Sovremennaya medikamentoznaya terapiya erektil'noy disfunktsii

Full Text

Введение В соответствии с определением Национального института здоровья эректильная дисфункция (ЭД) - это неспособность к достижению и/или сохранению эрекции, достаточной для проведения полового акта (NIH Consensus Statement of Impotence, 1993). ЭД во всем мире страдают более 150 млн мужчин, через 20 лет их число может достичь 322 млн (I.Aytac и соавт., 1999). В Massachusetts Male Aging Study (Feldman и соавт., 1994) частота встречаемости ЭД у мужчин в возрасте 40-70 лет составила 52%. В России каждый третий мужчина после 40 лет периодически испытывает проблемы с потенцией. В большинстве случаев ЭД развивается в результате органических причин по крайней мере у мужчин старше 50 лет (Kaiser, 1999), однако психологический фактор в той или иной степени присутствует в большинстве случаев ЭД, вызванной органическими причинами. E.Laumann и соавт. (1999 г.) было установлено, что ЭД, снижая качество жизни, более чем в 4 раза увеличивает физическую неудовлетворенность пациентов и более чем в 2 раза - эмоциональную. В литературе встречаются сообщения, посвященные тому, что лечение ЭД на фоне основного заболевания повышает результаты его лечения. Например, C.Hultling (2000 г.) показал, что лечение ЭД значительно улучшает качество жизни пациентов с травмами спинного мозга. E.Althof и соавт. (2000 г.), сообщили, что лечение ЭД улучшает течение болезни, для которой характерны такие явления, как чувство краха, угнетенность, неуверенность, отчаяние и волнение. Основные факторы, определяющие возникновение эрекции: гемодинамические изменения, расслабление гладкой мускулатуры и регуляторное действие нейротрансмиттеров. Эротические стимулы создают в базальных ганглиях коры головного мозга процессы проэректильной направленности. Возбуждение, сформированное в центральной нервной системе, реализуется благодаря периферическим механизмам эрекции. Основным из них является расслабление гладкомышечных элементов пещеристых тел и кавернозных артерий. Ключом к возникновению последней является концентрация свободного саркоплазматического кальция. Медиаторы эрекции действуют через ее снижение, а их антагонисты, напротив, вызывают повышение последней. Основным проэректильным медиатором является оксид азота (NO), эффект которого опосредован системой гуанилатциклаза - циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ). цГМФ, являющийся вторичным медиатором NO (Bolell и соавт., 1996), опосредует передачу сигналов внутри клеток, вызывает фосфорилирование белков и модулирует активность ферментов, а также проницаемость ионных каналов, функцию рецепторов и сократительных белков за счет активации протеинкиназы G. При сексуальной стимуляции происходит высвобождение NO из неадренергических нехолинергических нейронов, которые иннервируют кавернозное тело полового члена. NO усиливает внутриклеточную активацию гуанилатциклазы, которая катализирует превращение 5-ГТФ в 3'5'-цГМФ. Последний опосредует внутриклеточную передачу сигнала, который приводит за счет активации белковых механизмов к снижению внутриклеточной концентрации кальция и расслаблению гладких мышц полового члена, расширению сосудов и развитию эрекции (Moreland и соавт., 2001). Вазоактивный интестинальный пептид и простагландин Е1 играют дополнительную роль посредством аденилатциклазной системы. Среди их антагонистов необходимо назвать эндотелин, вазопрессин, кальцитонин и нейропептид Y. В развитии детумесценции принимают участие также фосфодиэстеразы - ферменты, разрушающие циклические мононуклеотиды (цГМФ и цАМФ). Наибольшее значение в сокращении гладкомышечных волокон полового члена имеет фосфодиэстераза 5-го типа (ФДЭ-5). Согласованное течение эрекции обеспечивают фазные изменения в деятельности системы регуляции и соответственные колебания гладкомышечного тонуса. Так как многие пациенты вместе с врачами уверены в том, что ЭД - не болезнь, а естественный процесс, сопровождающий старение мужского организма, а также вследствие особой деликатности проблемы, к лечению прибегают лишь немногие страдающие этим недугом. M.Sand и соавт. (ISSIR, 2002) установили, что лекарственные препараты принимали 21% пациентов, страдающих ЭД, тогда как в группе больных сахарным диабетом этот показатель составил 74%, при