание. В первую очередь это касается отказа от курения, у женщин - исключение приема эстрогенсодержащих лекарственных препаратов, при артериальной гипертонии - подбор гипотензивных препаратов, при вторичном АФС - оценка активности основного заболевания и терапевтические мероприятия, направленные на подавление активности. Больным с высоким уровнем аФЛ в сыворотке крови, но без клинических признаков АФС (в том числе у беременных женщин без акушерской патологии в анамнезе), следует ограничиваться назначением небольших доз аспирина (75-100 мг/сут) [3, 14]. Однако эти больные требуют тщательного динамического клинического и лабораторного наблюдения, так как риск тромботических осложнений у них весьма высок. Рекомендации по профилактике тромбозов у аФЛ-позитивных больных приведены в табл. 2 [3, 18]. Несмотря на рекомендации приема низких доз аспирина с целью профилактики тромбозов у аФЛ-позитивных больных без клинических проявлений АФС, эта терапия, по результатам нашего наблюдения, недостаточна при высокопозитивных уровнях аКЛ. Антималярийные препараты, которые широко используются для лечения СКВ и других воспалительных ревматических заболеваний, наряду с противовоспалительным действием обладают антитромботической (подавляют агрегацию и адгезию тромбоцитов, уменьшают размер тромба) и гиполипидемической активностью. Имеются данные о снижении частоты тромботических осложнений у больных АФС, получающих гидроксихлорохин [19, 20]. Антитромботическое действие гидроксихлорохина продемонстрировано при экспериментальном моделировании тромбоза у мышей, индуцированного введением аФЛ человека [20]. Известно, что хороший антитромботический препарат обладает и противовоспалительным действием. Уровень воспалительных цитокинов (интерлейкина 10 и фактора некроза опухоли) у больных СКВ, принимавших гидроксихлорохин 3 мес и более, был достоверно ниже по сравнению с контрольной группой. Риск повторных тромбозов при АФС велик и по различным сообщениям колеблется в пределах от 22 до 69% [21-24]. Показано, что после эпизода венозного тромбоза рецидив имеет место в 70% случаев, а после артериального - в 90% случаев. Больные с рецидивирующими тромбозами нуждаются в проведении профилактического лечения антикоагулянтами в течение длительного времени, возможно, всю жизнь. Прекращение приема антикоагулянтов при АФС, в том числе и варфарина, приводит к рецидиву тромбозов той же локализации или с вовлечением других сосудов, риск рецидива высок первые 6 мес после прекращения приема препарата. Низкие дозы аспирина обычно не предотвращают повторные эпизоды окклюзий в этих случаях. Некоторые больные, резистентные к антикоагулянтной терапии, требуют достаточно высокой дозы варфарина (до 20-25 мг/сут) для поддержки МНО в терапевтических пределах от 2 до 3, хотя наиболее оптимальными для больных с АФС и редивирующими тромбозами значениями МНО являются 3-4. Сочетание низких доз аспирина с варфарином при уровне МНО 3-4 увеличивает риск кровотечения, чем только назначение одного варфарина. Из-за большой угрозы кровотечений в этих случаях контроль за МНО необходим 2-3 раза в неделю. В табл. 2 выделена группа больных, резистентных к проводимой терапии непрямыми антикоагулянтами и с рецидивирующими тромбозами. В нашем исследовании подобные явления отмечены примерно у 6% больных, что потребовало исследования доступных в настоящее время мутаций в генах V и II факторов свертывания крови и определения резистентности активированного протеина С (АПС-резистентность). Резистентность и подавление активности протеина С при мутации в гене V фактора свертывания крови (Leiden) определяют дифференцированный подход к лечению больных. При носительстве этой мутации следует