Legochnaya giperinflyatsiya u bol'nykh KhOBL

Full Text

Одышка и невозможность выполнения привычных физических нагрузок являются наиболее важными клиническими проблемами для больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) [1]. Так как ограничение воздушного потока является основной патофизиологической характеристикой ХОБЛ, то логично было бы предполагать, что по мере прогрессирования обструктивных нарушений происходит и нарастание выраженности клинических симптомов. На самом деле, хотя взаимосвязь выраженности ограничения воздушного потока и симптомов заболевания (одышка) существует, корреляция между ними весьма невысока. Например, классический маркер бронхиальной обструкции – объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (FEV1) – имеет очень низкую корреляцию с выраженностью одышки, переносимостью физических нагрузок и качеством жизни больных ХОБЛ [2]. Более того, видимое на практике улучшение симптомов заболевания, достигаемое при помощи бронхорасширяющих препаратов, у больных ХОБЛ часто не сопровождается какими-либо изменениями показателя FEV1 [3]. Оказывается, у больных ХОБЛ, кроме бронхиальной обструкции, необходимо обращать внимание и на другое важное патофизиологическое нарушение – легочную гиперинфляцию ЛГИ (т.е. повышенную воздушность легких). В основе ЛГИ лежит воздушная ловушка, которая развивается из-за неполного опорожнения альвеол во время выдоха вследствие потери эластической тяги легких (статическая ЛГИ) или вследствие недостаточного времени выдоха в условиях выраженного ограничения экспираторного воздушного потока (динамическая ЛГИ) [4]. Нарушение эластической поддержки альвеол обусловливает динамическую компрессию малых дыхательных путей во время фазы выдоха и замедление эвакуации воздуха из альвеол. Потеря эластической отдачи легких приводит к снижению движущего давления для экспираторного потока, который также может быть снижен по причине увеличенного бронхиального сопротивления вследствие повышенного бронхомоторного тонуса, воспалительных изменений стенки бронхов и наличия секрета в просвете дыхательных путей. Ассоциация: 1) снижения движущего давления, 2) динамической компрессии малых дыхательных путей и 3) уменьшения просвета дыхательных путей приводит у больных ХОБЛ к ограничению воздушного потока даже во время спокойного дыхания (рис. 1). Отражением ЛГИ является повышение легочных объемов (рис. 2) – функциональной остаточной емкости (FRC), остаточного объема (RV), общей емкости легких (TLC) – и снижение инспираторной емкости (IC=TLC-FRC). Нарастание динамической ЛГИ происходит во время выполнения больным физической нагрузки, так как во время нагрузки происходит учащение частоты дыхания, а значит и укорачивается время выдоха, и еще большая часть легочного объема задерживается на уровне альвеол. Функциональные последствия ЛГИ С позиций патофизиологии ЛГИ можно рассматривать как адаптационный механизм: ЛГИ приводит к снижению сопротивления воздушных путей, улучшению распределения вентиляции и повышению минутной вентиляции в покое [4]. Однако, к сожалению, ЛГИ обладает и неблагоприятными функциональными последствиями [2, 5]: • слабость дыхательных мышц; • ограничение нарастания дыхательного объема во время физической нагрузки; • гиперкапния при физической нагрузке; • создание внутреннего положительного давления в конце выдоха (PEEPi); • повышение эластической нагрузки на аппарат дыхания; • легочная гипертензия. Функциональная слабость дыхательных мышц ЛГИ неблагоприятно влияет на дыхательную мускулатуру, в первую очередь на диафрагму, приводя к снижению ее функции как генератора давления в дыхательных путях (pressure-generating capacity). При ЛГИ диафрагма поставлена в невыгодные условия: во-первых, происходит укорочение длины диафрагмы и ее смещение в менее выгодную позицию на кривой длина-напряжение; во-вторых, ЛГИ меняет геометрию диафрагмы – происходит ее уплощение, а, следовательно, увеличение радиуса кривизны диафрагмы и снижение ее силы сокращения (рис. 3) [6]. В-третьих, при гиперинфляции уменьшается или даже практически исчезает зона аппозиции – та часть диафрагмы, которая прилегает к внутренней поверхности грудной клетки и играет важную роль в экспансии диафрагмой грудной клетки [7]. Рис. 1. Механизмы ограничения воздушного потока и воздушной ловушки. Рис. 2. Структура легочных объемов в норме и у больных ХОБЛ. Рис. 3. Трехмерная реконструкция диафрагмы у здорового добровольца (а) и больного ХОБЛ (б) при объеме на уровне FRC (спиральная компьютерная томография): значительное уплощение диафрагмы и увеличение ее радиуса при ХОБЛ (Cassart и соавт., 1997). Рис. 4. Легочные объемы во время физической нагрузки у здоровых и больных ХОБЛ (O'Donnell и соавт., 2001). IRV – резервный объем вдоха, VT – дыхательный объем, FRC – функциональная остаточная емкость, IC – инспираторная емкость. Рис. 5. Корреляция между дистанцией в тесте с 6-минутной ходьбой (6MWD) и инспираторной емкостью в конце ходьбы (ICdyn), выраженной в % от TLC (Marin и соавт., 2001). Рис. 6. Последствия ограничения воздушного потока и воздушной ловушки при ХОБЛ. Рис. 7. Анализ Каплана–Мейера: Выживаемость больных ХОБЛ в зависимости от показателя IC/TLC –£25% и >25% (Casanova и соавт., 2004). Рис. 8. Изменение функциональных параметров на 28-й день терапии: различие между больными, принимающими тиотропий и плацебо (Celli и соавт., 2003). Рис. 9. Время выполнения физической нагрузки при использовании тиотропия и плацебо (O'Donnell и соавт., 2004). Ограничение нарастания дыхательного объема во время физической нагрузки ЛГИ во время физической нагрузки приводит к ограничению нарастания дыхательного объема (VT). Во время физической нагрузки здоровые люди в ответ на возросшие метаболические потребности организма повышают минутную вентиляцию легких как за счет учащения ритма дыхания, так и за счет увеличения глубины дыхания (повышения VT). У больных ХОБЛ повышение частоты дыхания во время физической нагрузки приводит к сокращению времени выдоха, а значит и снижению эвакуации всей порции воздуха из альвеол, т.е. происходит дальнейшее увеличение воздушной ловушки (отношение FRC/TLC даже при умеренных физических нагрузках достигает 90%) [8]. В свою очередь нарастание ЛГИ препятствует углублению дыхания, или повышению VT, т.е. основным способом повысить минутную вентиляцию для больного является опять же учащение дыхания, что приводит к развитию "порочного круга" (рис. 4). Подобная рестрикция дыхательного объема в условиях повышенного респираторного усилия во время нагрузки отражает нейромеханическую диссоциацию респираторного аппарата, что в свою очередь и играет основную роль в качестве и интенсивности одышки у больных ХОБЛ во время физической нагрузки [2, 8]. Гиперкапния при физической нагрузке В нескольких недавних исследованиях было показано, что у больных ХОБЛ с выраженным ограничением воздушного потока динамическая ЛГИ является причиной повышения РаСО2 во время физической нагрузки, даже в том случае, когда в покое гиперкапнии нет [9]. В данной ситуации в основе нагрузочной гиперкапнии лежит не снижение минутной вентиляции, не повышение продукции СО2, а увеличение соотношения мертвого пространства к дыхательному объему (VD/VT). Повышение РаСО2 во время нагрузки хорошо коррелировало с повышением конечно-экспираторного легочного объема [10], т.е. ограничение нарастания VT, связанное с динамической ЛГИ, приводит к относительно малому VT для данного уровня нагрузки, а, следовательно, к повышению VD/VT, и РаСО2. Внутреннее положительное давление в конце выдоха (PEEPi) Еще одним из основных неблагоприятных последствий динамической гиперинфляции легких является создание "внутреннего" положительного давления в конце выдоха (intrinsic positive end-expiratory pressure или PEEPi) – давления эластической отдачи респираторной системы вследствие неполного опорожнения легких в конце выдоха [11]. В норме PEEPi отсутствует, т.