ишемической болезни сердца - 54%, а при депрессии - 37%. Для успешного лечения ЭД необходимо соблюдение нескольких условий: полное доверие пациента к врачу, тщательный сбор анамнеза заболевания и полное комплексное обследование, а также непременный контакт врача с обоими партнерами и четкое определение тактики лечения. При назначении лечения ЭД пациент должен активно участвовать в выборе вида терапии. При этом на решение пациента помимо традиционных критериев эффективности и безопасности влияют культурные, религиозные, социальные и экономические мотивы, а также доступность проведения терапии и возможность ее отмены, инвазивность и стоимость курса лечения. В настоящее время при лечении умеренно выраженной ЭД 74% пациентов выбирают пероральные лекарственные средства. До недавнего времени эффективность препаратов, предназначенных для лечения ЭД, не превышала 30%, т.е. ненамного превосходила плацебо. Кроме того, сексуальные расстройства долгое время были (а во многих странах остаются) табу для обсуждения. Все это не способствовало активному изучению ЭД. Ситуация изменилась, когда на рынке появился пероральный препарат "Силденафил", относящийся к новой группе лекарственных средств - селективным конкурентным ингибиторам ФДЭ-5. За прошедшие со времени появления силденафила годы произошли фундаментальные изменения в лечении ЭД. В частности, практически утратили свое значение интракавернозные инъекции и интрауретральное введение вазоактивных веществ и существенно сократились показания к интракавернозному эндопротезированию. Действие ингибиторов ФДЭ-5 связано с подавлением фосфодиэстеразы - гидролитического фермента, разрушающего цГМФ. Препятствуя разрушению цГМФ, ингибиторы ФДЭ-5 усиливают сосудорасширяющий эффект NO и восстанавливают эрекцию у больных ЭД. В настоящее время известны 11 групп изоферментов ФДЭ (ФДЭ-1-11), которые в свою очередь подразделяют на 21 подгруппу и примерно 53 варианта. Изоферменты ФДЭ участвуют в осуществлении различных функций организма (табл. 1). В силу своего влияния на NO/цГМФ эти препараты потенциируют вазодилатирующий эффект и антикоагулянтное действие нитратов и донаторов NO (Angulo и соавт., 2001; Bischoff и соавт., 2001), поэтому в настоящее время прием любых доз ингибиторов ФДЭ-5 на фоне терапии нитропрепаратами и/или донаторами NO считается недопустимым. По этим же причинам их не следует назначать при выраженной артериальной (в том числе ортостатической) гипотонии. Препараты также необходимо применять с осторожностью у больных аортальным стенозом или гипертрофической кардиомиопатией обструктивного типа. Больным, которым не рекомендуется сексуальная активность по медицинским показаниям (например, страдающим тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями), не следует назначать средства терапии ЭД (DeBusk и соавт., 2000). В некоторых случаях воздержание может спасти жизнь таким пациентам, хотя им приходится отказаться от удовольствия, связанного с сексуальной жизнью. По той же причине препараты, предназначенные для лечения ЭД, нецелесообразно назначать больным, которые недавно перенесли сердечный приступ или инсульт. Наибольшего внимания из этой группы заслуживает варденафил - самый новый препарат. Анализ результатов применения варденафила показал хорошую переносимость препарата и незначительный уровень нежелательных эффектов. Из 1812 принимавших варденафил (против 793 применявших плацебо) у 16% возникла головная боль (в группе плацебо - 6%), у 12% - покраснение кожи (при плацебо - 1%), ринит - у 10% (4%), диспепсия - у 4% (1%) и минимальное изменение цветового зрения менее чем у 2% пациентов (в группе плацебо не выявлено). По данным исследований, варденафил по эффективности в эквипотентных дозировках примерно сопоставим с тадалафилом и силденафилом, однако значительно превосходит последний по селективности воздействия на систему фосфодиэстераз. Это обусловлено тем, что в молекуле варденафила существует структурная взаимосвязь с натуральным субстратом - гуанозиновая молекулярная связь с активным локусом ФДЭ-5 (Sorbera, Drugs of the Future 2001; 26: 141-4). Доклинические испытания показали, что данный препарат обладает приблизительно в 10 раз более выраженным действием, чем силденафил. Этот факт позволяет назначать пациентам более низкие дозы препарата для