крайне осторожно назначать прием непрямых антикоагулянтов, который возможен только при тщательном мониторинге уровня протеина С в плазме крови. Как уже указывалось, непрямые антикоагулянты относятся к группе антагонистов витамина К и угнетают не только выработку К-зависимых факторов свертывания (VII, IХ, Х, II), но и продукцию естественных антикоагулянтов - протеинов С и S, что может привести к усилению тромбофилического статуса и рикошетным тромбозам на фоне терапии непрямыми антикоагулянтами, а также образованию обширных кожных язв. Для АПС-резистентности характерны такие осложнения, как липодерматосклероз, образование дигитальных и трофических язв, которые связаны с массивным микротромбообразованием вследствие дефицита протеина С. АФС поражает чаще женщин молодого возраста. Среди причин невынашивания беременности аФЛ стоят в первом ряду. На сегодняшний день стандартом профилактики рецидивирующих потерь плода являются малые дозы аспирина (50-100 мг), начиная от беременности и продолжая до рождения ребенка и в послеродовом периоде. Использование варфарина и других непрямых антикоагулянтов во время беременности, особенно в ранние сроки, противопоказано, так как это приводит к варфариновой эмбриопатии, характеризующейся нарушением роста эпифизов и гипоплазией носовой перегородки, а также неврологическими нарушениями. Риск развития тромботических осложнений велик не только во время беременности, но и в послеродовом периоде. При родоразрешении кесаревым сечением введение низкомолекулярных гепаринов (НМГ) отменяется за 2-3 дня и возобновляется в послеродовом периоде с последующим переходом на прием непрямых антикоагулянтов. При родоразрешении естественным путем целесообразно возобновление лечения НМГ в раннем послеродовом периоде. Терапия острых тромбозов при АФС обычная - это назначение антикоагулянтов. Антикоагулянты - наиболее часто используемые препараты для лечения и профилактики тромбозов. Они делятся на антикоагулянты прямого действия, которые тормозят биологическую активность факторов свертывания крови, и антикоагулянты непрямого действия, тормозящие синтез этих факторов в печени. По механизму ингибирования образования тромбина различают прямые ингибиторы тромбина (гирудин и др.) и непрямые, оказывающие антикоагулянтное действие путем непрямого угнетения тромбина, к которым относятся гепарины. Гепарин был открыт в 1916 г. J.McLean, однако первое его клиническое использование относится к 1937 г. Гепарин представляет собой гликозаминогликан, состоящий из нескольких цепей сульфатированных мукополисахаридов различной длины и молекулярной массы (в среднем около 15 000 D) [25, 26]. Существуют различные соли гепарина, но чаще применяются натриевая и кальциевая. Показано, что клиническая эффективность этих солей одинакова, но, по некоторым данным, при введении натриевой соли число гематом образуется меньше. Механизм действия гепарина основан на способности связывать антитромбин III (АТ), что приводит к торможению активности тромбина (фактора IIa), который катализирует превращение фибриногена в фибрин. При высоком содержании в крови гепарина последний нейтрализует тромбин через "кофактор гепарина II". Комплекс гепарин - АТ угнетает другие факторы свертывания: IXa, Xa, XIa, XIIa. Фармакокинетика гепаринов зависит от молекулярной массы, способа введения и дозы препарата. В последние годы открыта еще одна функция гепаринов - при фиксации на эндотелиальных клетках стимулировать поступление в кровь ингибитора внешнего пути свертывания, запускаемого тканевым фактором (TFPI), который в свою очередь блокирует протромбиназный комплекс. Гепарин намного слабее блокирует тромбин и фактор Ха, если последние связаны с