е. равно нулю, у тяжелых больных ХОБЛ вне обострения уровень PEEPi не превышает 7–9 см вод. ст. [12], а при острой дыхательной недостаточности (ОДН) максимальные значения PEEPi достигают 20–22 см вод. ст. [13]. Наличие PEEPi приводит к увеличению нагрузки на респираторный аппарат и повышению работы дыхания. В условиях PEEPi инициация сокращения дыхательных мышц не совпадает с началом инспираторного потока, инспираторный поток начинается только тогда, когда давление, развиваемое инспираторными мышцами, превышает PEEPi, так как только в этом случае альвеолярное давление становится отрицательным. Таким образом, PEEPi является инспираторной пороговой нагрузкой (threshold load), которая увеличивает эластическую работу дыхания. Легочная гипертензия ЛГИ является причиной легочной гипертензии у больных ХОБЛ. Так, вопреки традиционным представлениям об отсутствии или невысокой частоте легочной гипертензии у больных с преимущественно эмфизематозным вариантом ХОБЛ, в недавно проведенном исследовании Scharf и соавт. были получены данные о высокой частоте легочной гипертензии у больных с тяжелой эмфиземой [14]. В исследование были включены 120 больных c эмфиземой (средний FEV1 27%; RV 225%). При проведении катетеризации центральных вен наличие легочной гипертензии (среднее давление в легочной артерии >20 мм рт. ст.) было выявлено у 90,8% больных, при этом повышенное давление заклинивания (>12 мм рт. ст.) было отмечено у 61,4% больных. При этом не было обнаружено корреляционной связи между параметрами оксигенации и давлением в легочной артерии. Механизмом легочной гипертензии у больных с эмфиземой является прямая компрессия сердца и внутригрудных сосудов вследствие ЛГИ. Данный эффект был показан ранее у больных ХОБЛ во время выполнения ими физических нагрузок [15]. Все перечисленные последствия ЛГИ способствуют возникновению у больных одышки при физической нагрузке [16]. Оценка ЛГИ у больных ХОБЛ Для оценки ЛГИ необходимо измерение легочных объемов, причем на основании измерения величины FRC возможно вычисление всех остальных объемов – TLC и RV. В настоящее время для оценки объемов наиболее широко используются такие методы, как бодиплетизмография и метод разведения гелия, более редко – метод вымывания азота во время множественных вдохов, рентгенологический метод и оптоэлектронная плетизмография. Все методы имеют свои достоинства и недостатки, например, метод разведения гелия, как правило, занижает истинные значения FRC, а бодиплетизмография при тяжелой бронхиальной обструкции завышает истинные объемы [17]. Все данные методы очень мало пригодны для частой и динамической оценки легочных объемов у больных в ответ на нагрузку или терапию, кроме того, из-за своей высокой стоимости и сложности, методики оценки легочных объемов по-прежнему не являются доступными для большинства отделений поликлиник и стационаров. Одним из наиболее доступных методов оценки ЛГИ является измерение показателя IC, которое может быть выполнено при помощи простой аппаратуры – спирометрии. Как было отмечено ранее, IC представляет собой разницу между TLC и FRC, и при условии, если TLC не меняется, увеличение IC означает уменьшение FRC примерно на такую же величину (см. рис. 2). Действительно, в нескольких работах с помощью бодиплетизмографии продемонстрировано, что у больных ХОБЛ величина TLC остается практически постоянной как при выполнении физических нагрузок, так и после приема бронходилататоров [18]. Исследование Duranti и соавт., в котором для оценки легочных объемов использовался более совершенный метод – оптоэлектронная плетизмография, также подтвердило, что прием бронходилататоров не сопровождается снижением TLC, а изменение величины IC, измеренной при помощи спирометрии, достаточно точно отражает уменьшение FRC [19]. Достоинством показателя IC для оценки ЛГИ является не только его относительная простота, но и хорошая воспроизводимость, а также возможность оценки IC и при выполнении физических нагрузок, что позволяет измерять выраженность динамической ЛГИ [20]. По данным Pellegrino и соавт., клинически значимым может считаться изменение IC на 9% и 220 мл [21]. В настоящее время многие эксперты при проведении пробы с бронходилататорами у больных ХОБЛ отдают предпочтение оценке изменения IC, а не изменения FEV1 [2]. Для оценки динамической ЛГИ Gelb и соавт. предложили новый тест – измерение IC после 20-секундного теста, во время которого больные дышат с частотой, превышающей обычную частоту дыхания (ЧД) (т.е. в покое) в 2 раза [22]. Удвоенную частоту дыхания больному "навязывают" при помощи метронома. Изменения IC во время данного “метрономного” теста сравнивали с изменением IC во время стандартного нагрузочного теста при проведении эргоспирометрии (45±6 W) у 16 больных ХОБЛ (средний FEV1 52±17%). Исходная величина IC составляла 2,23±0,53 л, после "метрономного" теста IC снизилась на 0,40±0,29 л, а после нагрузочного теста – на 0,36±0,25 л, т.