достижения и поддержания эрекции на уровне, достаточном для вагинальной пенетрации. Кроме того, более высокая селективность варденафила к ФДЭ-5 относительно ФДЭ-1 (в 3 раза превосходит таковую у силденафила) закономерно определяет меньшую частоту сердечно-сосудистых побочных эффектов при терапии варденафилом. Кроме того, варденафил оказывает минимальное ингибирующее действие на ФДЭ-6 и ФДЭ-11, что обусловливает минимально выраженное побочное действие. При исследовании токсического действия варденафила на крысах, мышах и собаках (доклинические испытания) даже при самых высоких дозах выявлено отсутствие общего токсического, генотоксического и тератогенного эффекта. Неблагоприятные побочные действия высоких доз препарата в основном связаны с его вазодилатирующим действием. Исследования показали, что в дозировке 10 мг эффективность варденафила наиболее высока у пациентов моложе 45 лет. В дозировке 20 мг эффективность препарата у пациентов в разных возрастных группах до 65 лет одинакова (C.Donatucci и соавт. J Am Geriatic Society 2002; 50: S107). Варденафил достоверно повышает GAQ (вопрос глобальной оценки) во всех группах. На вопрос "Улучшилось ли качество Вашей эрекции после приема варденафила в течение 4 нед?" по прошествии 3 мес "да" ответили 64,5, 72,9 и 80,9% пациентов, принимавших препарат в дозировке 5, 10 и 20 мг соответственно (Hatzichristou и соавт., Am Soc Andrology 2003). Успех после первого приема варденафила (положительный ответ на вопрос "Удалось ли Вам ввести половой член во влагалище партнерши?" отметили 67, 77 и 74% пациентов, принимавших препарат в дозировке 5, 10 и 20 мг соответственно; на фоне приема плацебо - 46% [Valiquette и соавт., IJIR 2002; 14 (Suppl. 3): S88]. Варденафил высокоэффективен и при длительном приеме. После 52 нед применения препарата успешные половые акты имели 90,5 и 92% пациентов при приеме 10 и 20 мг (Glina и соавт., World Congress of Sexology, 2003). В другом исследовании достижение адекватной для пенетрации эрекции после 104 нед приема варденафила наблюдали у 88,5 и 88,7 больных соответственно (C.Stief и соавт., 2nd ICSM 2003). Таблица 1. Локализация и действие некоторых изоферментов фосфодиэстеразы ФДЭ-1 Гладкомышечные волокна сосудов, мозг, сердце, легкие Вазодилатация и тахикардия ФДЭ-5 Гладкомышечные волокна кавернозных тел полового члена и сосудов, легких и тромбоцитах, ЖКТ Вазодилатация, гипоагрегация тромбоцитов ФДЭ-6 Сетчатка глаза Изменение цветового восприятия ФДЭ-11 Яички, сердце, скелетные мышцы, простата, печень, почки Возможное влияние на сперматогенез и сердце Francis et al., 2001; Osteloh, 2001 Таблица 2. Этиология ЭД ЭД Абс. % Органическая 27 20,9 Психогенная 31 24 Смешанная 71 55 Таблица 3. Сопутствующие заболевания органов и систем Органы и системы Абс. % Сердце 13 10,1 Кровеносные сосуды 24 18,6 Эндокринная система 2 1,6 Желудочно-кишечный тракт 22 17,1 Гепатобилиарный тракт 5 3,9 Опорно-двигательный аппарат 9 7,0 Нервная система 10 7,8 Мочевыводящие пути 7 5,4 Репродуктивная система 45 34,9 Таблица 4. Причины изменения доз после титрации дозы Причина Абс. % Визит 3, доза 5 мг побочное действие 2 22,2* самая низкая эффективная переносимая доза 7 77,8* Визит 3, доза 20 мг недостаточная эффективность 50 100* Визит 4, доза 10 мг побочное действие 1 16,7* самая низкая эффективная переносимая доза 3 50* самая низкая эффективная переносимая доза 2 33,3* Визит 4, доза 20 мг недостаточная эффективность 16 100* * p<0,01 Рис. 1. Динамика средних значений эректильной функции, по данным МИЭФ. Таблица 5. Ответ пациентов (n=128) на вопрос "Улучшил ли прием препарата в течение последних 4 нед Вашу эрекцию?" Неделя Нет Да абс. % абс. % 4 14 10,9 114 89,1 8 19 15 108 85 12 6 5 115 95 LOCF 7 5,5 121 94,5 Рис. 2. Динамика средних значений оргастической функции, по данным МИЭФ. Рис. 3. Динамика средних значений удовлетворения от полового акта, по данным МИЭФ. Рис. 4. Количественный ответ на вопрос "Как часто Ваша эрекция была достаточной для введения полового члена во влагалище?". Таблица 6. Нежелательные явления, возникшие при приеме варденафила Нежелательные явления Абс. % Сердечно-сосудистые расстройства 2 1,6 Выявление перенесенного ранее инфаркта миокарда 2 1,6 Расстройства органов слуха и лабиринта 2 1,6 Шум в ушах 2 1,6 Расстройства органов зрения 