фибрином (тромбом) [25, 26]. Этим объясняется необходимость большей дозы гепарина для лечения тромбозов, по сравнению с дозой, применяемой для профилактики. При внутривенном введении гепарина большая часть его связывается в крови с крупномолекулярными гликопротеинами - фибриногеном, фибронектином и другими, в основном острофазовыми белками. Повышение уровня этих белков при ряде заболеваний ослабляет действие гепарина. Ослабление действия гепарина происходит и при снижении уровня АТ при интенсивном его потреблении для инактивации факторов свертывания. Это необходимо учитывать при применении гепарина у больных с нефротическим синдромом и при других состояниях, сопровождающихся снижением АТ и повышением острофазовых белков. Для оценки антикоагулянтного действия гепарина измеряется активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Удлинение АЧТВ в 1,5-2,5 раза при введении гепарина по сравнению с исходным показателем тормозит распространение тромба. Низкомолекулярные гепарины В 70-е годы было обнаружено, что при деполимеризации гепарина гепариназой снижается его способность удлинять АЧТВ, но сохраняется способность инактивировать фактор Ха. Оказалось, что снижение молекулярной массы гепарина вело к способности лишь инактивировать фактор Ха. Низкомолекулярные гепарины (НМГ) - новый класс антикоагулянтов и сегодня заменяют нефракционный гепарин (НГ) при лечении тромбозов, а также при различных заболеваниях, требующих профилактики тромбозов [27, 28]. Характеристика НМГ приведена в табл. 3. Как и гепарин, НМГ различаются по молекулярной массе и антикоагулянтной активности. Этот класс препаратов по сравнению с гепарином имеет отличительные свойства за счет изменения размера молекулы и степени связывания с белками и клетками крови. В отличие от НГ НМГ в большей степени инактивируют Xа-фактор свертывания крови, т.е. активнее блокируют каскад коагуляции на более раннем этапе. Соответственно, НМГ по сравнению с НГ лучше предупреждают образование новых молекул тромбина, чем противодействуют активности уже образовавшегося тромбина. Кроме того, НМГ в бoльшей степени, чем НГ, угнетают высвобождение фактора фон Виллебранда и противодействует его проагрегантной активности [28]. Почки являются основным местом элиминации НМГ. Антикоагулянтный эффект НМГ более предсказуем, и в настоящее время полагают, что в абсолютном большинстве случаев лабораторного контроля при их использовании не требуется и дозу препаратов можно подобрать, ориентируясь на массу тела больного [28]. Исключением является наличие почечной недостаточности, при которой антикоагулянтная активность НМГ может быть выше, чем ожидалась, и для исключения передозировки иногда необходимо уменьшить дозу препарата в зависимости от достигнутого уровня анти-Xа-активности в крови [28, 29]. Если этот показатель контролировать невозможно, при нарушенной функции почек (уровень креатинина >2 мг/дл) целесообразно предпочесть НГ. На рис. 1 приведена схема действия НМГ и НГ. НМГ уступают НГ по активности в отношении тромбина, но сохраняют способность инактивации фактора Ха. Соотношение анти-Ха/анти-IIa у обычного гепарина составляет 1:1, у НМГ зависит от преобладания в них цепей с низкой молекулярной массой (меньше 5400 D). Этот показатель колеблется от 2:1 (у дальтепарина, тинзапарина) до 3:1 у эноксипарина и 4:1 у надропарина. От отношения антитромботического действия к антикоагулянтному в некоторой степени зависит способность вызывать геморрагические осложнения. До недавнего времени антитромботический эффект НМГ связывали с преобладанием анти-Ха-активности над анти-IIa. Оказалось, что около 70% противотромботической активности осуществляется через эффекты, связанные с