е. изменения IC оказались сходными в обоих тестах. Таким образом, для оценки динамической ЛГИ вместо достаточно трудоемкого теста с физической нагрузкой можно использовать более простой тест – измерение IC при удвоении ЧД во время "метрономного теста". Взаимосвязь ЛГИ с одышкой и толерантностью к физическим нагрузкам у больных ХОБЛ Функциональные параметры, отражающие ЛГИ, в частности, IC, обладают очень высокой корреляционной связью с одышкой и толерантностью больных к физическим нагрузкам [3]. В исследовании Mirariu и соавт. при изучении влияния показателей функции внешнего дыхания (ФВД) и газообмена в покое на физическую работоспособность больных ХОБЛ (n=25, FEV1 68±21%) было показано, что величина IC в покое является наиболее сильным предиктором физической работоспособности больных (r2=0,66, p<0,001) [23]. В исследовании А.В.Черняка и соавт. у 33 больных с ХОБЛ крайне тяжелого течения (FEV1 27,2±1,9%) изучались изменения функциональных показателей, одышки и толерантности к физической нагрузке до и после ингаляции 200 мкг сальбутамола [24]. После приема бронхолитика наблюдались прирост IC от 1,77±0,1 л до 2,05±0,1 л (p<0,001), уменьшение одышки по визуальной аналоговой шкале от 49±5 мм до 39±5 мм (p=0,001) и увеличение расстояния, которое пациенты проходили в течение 6 мин, от 373±33 м до 388±33 м (p=0,011). Оказалось, что повышение показателя IC хорошо коррелировало с изменением одышки (r=–0,47, p=0,028) и изменением толерантности к физической нагрузке (r=0,64, p=0,002). Martin и соавт. оценивали динамику функциональных показателей и одышки в ходе выполнения больными ХОБЛ теста с 6-минутной ходьбой, в исследование были включены 72 больных (FEV1 45±13,3%) [25]. В ходе нагрузки IC снизилась от 28,9±6,7% TLC до 24,1±6,8% TLC (p<0,001), при этом IC в покое и IC в конце нагрузки хорошо коррелировали с дистанцией, пройденной больными за 6 мин (r=0,41 и r=0,52 соответственно, p<0,001) (рис. 5). Также была отмечена статистически значимая взаимосвязь между изменениями IC и изменениями одышки (Borg) (r=–0,49, p<0,001). Нарастание одышки при физической нагрузке вынуждает больного ХОБЛ прекратить выполнение физической активности. В условиях реальной жизни пациенты, стремясь избежать тяжелой одышки, уменьшают свою физическую активность, что ведет к детренированности, ухудшению качества жизни и еще большему утяжелению течения ХОБЛ (рис. 6). Представляется более важным, что показатели, отражающие ЛГИ, могут являться сильными предикторами летальности больных ХОБЛ. В крупном когортном исследовании, недавно проведенном в США и Испании, в течение 3 лет проводилось наблюдение за 689 больными ХОБЛ (средний FEV1 1,17 л) [26]. Одним из наиболее сильных и независимых предикторов летальности больных ХОБЛ оказался индекс IC/TLC, который по аналогии с показателем “фракция выброса” у больных с сердечной недостаточностью авторы предложили называть "инспираторной фракцией". Анализ Каплана–Мейера показал, что при IC/TLC£25% выживаемость больных была значительно короче, по сравнению с больными, у которых IC/TLC был более 25% – 32 мес против 36 мес, p<0,001 (рис. 7). В регрессионной модели Коха "инспираторная фракция" IC/TLC£25% являлась предиктором летальности больных ХОБЛ от всех причин смерти – отношение риска 1,970 (95% доверительный интервал – ДИ: 1,364–2,847), и предиктором летальности больных ХОБЛ от дыхательной недостаточности – отношение риска 2,042 (95% ДИ: 1,257–3,317). Роль поддерживающей терапии ХОБЛ в уменьшении ЛГИ Уменьшение ЛГИ у больных ХОБЛ может быть достигнуто при помощи краевой резекции легких (хирургическая редукция легочных объемов) [27] и при помощи бронходилататоров (фармакологическая редукция легочных объемов). В нескольких исследованиях в "острых пробах" продемонстрирована эффективная фармакологическая редукция легочных объемов при назначении b2-агонистов короткого и длительного действия, антихолинергических препаратов (АХП) и ксантинов [3, 8, 24, 28–30]. Относительно недавно были выполнены исследования, продемонстрировавшие, что продолжительное и стабильное уменьшение феномена ЛГИ и связанных с ним улучшение показателей