4 3,1 Фотофобия 2 1,6 Диплопия 1 0,8 Конъюнктивит 1 0,8 Инфекции и воспаления 3 2,4 ОРВИ 2 1,6 Ринит 1 0,8 Изменения, выявленные при лабораторных и инструментальных исследованиях 10 7,6 Повышение уровня билирубина в сыворотке крови 2 1,6 Повышение уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови 5 3,9 Удлинение интервала QT на ЭКГ 1 0,8 Повышение уровня гемоглобина крови 1 0,8 Гипергликемия 1 0,8 Расстройства нервной системы 11 8,5 Дискомфорт в голове 1 0,8 Головная боль 10 7,8 Сосудистые нарушения 7 5,4 Приливы 6 4,6 Вазодилатация 1 0,8 Кожные расстройства 3 2,3 Покраснение кожных покровов 3 2,3 Расстройства органов дыхания, грудной 2 1,6 клетки и средостения Носовое кровотечение 1 0,8 Фаринголарингеальная боль 1 0,8 Всего... 34 26,4 Рис. 5. Ответ на вопрос "Как часто Вы были способны поддерживать эрекцию после введения члена?". Рис. 6. Ответ на вопрос "Насколько Вы были удовлетворены Вашей сексуальной жизнью в целом?". Материал и методы В 2003-2004 гг. в России было проведено открытое многоцентровое нерандомизированное исследование эффективности и безопасности варденафила, назначаемого в течение 12 нед в гибких дозах, у мужчин с ЭД различной этиологии. Исследование включало следующие этапы: 4-недельный вводный период без лечения, 12-недельный период лечения и 24-часовой период наблюдения после последнего визита с целью отслеживания серьезных нежелательных явлений. В исследовании участвовали крупные исследовательские центры: ФГУ НИИ урологии Росздрава, кафедра урологии РУДН им. П.Лумумбы, кафедра урологии МГМСУ, кафедра эндоскопической урологии РМАПО, кафедра урологии и оперативной андрологии РМАПО, научный центр Рентгенрадиологии Росздрава, кафедра урологии и оперативной нефрологии РГМУ им. Н.И.Пирогова. Начальная доза варденафила составляла 10 мг и в зависимости от эффективности титровалась в сторону повышения (до 20 мг) или снижения (до 5 мг). В исследование включали пациентов с ЭД, продолжающейся в течение как минимум 3 мес, имеющих гетеросексуальные отношения. Из исследования исключали пациентов с анатомическими аномалиями полового члена (фиброз полового члена или болезнь Пейрони), существенно нарушающими эректильную функцию; клинически значимыми хроническими заболеваниями крови, которые могли привести к приапизму; низким уровнем тестостерона, а также сердечно-сосудистыми заболеваниями (в том числе нестабильной стенокардией, выраженными нарушениями ритма сердца и артериальной гипотензией). Не допускали пациентов, принимающих нитраты или доноры NO, a-блокаторы и любые препараты и устройства для лечения ЭД. Эффективность применения препарата, т.е. состояние эректильной функции и других составляющих копулятивного цикла, оценивали по анкетам и вопросникам: Международному индексу эректильной функции (IIEF), индивидуальному дневнику пациента и анкете "Вопрос глобальной оценки действия" (GAQ). В исследуемую группу вошли 129 пациентов в возрасте от 22 до 76 лет (в среднем 45,7±12,9 года). Из них 101 (78,3%) пациент был женат, 9 (7%) разведены, 3 пациента были вдовцами, остальные 16 (12,4%) никогда не были женаты. Большинство пациентов (88 человек - 68,2%) употребляли алкоголь. Остальные 41 алкогольные напитки не употребляли. Больше половины пациентов (70 человек - 54,3%) никогда не курили, 14 курили ранее, а 45 (34,9%) на момент проведения исследования курили. Время, прошедшее с момента появления первых жалоб до момента включения пациентов в исследование, колебалось от 0,3 до 31,7 года у разных пациентов (в среднем 4,7±4,1 года). При этом продолжительность ЭД с момента установления диагноза до момента включения пациентов в исследование составила в среднем 1,3±1,6 года (от 0,0 до 9,8 года). Все пациенты были разделены на три группы в соответствии с этиологией ЭД (табл. 2). В большинстве случаев заболевание имело смешанную этиологию (n=71, 55%), органические и психогенные причины у остальных пациентов были представлены примерно поровну. Некоторые пациенты (44 человека - 34,2%) ранее уже использовали лекарственные средства (самостоятельно или по рекомендации врача) с целью улучшить эректильную функцию. Из них 24 (18,6%) пациента хотя бы 1 раз применяли силденафил, 8 пациентов (6,2%) - тадалафил, остальные ингибиторы ФДЭ-5 не использовали. На вопрос "Улучшал ли силденафил Вашу эрекцию?" из