взаимодействием НМГ и эндотелия, приводящее к высвобождению из эндотелиальных клеток ингибитора тканевого фактора внешнего пути свертывания (TFPI) и простациклина [27]. Благодаря высвобождению этих биологически активных веществ предполагается следующий механизм действия НМГ: · угнетение образования различных протеаз; · прямое подавление фактора Ха и эластазы; · угнетение активации тромбоцитов и макрофагов; · взаимодействие с липопротеидами низкой плотности с модификацией их патологических свойств; · взаимодействие с сосудистым эндотелием; · модулирование эндогенных гликозаминогликанов; · нейтрализация эндогенного тканевого фактора. Степень "геморрагичности" у НМГ различается и варьирует в широких пределах, однако отмечено, что они менее опасны по сравнению с НГ в отношении возникновения геморрагий, особенно в дозах, используемых для профилактики тромбозов. НМГ имеют ряд преимуществ перед НГ: 1. Хорошая биодоступность и всасываемость при подкожном введении. Биодоступность НМГ после подкожного введения составляет около 90%, тогда как у НГ - 15-20%, что позволяет назначать НМГ не только для профилактики тромбозов, но и для лечения их. 2. Более предсказуемо антикоагулянтное действие. Низкое сродство НМГ к нейтрализующим гепарин белкам плазмы крови объясняет их биодоступность при назначении в низких дозах и большую предсказуемость антикоагулянтного эффекта при терапии высокими дозами. 3. Отсутствие необходимости регулярного лабораторного контроля лечения. 4. Устойчивость к инактивирующему действию тромбоцитов. Они имеют меньшее сродство к антигепариновому фактору тромбоцитов, поэтому реже вызывают гепарин-индуцированную тромбоцитопению (ГИТ). В то же время описаны случаи развития ГИТ при лечении НМГ. Поэтому не следует назначать НМГ больным с ГИТ. 5. Длительное действие и возможность введения 1-2 раза в сутки. 6. В меньшей степени, чем НГ, вызывает остеопороз, что делает их применение предпочтительным у беременных, в старческом возрасте, после травм и переломов, при многих ревматических заболеваниях, в частности при ревматоидном артрите (РА) и СКВ. 7. Хотя они менее атерогенны из-за меньшего влияния на активность липопротеинлипазы, но в процессе лечения не провоцируют нарушения ритма сердца в связи с меньшим влиянием на содержание в крови жирных кислот. Все описанные свойства НМГ, безусловно, ставят эту группу препаратов в первые ряды терапии и профилактики тромбозов при СКВ и АФС. С 1986 г. в ГУ Институт ревматологии РАМН, в лаборатории системных ревматических заболеваний (руководитель - проф. З.С.Алекберова) проводятся научно-клинические исследования по различным аспектам АФС. С 1995 г., с момента появления НМГ, накоплен значительный опыт по применению НМГ при первичном и вторичном АФС. В нашем арсенале имелись различные НМГ (надропарин, дальтепарин, эноксипарин, тропирин), но мы не проводили сравнительный анализ этих препаратов. В табл. 4 приведена характеристика 60 больных АФС, из которых 18 были с первичным АФС и оставшиеся - с вторичным АФС на фоне СКВ. НМГ получали еще 15 больных СКВ с нефротическим синдромом и 8 больных РА с генерализованным кожным васкулитом и ДВС-синдромом для профилактики тромбозов. Кроме общепринятого обследования в оценку переносимости терапии входила регистрация тромбоцитопении, размера площади и глубины хронических язв, контроль уровня АТ III, продуктов деградации фибриногена (ПДФ) или Д-димеров. Снижение уровня показателей активации внутрисосудистого свертывания крови (продукты деградации фибриногена и растворимых комплексов мономеров фибрина) у 16 больных (5 - с РА, 5 - с СКВ и 6 - с АФС) при терапии НМГ представлено на рис. 2. У 8 пациентов отмечено заживление хронических язв