Kombinirovannaya terapiya pri sakharnom diabete tipa 2

Abstract

Последнее десятилетие отмечено значительными успехами в понимании патофизиологии и молекулярной биологии сахарного диабета (СД) типа 2, однако до сегодняшнего дня заболевание остается серьезной медицинской и социальной проблемой, достигнув по своей распространенности уровня неинфекционной эпидемии. Проблема развития инвалидизирующих осложнений заболевания и ранняя смертность пациентов послужили основой сотрудничества ученых многих стран и инициатив Всемирной организации здравоохранения. В результате данного взаимодействия были разработаны новые, более жесткие критерии диагностики диабета и, что не менее важно, критерии оценки результатов терапевтического лечения данного заболевания через призму сосудистого риска.

Full Text

Последнее десятилетие отмечено значительными успехами в понимании патофизиологии и молекулярной биологии сахарного диабета (СД) типа 2, однако до сегодняшнего дня заболевание остается серьезной медицинской и социальной проблемой, достигнув по своей распространенности уровня неинфекционной эпидемии. Проблема развития инвалидизирующих осложнений заболевания и ранняя смертность пациентов послужили основой сотрудничества ученых многих стран и инициатив Всемирной организации здравоохранения. В результате данного взаимодействия были разработаны новые, более жесткие критерии диагностики диабета (табл. 1) и, что не менее важно, критерии оценки результатов терапевтического лечения данного заболевания через призму сосудистого риска (табл. 2, 3) [1]. Новые методики и подходы для предупреждения или по крайней мере замедления прогрессирования фатальных диабетических осложнений, разработанные в том числе по результатам клинических исследований, основанных на эпидемиологических методах, стали достоянием медицинской общественности и широко внедряются в практику. Как известно, наиболее важную роль играет оптимальный гликемический контроль в сочетании с нормализацией показателей липидного профиля и артериального давления. Так, результаты Steno-2 и других исследований подтверждают необходимость "многофакторного управления" СД типа 2, которое включает различные аспекты терапии, одинаково требующие интенсивных усилий и самого пристального внимания. Гетерогенность нарушений обмена в патогенезе СД типа 2 обусловливает наличие уже на ранних стадиях заболевания наряду с гипергликемией и, довольно часто, ожирением гипертонии, нарушения метаболизма липопротеидов, кардиоваскулярных заболеваний, что дает нам убедительные основания рекомендовать комплексное патогенетически обоснованное лечение с учетом всех имеющихся нарушений. Снижение риска развития и прогрессирования осложнений диабета как цель терапии может быть достигнуто только реализацией программы мероприятий по уменьшению сосудистого риска на регулярной, долгосрочной основе. Вопросы первостепенности дисфункции b-клеток поджелудочной железы или снижения чувствительности к инсулину на уровне периферических тканей в патогенезе СД типа 2 активно дискутировались на страницах ведущих изданий в течение последних 15 лет. Они позволили сделать вывод, что диабет в подавляющем большинстве случаев развивается при сочетании этих двух фундаментальных патофизиологических дефектов, значимость каждого из которых не вызывает сомнения. В то время как резистентность к инсулину играет основную роль в сопутствующем метаболическом синдроме, дефект секреции инсулина является критическим для развития гипергликемии. Известно, что b-клетки поджелудочной железы несут основную ответственность за поддержание в организме человека уровней глюкозы в достаточно узком диапазоне. Постоянная базальная секреция инсулина у здорового человека имеет место даже тогда, когда отсутствуют любые экзогенные стимулы для его выделения, и обеспечивает снижение продукции глюкозы печенью и уровня свободных жирных кислот, повышение синтеза гликогена. В ответ на прием пищи происходит двухфазное выделение инсулина, характеризующееся наличием острых пиков, продолжающихся в среднем в течение 10 мин (первая фаза), с последующим постепенным повышением выделения инсулина (вторая фаза). Существует точка зрения, что эти две фазы в секреции фактически представляют два различных внутриостровковых пула инсулина. Несомненно, обе фазы секреции инсулина имеют значение для поддержания гомеостаза глюкозы, однако в настоящее время значительно большее внимание уделяется именно первой, быстрой фазе инсулиновой секреции в ответ на прием пищи, нарушение которой присутствует уже на очень ранней стадии диабета. В целом у пациентов с СД типа 2 повышение секреции в ответ на пищевую нагрузку замедлено и ослаблено, а у некоторых инсулиновый ответ на прием пищи вообще отсутствует, что связано с прогрессирующим уменьшением функционального резерва