одышки и физической работоспособности у больных ХОБЛ может быть достигнуто при длительной регулярной терапии, тиотропий оказался первым препаратом с доказанными эффектами на ЛГИ. Celli и соавт. в своем рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучали влияние длительной регулярной терапии тиотропием на выраженность ЛГИ [31]. Исследование продолжалось 4 нед, в него были включены 81 больных ХОБЛ (средний FEV1 43%). В конце 4-й недели отмечено существенное улучшение скоростных и объемных показателей у больных группы тиотропия по сравнению с больными группы плацебо. Различия между группами больных по показателю FEV1 до приема препарата, через 1 ч и 3 ч (точнее, площадь под кривой за 3 ч – AUC0-3) составили 0,16, 0,22 и 0,22 л соответственно (p<0,01 для всех сравнений), по показателю IC – 0,22, 0,35 и 0,30 л (p<0,01 для всех сравнений), по показателю FRC –0,54, –0,60 и –0,70 л; p<0,01 для всех сравнений (рис. 8). Таким образом, в настоящем исследовании впервые было показано, что регулярная терапия бронходилататором длительного действия тиотропием позволяет уменьшить выраженность легочной гиперинфляции, и данный эффект поддерживается на протяжении 24 ч в сутки. Исследование O'Donnell и соавт. было посвящено изучению влияния длительной терапии тиотропием на легочные объемы и толерантность больных к физическим нагрузкам [32]. Данное исследование имело рандомизированный двойной слепой плацебо-контролируемый дизайн: на протяжении 6 нед проводили сравнение эффектов тиотропия и плацебо у 197 больных ХОБЛ (средний FEV1 44±13%, средняя FVC 160±30%). Физическая работоспособность больных (основанная на эргоспирометрическом исследовании с уровнем нагрузки 75% от максимального потребления кислорода – V'O2max), легочные объемы и диспное оценивали за 5 дней до начала терапии, в день начала терапии и на 21 и 42-й дни терапии. Уже после приема 1-й дозы препаратов значительное улучшение легочных объемов (снижение RV и FRC, повышение IC) отмечено у больных, принимавших тиотропий, по сравнению с больными группы плацебо. Улучшение объемов в группе тиотропия было отмечено также на 21 и 42-й дни терапии, до приема тиотропия, и еще более выраженное – после. Примечательно, что на 42-й день наблюдалось небольшое, но статистически значимое уменьшение TLC (приблизительно на 200 мл). Улучшение легочных объемов сопровождалось улучшением физической работоспособности больных (рис. 9): на 21-й день время выполнения нагрузки у больных группы тиотропия превышало время больных, принимавших плацебо, на 1 мин 7 сек (13,6% по сравнению с исходными данными), а на 42-й день – 1 мин 45 сек (21,4% по сравнению с исходными данными). Заключение У больных ХОБЛ, кроме бронхиальной обструкции, необходимо обращать внимание и на другое важное патофизиологическое нарушение – ЛГИ. В основе легочной ЛГИ лежит воздушная ловушка, которая развивается из-за неполного опорожнения альвеол во время выдоха вследствие потери эластической тяги легких или вследствие недостаточного времени выдоха в условиях выраженного ограничения экспираторного воздушного потока. Отражением ЛГИ является повышение легочных объемов – FRC, RV, TLC – и снижение IC. ЛГИ приводит к неблагоприятным функциональным последствиям: слабости дыхательных мышц, ограничению нарастания дыхательного объема во время физической нагрузки, гиперкапнии при физической нагрузке, созданию внутреннего положительного давления в конце выдоха и повышению эластической нагрузки на аппарат дыхания. Все перечисленные последствия ЛГИ способствуют возникновению у больных одышки при физической нагрузке. В клинической практике наиболее доступным методом оценки ЛГИ является измерение показателя IC, которое может быть выполнено при помощи простого спирометра. Для IC показана очень высокая корреляционная связь с одышкой и толерантностью больных ХОБЛ к физическим нагрузкам. Кроме того, показатель ЛГИ – индекс IC/TLC – является одним из наиболее сильных и независимых предикторов летальности больных ХОБЛ. Недавно показана возможность стабильного уменьшения ЛГИ и улучшения показателей одышки и физической работоспособности у больных ХОБЛ во время длительной регулярной терапии тиотропием.

About the authors

S. N Avdeev

References

Supplementary files