кожи, 3 из них получали НМГ в течение 6 мес. Беременности у всех 12 больных, получавших НМГ с 6-12-й недели гестации, окончились живорождением. У 5 из 12 женщин с беременностями были выявлены генетические мутации: у 3 - гетерозиготная мутация Leiden и гомозиготная мутация в гене метилентетрогидрофолатредуктазы (МТГФР) и у 2 - гетерозиготная мутация в гене протромбина, у 1 в сочетании с гетерозиготной мутацией в гене МТГФР. Никто из больных, леченных НМГ, не развил больших геморрагических осложнений. Единичные гематомы на месте инъекции препарата были зарегистрированы у 12 из 60 больных. Таблица 1. Саппоровские диагностические критерии АФС (W.Wilson и соавт. Arthritis & Rheumatism 1999; 42: 1309-11) Клинические критерии 1. Сосудистый тромбоз Один клинический эпизод или более артериального, венозного тромбоза или тромбоз мелких сосудов в любой ткани или органе Тромбоз должен быть подтвержден воспроизведением изображения и/или допплеровским исследованием или морфологически, за исключением поверхностных венозных тромбозов. Морфологическое подтверждение должно быть представлено без наличия значительного воспаления сосудистой стенки 2. Патология беременности а) один случай или более внутриутробной гибели морфологически нормального плода после 10 нед гестации (нормальные морфологические признаки плода документированы на УЗИ или непосредственным осмотром плода), или б) один случай или более преждевременных родов морфологически нормального плода до 34 нед гестации из-за выраженной преэклампсии или эклампсии, или выраженной плацентарной недостаточности, или в) три последовательных случая или более спонтанных абортов до 10 нед гестации (исключение - анатомические дефекты матки, гормональные нарушения, материнские или отцовские хромосомные нарушения) Лабораторные критерии 1. Антикардиолипиновые антитела (аКЛ) IgG- и/или IgM-изотип в крови, представленные в средних или высоких уровнях, в двух случаях исследования или более с промежутком не менее 6 нед, определяемые стандартным иммуноферментным методом для b2-ГП I-зависимых аКЛ 2. Волчаночный антикоагулянт (ВА) в плазме, в двух случаях исследования или более с промежутком не менее 6 нед, определяемый согласно руководству Международного общества тромбозов и гемостаза (исследовательская группа по ВА/фосфолипидзависимым антителам) следующими этапами: а) удлинение времени свертывания плазмы в фосфолипидзависимых коагулогических тестах: АПТВ, КВС, протромбиновое время, тесты с ядами Рассела, текстариновое время б) отсутствие коррекции удлинения времени свертывания скрининговых тестов в тестах смешивания с донорской плазмой в) укорочение или коррекция удлинения времени свертывания скрининговых тестов при добавлении фосфолипидов д) исключение других коагулопатий, например ингибитора VIII фактора или гепарина Примечание. Определенный АФС диагностируется при наличии одного клинического и одного серологического критерия. Таблица 2. Рекомендации по профилактике тромбозов у аФЛ-позитивных больных аФЛ-позитивные пациенты Терапия Без признаков АФС Аспирин в низких дозах (75-100 мг) Аминохинолиновые препараты Непрямые антикоагулянты (варфарин; МНО около 1,5) С эпизодом тромбоза Длительный прием непрямых антикоагулянтов (варфарин) - при венозном тромбозе МНО 2,5 -3,0- при артериальном тромбозе МНОі3,0 С рецидивирующими тромбозами Непрямые антикоагулянты (варфирин; МНОі3,0) + низкие дозы аспирина С резистентными рецидивирующими тромбозами • Исключение мутаций свертывающих факторов крови и определение уровня протеина С, гомоцистеина - при отсутствии • Непрямые антикоагулянты (варфарин; МНОі3,0 • Иммуносупрессивные препараты (цитостатики, кортикостероиды) • Человеческий иммуноглобулин • Плазмаферез с последующей пульс-терапией Примечание. МНО - международное нормализованное отношение. Таблица 3. Низкомолекулярные гепарины Препарат Молекулярная масса, D Анти-Ха/анти-IIa Ардепарин 6200 2:0 Дальтепарин 5000 2:1 Надропарин 4500 4:1 Парнапарин 5000 2,4:1 Ревипарин 4000 3,5:1 Сертопарин 6300 ? Тинзапарин 4850 1,9:1 Эноксапарин 4500 3,7:1 Таблица 4. Характеристика 60 больных АФС, получавших НМГ (возраст от 17 до 45 лет) Показатель Число больных Мужчины : женщины 15 : 45 Постфлебитический синдром 22 НМК 30 Флебит глубоких вен 32 ПНМК + хорееформный гиперкинез 3 Беременность 12 Рис. 1. Механизм действия НГ и НМГ. Таблица 5. Исходы беременности при АФС в зависимости от терапии Автор, год Терапия Число беременностей (абс.) Живорождение (%) Hasegawa, 1992 Без лечения 12 8 Many, 1992 Без лечения 102 7 Rai, 1997 Без лечения 20 10 Laskin, 1997 Плацебо 46 52 Patisson, 2000 Плацебо 20 85 Tchobroutsky, 1988 Аспирин 15 87 Out, 1992 Аспирин 16 81 Balash, 1993 Аспирин 15 93 Silver, 1993 Аспирин 22 100 Kutteh, 1996 Аспирин 25 44 Lima, 1996 Аспирин 27 74 Grander, 1997 Аспирин 37 76 Rai, 199 Аспирин 45 42 Le Thi Huong, 2001 Аспирин 17 65 Rosove,1990 Гепарин 15 93 Ruffatti, 1997 Гепарин 53 100 Branch, 1992 Гепарин+аспирин 19 74 Cowchok, 1992 Гепарин+аспирин 12 75 Many, 1992 Гепарин+аспирин 23 69 Kutteh, 1996 Гепарин+аспирин 50 80 Lima, 1996 Гепарин+аспирин 7 86 Granger, 1997 Гепарин+аспирин 16 56 Rai, 1997 Гепарин+аспирин 45 71 Backos, 1999 Гепарин+аспирин 150 71 Рис. 2. Содержание РКФМ и ПДФ у больных (n=16) до и на фоне лечения НМГ. Таблица 6. Предполагаемый режим гепаринотерапии при АФС НГ • Минимальные дозы - 5000 ЕД в подкожную жировую клетчатку живота каждые 12 ч • Умеренные - в подкожную жировую клетчатку живота каждые 12 ч отрегулированная доза по уровню анти-Ха 0,1-0,3 ЕД/мл Отрегулированные дозы - в подкожную жировую клетчатку живота каждые 12 ч с увеличением АЧТВ в умеренном интервале в пределах терапевтического интервала (при наличии в крови волчаночного антикоагулянта доза регулируется по уровню анти-Ха) НМГ Профилактические дозы НМГ, отрегулированный по уровню анти-Ха 0,2-0,6 ЕД/мл Таблица 7. Предполагаемый режим терапии гепаринами при различных клинических проявлениях АФС Клинические проявления Режим гепаринотерапии Акушерские проявления АФС Минимальные или умренные дозы НГ или профилактическая доза НМГ Тромбозы и аФЛ в анамнезе, без приема варфарина Профилактическая доза НМГ Тромбозы в анамнезе, длительная терапия оральными антикоагулянтами Отрегулированная доза НГ или профилактическая доза НМГ Послеродовой период Минимальные дозы НГ или Акушерские проявления АФС НМГ в профилактической дозе или аФЛ-позитивный больной СКВ Умеренные дозы НГ или Тромбозы в анамнезе профилактическая доза НМГ Показания для длительной антикоагуляции Отрегулированная доза НГ, или НМГ, или возобновление ОАН Основные исследования по применению НМГ касаются ведения беременных с АФС и использования в ревмоортопедии [30-36]. Роль аФЛ в развитии акушерской патологии (СПП) является доказанным фактом и патогенетически оправдана антикоагулянтная терапия с самих ранних сроков гестации. Дефект глубины инвазии трофобласта, нарушение антикоагулянтной функции плаценты с локальной активацией внутрисосудистого свертывания крови часто не улавливаются клинически и лабораторными исследованиями в необходимые сроки, а в поздние сроки лечебные мероприятия бывают симптоматическими. J.Balasch и R.Cervera [33] суммировали данные литературы, касающиеся ведения и исхода беременности у аФЛ-позитивных женщин. Как следует из табл. 5, успешные исходы гестации отмечены при терапии только гепарином или в сочетании с низкими дозами аспирина. С появлением