b-клеток, который имеет место уже в дебюте заболевания. Известно, что основными органами-мишенями для действия инсулина являются печень, мышечная и жировая ткань. Инсулинорезистентность тканей-мишеней может реализоваться на двух уровнях: на уровне рецептора к инсулину и на уровне послерецепторного каскада. Несмотря на значительные успехи в распознавании механизмов действия инсулина, точного, однозначного понимания причин развития инсулинорезистентности на молекулярном уровне до сих пор нет. Таким образом, обеспечение нормального метаболизма глюкозы требует тщательной координации и контроля одновременно над секрецией и действием гормона [2]. В настоящее время вылечить СД невозможно, но им можно хорошо управлять, что позволит пациентам жить полноценной жизнью многие годы, сохраняя трудоспособность и хорошее самочувствие. Что касается оценки эффективности гликемического контроля и выбора оптимальной тактики лечения, то в настоящее время врач и пациент должны ориентироваться не только на показатели гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и гликемии натощак, но и на контроль сахара в крови через 2 ч после еды. Во многих странах НbА1с принимается в качестве стандарта, посредством которого формируются цели терапии и определяется тактика управления СД. Однако данные последних лет убедительно свидетельствуют, что постпрандиальная гипергликемия является независимым фактором риска, тесно связанным с развитием кардиоваскулярных заболеваний. В частности, в тех исследованиях, в которых целью терапии был контроль за гликемией натощак и/или HbA1c, влияние результатов лечения на развитие сердечно-сосудистых заболеваний было минимальным. В то время как в исследованиях, в которых целью терапии был также и контроль за постпрандиальной гипергликемией (Kumamoto Study, DIGAMI Study), положительное влияние результатов лечения на риск их развития было четко зафиксировано. С другой стороны, повышение в течение 1 ч уровня постпрандиальной гликемии с низких значений 40-140 мг% до значений 157-189 мг% увеличивает в 2 раза риск коронарной болезни сердца, которая в 40% случаев является причиной смерти пациентов с СД типа 2 (Geissetal, 1995). Таким образом, стоит акцентировать внимание, что адекватным гликемическим контролем считается не только достижение уровня HbA1c<6,5% и гликемии натощак <5,5 ммоль/л, но и отсутствие повышения гликемии через 2 ч после приема пищи более 7,5 ммоль/л в цельной капиллярной крови (EDPG, 1998 г.). Изменение образа жизни остается основополагающим компонентом программы управления СД типа 2 и подразумевает уменьшение стресса, рациональное питание с учетом массы тела и хорошо рассчитанные физические нагрузки. Современные представления о правильном питании при СД опираются на отсутствие глобальных запретов. Напротив, предполагается, что можно есть практически все, питаясь разнообразно, однако необходимо учитывать вид и количество потребляемых продуктов. Сбалансированное питание подразумевает содержание в пище не менее 50% углеводов, не более 30% жиров и до 20% белков в сутки. Вид физической нагрузки, ее интенсивность, длительность, частота и расход энергии определяются возрастом, исходной физической активностью, общим состоянием пациента, наличием тяжелых осложнений, сопутствующих заболеваний и противопоказаний. В случае отсутствия эффективности нефармакологической терапии в течение 3-4 мес после постановки диагноза необходимо начать лечение пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) и/или инсулином в зависимости от уровня гликемии. Таким образом, стратегия управления СД типа 2 у пациентов, не достигающих оптимального гликемического контроля при помощи диеты и физических упражнений, выглядит следующим образом (R.A.De Fronzo): 1. Инициация фармакологического лечения пероральными препаратами или инсулином. 2. Быстрое увеличение дозы сахароснижающих препаратов до достижения адекватного гликемического контроля. Во время фазы титрации пациент должен наблюдаться более часто (1 раз в 2-3 нед). 3. Начинают с монотерапии, выбирая препарат, с помощью которого можно добиться желаемого уровня гликемии с учетом наличия избыточной массы тела. 4. Если монотерапия не дает желаемых цифр гликемического контроля, добавляют второй препарат, осуществляют его быструю титрацию до достижения желаемых показателей. 5. В качестве альтернативы второму пероральному препарату можно назначить вечернюю инъекцию инсулина или смешанные инсулины. 6. Использовать терапию тремя препаратами, если желаемые цели не могут быть достигнуты на максимальных дозах двух препаратов. Надо отметить, что мотивация и поведение больного являются критическими факторами при составлении терапевтического плана и успех терапии зависит во многом и от того, насколько пациент вовлечен в программу лечения. В дополнение к перечисленным основополагающим компонентам разработано большое число групп ПССП, модулирующих различные патофизиологические аспекты заболевания: препараты сульфонилмочевины, метформин, прандиальные регуляторы или глиниды, тиазолидиндионы, акарбоза (ингибитор a-гликозидазы), инсулин. Следует отметить, что поддерживать мероприятия по изменению образа жизни следует во все периоды использования этих препаратов. Значительное (более 5 тыс. участников) и наиболее продолжительное (более 20 лет) исследование, выполненное в Великобритании (UKPDS), убедительно продемонстрировало, что улучшение гликемического контроля у больных СД типа 2 посредством интенсификации терапии сахароснижающими препаратами снижает риск развития микрососудистых осложнений в среднем на 25% (p=0,0099), инфаркта миокарда на 16% (p=0,052), ретинопатии на 21% (p=0,015), альбуминурии на 33% (p=0,000054) и в целом развития любого осложнения или смерти на 12% (p=0,029). При этом задача врача - подобрать тот препарат, который будет эффективен и безопасен для больного. Однако данные, полученные в UKPDS, подтвердили ограниченную эффективность монотерапии в процессе контролирования гликемии у больных СД типа 2 в течение длительного периода времени (табл. 4). Основываясь на патогенетически обоснованном подходе к лечению заболевания, становится ясно, что целями терапевтического вмешательства должно быть не только улучшение функции b-клеток в плане возможностей секреции инсулина, но и уменьшение продукции глюкозы печенью, и улучшение ее захвата периферическими тканями. Известно, что развитие гипергликемии через 12-14 ч после голодания в основном зависит от значительного увеличения (40-140%) продукции глюкозы печенью (G.Gerich, 1991; R.De Fronzo, 1992) с целью обеспечения тканей и органов необходимым количеством глюкозы. Например, у пациентов с гликемией натощак 8-9 ммоль/л скорость продукции глюкозы печенью повышена на 10-30%, а при цифрах гликемии ниже 8 ммоль/л она находится в пределах нормы (J.Pigon и соавт., 1996; F.Fery, 1994). Таким образом, новым подходом в современной тактике лечения СД 2 типа является использование ранней комбинированной терапии. Данный подход можно считать вполне оправданным, поскольку при этом отмечаетсямаксимальная эффективность для достижения оптимального контроля, существует возможность снизить до минимума побочные действия за счет низкой дозировки препаратов в комбинации и имеется более общий подход к лечению заболевания. Эффективность ранней комбинированной терапии СД типа 2 доказана результатами исследования UKPDS [3], в котором добавление метформина к препарату сульфонилмочевины, как только гликемия натощак превысит 6 ммоль/л, эффективно снижало гликемию в течение 1 года без значительных колебаний в последующие 2 года. Хочется обратить внимание, что не рекомендуется одновременное применение двух лекарственных средств, обладающих одинаковым механизмом действия (например, различные секретогены). Использовать комбинированную терапию следует с учетом взаимодополнения механизмов действия различных препаратов. Следовательно, более предпочтительно использование секретогенов инсулина совместно с метформином или глитазонами. С другой стороны, общепризнано, что комбинированная терапия является клинически значимым препятствием для хорошего соблюдения лечения, особенно если больной принимает лекарства несколько раз в день, и больные СД часто не соблюдают назначенное лечение. Это было количественно подтверждено в исследовании контроля диабета в Тейсайде, Шотландия (исследование DARTS), в котором в течение 12 мес регистрировали подробности лечения 2920 больных СД типа 2. По данным исследования, не более 13% пациентов твердо придерживались терапии большим количеством препаратов и монотерапии в больших дозах. Особенно это касается пациентов пожилого возраста, которые имеют повышенный риск развития других возрастных заболеваний и вынуждены получать по этому поводу лечение. Острота проблемы стимулировала исследования для получения новых препаратов, которые в большей степени соответствовали бы требованиям, предъявляемым к лекарственным средствам для лечения СД типа 2. Новаторским результатом таких исследований явилась разработка комбинированных лекарственных форм, позволившая уменьшить количество назначаемых препаратов. Фиксированное сочетание двух препаратов в одной лекарственной форме не только позволяет комплексно воздействовать на секрецию инсулина и инсулинорезистентность, обеспечивая долгосрочный гликемический контроль, но и упрощает режим применения лекарственного средства. Таблица 1. Диагностические критерии СД (ВОЗ, 1998) Критерий Концентрация глюкозы, ммоль/л цельная кровь плазма венозная венозная капиллярная Сахарный диабет Натощак ³6,1 ³6,1 ³7,0 и/или через 2 ч после нагрузки глюкозой ³10,0 ³11,1 ³11,1 Нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) Глюкоза крови натощак 6,1 6,1 7,0 и через 2 ч после нагрузки глюкозой ³6,7 и <10,0 ³7,8 и <11,1 ³7,8 и <11,1 Нарушенная гликемия натощак (НГН) Натощак ³5,6 и <6,1 ³5,6 и <6,1 ³6,1 и <7,0 и через 2 ч после нагрузки глюкозой <6,7 <7,8 <7,8 Таблица 2. Уровни сосудистого риска применительно к гликемическому контролю Показатель Низкий риск Макроваскулярный риск Микроваскулярный риск HbA1c <6,5 >6,5 >7,5 Глюкоза в плазме (венозная), натощак, моль/л <6,0 >6,0 ³7,0 Глюкоза капиллярная, натощак, ммоль/л £5,5 >5,5 >6,0 Постпрандиальная, моль/л <7,5 >7,5 >9,0 Таблица 3. Сосудистый риск применительно к контролю липидного профиля Показатель Низкий риск Риск Высокий риск Общий холестерин, ммоль/л <4,8 4,8-6,0 >6,0 ЛНП холестерина, моль/л <3,0 3,0-4,0 >4,0 ЛВП холестерина, моль/л >1,2 1,0-1,2 <1,0 Триглицериды, моль/л <1,7 1,7-2,2 >2,2 Таблица 4. Число пациентов (в %), достигших уровня HbA1c<7% (UKPDS-34, 1998) Терапия Продолжительность терапии 3 года 6 лет 9 лет Диета 23 12 11 М-препараты 45 28 21 Метформин 44 34 13 Таблица 5. Распределение больных в зависимости от уровня гликемии в начале и конце исследования (n=60) Гликемия натощак, ммоль/л Исходно, % В конце исследования, % <7,8 5 55 7,8-10,0 30 40 >10,0-15,0 65 5 Таблица 6. Распределение больных (в %) по уровню HbA1c до и после лечения препаратом "Глибомет" Гликозилированный гемоглобин, % Исходно, % В конце лечения, % <7,5 10 20 7,5-9,0 20 65 >9,0 70 15 Глибомет стал одним из первых препаратов, в составе которого имеется комбинация 2,5 мг микронизированной формы глибенкламида и 400 мг метформина. Напомним, что глибенкламид относится к секретогенам, стимулирующим секрецию инсулина b-клетками поджелудочной железы. Механизм его действия осуществляется за счет комплексирования с соответствующими рецепторами, локализованными на мембранах b-клеток, что приводит к изменению активности K-АТФазы и способствует закрытию калиевых каналов (K-АТФ-зависимые каналы), приводя к повышению соотношения АТФ/АДФ в цитоплазме, а это в свою очередь - к деполяризации мембраны, которая способствует открытию потенциалзависимых Ca-каналов. Повышение уровня цитозольного кальция стимулирует Ca2+-зависимый экзоцитоз секреторных гранул, в результате чего происходит высвобождение содержимого секреторной гранулы с инсулином в межклеточную жидкость и кровь. Экстрапанкреатическое действие препарата связано с улучшением чувствительности к инсулину зависимых от этого гормона тканей, прежде всего жировой и мышечной. Применение препаратов этого класса в виде монотерапии позволяет довольно быстро добиться улучшения гликемического контроля, но при длительном назначении может способствовать истощению секреторных резервов, увеличению массы тела на фоне гиперинсулинемии и активации механизмов артериальной гипертензии и атеросклероза. В связи с этим логичным стало сочетание глибенкламида с метформином, механизм действия которого прежде всего связан с усилением поглощения глюкозы скелетными мышцами за счет снижения периферической инсулинорезистентности, а также с подавлением печеночного глюконеогенеза и замедлением процесса всасывания углеводов в кишечнике, что обеспечивает отсутствие гиперинсулинемии в начальном периоде диабета, повышения массы тела и истощения b-клеток в будущем. Многочисленные исследования подтверждают, что низкодозовое сочетание этих сахароснижающих средств имеет не только взаимодополняющий гипогликемический эффект, обусловленный воздействием на все основные звенья патогенеза, но и снижается риск развития побочных негативных явлений, связанных с препаратами этих фармакологических классов. Малое количество глибенкламида в составе препарата снижает вероятность гипогликемических эпизодов, что улучшает качество жизни пациента на фоне достижения контроля гликемии после приема пищи и натощак. Высокая эффективность препарата наглядно подтвердилась (табл. 5, 6) и в исследовании, проведенном в рамках научной работы на нашей кафедре (А.С.Аметов и соавт., 2004). Начальная рекомендуемая доза препарата у пациентов с отсутствием противопоказаний к приему метформина или препарата сульфонилмочевины составляет 2 таблетки в сутки. Титрация дозы осуществляется под контролем гликемии натощак и через 2 ч после основных приемов пищи и перед сном. Хочется отметить, что пациенты, принимающиеглибомет, значительно реже пропускают прием препарата, причем успех лечения не связан с уровнем образования (П.А.Воробьев, 2003). Итак, следует отметить, что глибомет является эффективным препаратом для патогентически обоснованной терапии СД типа 2, обеспечивающим комплаентность и высокий сахароснижающий эффект. Таким образом, в практике эндокринолога появились новые возможности сделать жизнь пациента с СД типа 2 максимально приближенной к нормальной.