НМГ появились сообщения об эффективности и безопасности их использования при АФС, в том числе при беременности [30-35]. G.Triolo и соавт. [34] оценили исходы беременности у 40 аФЛ- позитивных женщин, имевших в анамнезе 3 случая потери плода и более. Женщины с момента установления беременности были разделены рандомизированно на две группы: одна получала только внутривенно иммуноглобулин, вторая - НМГ в сочетании с низкими дозами аспирина. Пациентки, получавшие НМГ и аспирин, имели больший процент живорождения по сравнению с теми, кто получал внутривенно иммуноглобулин. A.Ruffati и соавт. [35] в проспективном исследовании оценили эффективность и безопасность надропарина у 30 беременных с достоверным АФС. Из 30 пациенток 3 женщины в связи с продолжением падения количества тромбоцитов в периферической крови в I триместре гестации были переведены на другую терапию и исключены из исследования. Потеря плода была зарегистрирована у 2 (7,4%) из оставшихся 27 пациенток, и у 25 из них беременность закончилась родами живым плодом в сроки между 32 и 40-й неделями гестации. У 19 родоразрешение завершилось кесаревым сечением. Ни у кого из рожденных младенцев не было отклонений в состоянии. У 2 из 25 рожениц были осложнения: у одной - преэклампсия и у другой - тромбоцитопения в III триместре беременности. Результаты исследования показали эффективность и безопасность использования надропарина у беременных с АФС. Еще в одном исследовании по ведению аФЛ-ассоциированных гестаций женщины в зависимости от акушерской патологии и наличия АФС были разделены на 3 группы: 1-я группа включала женщин без отягощенного акушерского анамнеза, СКВ и предшествующих тромбозов; 2-я - тех, у кого в анамнезе были повторные случаи ранних потерь плода (по крайней мере 1) без СКВ или предшествующего тромбоза и 3-я группа - женщины с частыми случаями потерь плода, СКВ, тромбозами в анамнезе, любым из перечисленных признаков или их комбинацией [30]. В отношении первой группы пациенток авторы, проанализировав четыре рандомизированных исследования [30], пришли к мнению, что эта группа женщин не требует специфического лечения, так как исходы беременности не различались в зависимости от проводимой терапии: только аспирином или без него. Для второй категории женщин результаты рандомизированных исследований привели к решению о необходимости прекращения терапии глюкокортикоидами для улучшения исходов гестации у женщин с аФЛ. Однако для 2-й и 3-й групп аФЛ-позитивных беременных необходимо раннее назначение низких доз аспирина и гепарина с продолжением этой терапии в послеродовом периоде не менее 6 нед. Отсутствие геморрагических осложнений, клинических признаков остеопороза, минимальные местные побочные реакции в виде малых гематом при использовании НМГ сделало их препаратом выбора для терапии беременных с аФЛ. Исследования по анти-Ха-активности плазмы крови у женщин, получавших НМГ перед родоразрешением, и плазмы крови из пупочной вены их новорожденных не выявили статистически значимых различий активности анти-Ха у новорожденных по сравнению с контролем. Проведен ряд исследований по содержанию уровня НМГ в грудном молоке для решения вопроса о возможности грудного вскармливания при терапии НМГ [31]. Кроме того, определение цертопарина в 25 пробах материнского молока тремя незавимыми тестами показало отсутствие цертопарина в этих пробах. Эти данные показали, что НМГ могут вводиться беременным и их введение не связано с риском неблагоприятного влияния на плод. Предлагаемый режим терапии гепаринами приведен в табл. 6, в табл. 7 - рекомендуемый режим терапии для различных клинических состояний [30]. Новые антикоагулянты в терапии тромбозов В последние годы синтезированы новые антикоагулянты [37]. В настоящее время выделено три категории новых антитромботических средств. К первой категории относятся вещества, действующие на этапе запуска внешнего пути свертывания крови, - препараты, взаимодействующие с комплексом тканевого фактора/фактора VIIa или его компонентами. К ним относятся препараты - ингибиторы пути тканевого фактора (tissue factor pathway inhibitor, TFPI) и рекомбинантный антикоагулянтный белок нематод с2 (recombinant nematode anticoadulant protein c 2, rNAPc2). Вторую группу составляют препараты, действующие на более поздних этана более поздних этапах свертывания крови, а именно ингибиторы факторов IX, X, XI или их кофакторов. Среди них в первую очередь действующие на активированный фактор Х - пентасахариды: фондапаринукс и идрапаринукс, ингибирующие Х-фактор при посредстве антитромбина III, а также DX9065a, прямой ингибитор Х-фактора. К третьей группе относятся прямые ингибиторы тромбина - ксимелагатран. В настоящее время активно внедряются в клиническую практику ксимелагатран, пентасахариды фондапаринукс и идрапаринукс. Фондапаринукс (Fondaparinux sodium) является одним из антитромботических препаратов, селективно блокирующим Х фактор свертывания крови. Введение подкожно в дозе 2,5 мг/сут зарекомендовало себя более эффективным по сравнению с НГ и НМГ из-за предсказуемости действия, отсутствия необходимости лабораторного контроля. Молекула этого препарата не связывается плазменными белками, время полужизни составляет 17 ч и антитромботический эффект не зависит от вводимой дозы. Химической модификацией молекулы фондапаринукса явился еще один пентасахарид - идрапаринукс (idraparinux), в связи с наличием добавочной метильной группы удлинено время полужизни препарата (80 ч), что позволяет вводить его 1 раз в неделю. Данные III фазы клинического исследования отметили сопоставимость антитромботического эффекта идрапаринукса в дозе 2,5-5,0-7,5 мг 1 раз в неделю в течение 3 мес с эффектом терапии варфарином. На добровольцах было показано, что рекомбинантный фактор VIIа является антидотом этих препаратов. Данных по использованию пентасахаридов при АФС нет. Еще одним мощным синтетическим прямым ингибитором тромбина (трипептид) является арготробан (argotroban). В 2000 г. FDA (Federal Drug Administration) рекомендовала его как антикоагулянт при гепарин-индуцированных тромбоцитопениях. Большие надежды возлагаются на еще один новый антитромботический препарат - ксимелагатран (ximelagatran). Ксимелагатран - пероральное пролекарство, имеющее активный метаболит мелагатран. Механизмом действия ксимелагатрана является прямое ингибирование тромбина, что позволяет препарату инактивировать как свободный, так и связанный с фибрином тромбин. Предсказуемый антикоагулянтный ответ, отсутствие известных пищевых или лекарственных взаимодействий освобождает больного и врача от необходимости частого контроля за уровнем антикоагуляции и частого изменения дозы. Быстрое начало действия ксимелагатрана исключает необходимость в сопутствующем парентеральном введении антикоагулянтов в начале лечения; широкий терапевтический индекс обеспечивает определенную безопасность лечения в отношении кровотечений. В то же время выявленные в процессе лечения повышения уровня аминотрансфераз требуют осторожного их назначения. Таким образом, современная медицина имеет в своем арсенале ряд препаратов, направленных на различные звенья иммунологических нарушений и изменений гемостаза. Но при выборе тактики терапии следует учитывать возможные побочные действия и проводить тщательный лабораторный контроль не только иммунологических показателей, но и показателей свертывающей и фибринолитической систем.