этих 24 пациентов "нет" ответил лишь 1 (0,8%), однако 4 пациента отказались от приема силденафила: 1 (0,8%) из-за недостаточной эффективности, 3 (2,3%) вследствие развития побочных эффектов. При выяснении наличия сексуальных расстройств за последние 6 мес 122 (94,6%) пациента отметили невозможность достижения эрекции, 126 (97,7%) пациентов - недостаточность эрекции для введения полового члена во влагалище, 125 (96,9%) пациентов - затруднения в сохранении эрекции во время полового акта. Причем из 129 пациентов только 5 предъявляли жалобы на отсутствие сексуального желания. Затруднение в достижении и сохранении эрекции оценили как среднее и низкое 48 и 67 пациентов (37,2 и 51,9% соответственно). У 88 (67,5%) пациентов эрекция редко (очень редко) была достаточной для пенетрации при сексуальной стимуляции, поддержание эрекции после пенетрации вызывало затруднение у 84 пациентов, а поддержание эрекции для завершения полового акта - у 96 (74,5%) человек. Сопутствующие заболевания были выявлены у 90 (69,8%) пациентов (табл. 3). У некоторых пациентов пришлось корректировать дозу препарата на поздних визитах уже после подбора адекватной дозы. При увеличении дозы основной причиной была недостаточная эффективность применения препарата в прежней дозе, а при уменьшении - побочное действие (табл. 4). Результаты Влияние терапии варденафилом на компоненты копулятивного цикла Основной показатель эффективности терапии - эректильная функция, - по данным МИЭФ, улучшилась в среднем на 9,8±6 балла (от 8 до 23), составив к концу исследования 26,2±4,1 балла (рис. 1). При этом наибольшая динамика достигнута в первые 4 нед применения препарата (в среднем 7,7±5,6 балла). При заполнении анкеты МИЭФ пациенты также отмечали, что на фоне приема препарата чаще и быстрее достигали оргазма. Этот показатель улучшился в среднем на 2,7±3 балла - от 7 до 10 (рис. 2). Наиболее выраженная динамика также зарегистрирована в первые 28 дней лечения (в среднем на 2,2±2,8 балла). Количественное выражение удовлетворения половым актом также увеличилось в среднем на 5,3±2,5 балла - от 3 до 10 (рис. 3) и в основном в первый период исследования - на 4,4±2,6 балла. Если до лечения средний балл ответа на вопрос "Как часто Ваша эрекция была достаточной для введения полового члена во влагалище?" составил 3,1±1,3 (от 0 до 5), то уже через 4 нед применения варденафила он вырос до 4,2±1, а к концу курса - до 4,5±0,9 балла (рис. 4). При анкетировании пациенты отмечали не только возросшую на фоне терапии варденафилом способность ввести член во влагалище, но и сохранить эрекцию до завершения полового акта. В количественном выражении эта функция возросла в среднем на 2±1,3 балла - с 2,5±1,1 до 4,4±0,9 (рис. 5). Улучшение эректильной и других составляющих половой функции повысила удовлетворенность сексуальной жизнью в целом, что подтвердили данные МИЭФ (рис. 6). За время исследования этот показатель увеличился в количественном выражении в среднем почти в 2 раза, составив к концу 12-й нед 4,1±0,8 балла. На вопрос "Улучшил ли прием варденафила в течение последних 4 нед Вашу эрекцию?" после 4 нед лечения положительно ответили 114 (89,1%) пациентов (табл. 5). У 34 (26,4%) пациентов при приеме варденафила развились нежелательные явления, среди которых превалировали головная боль (10 пациентов - 7,8%), приливы (6 пациентов - 4,6%), обусловленные побочным действием препарата (т.е. вазодилатацией), и повышение уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови (5 пациентов - 3,9%). При этом побочные явления, рассматриваемые как серьезные, не были отмечены ни у одного из пациентов, получавших варденафил в дозе от 5 до 20 мг (табл. 6). Выводы 1. Применение варденафила более чем на 89% улучшает качество эрекций и соответственно способность пациентов совершать половые акты. 2. Результаты анкетирования показали не только существенное улучшение эректильной составляющей половой функции, но и возрастание частоты и интенсивности оргазмов и удовлетворенности половой жизнью в целом. 3. Варденафил хорошо переносится пациентами разных возрастов, имеющих различные сопутствующие заболевания, и безопасен даже при длительном регулярном применении в течение 12 нед. Заключение Варденафил является препаратом первой линии терапии в лечении ЭД различной этиологии. Проведенное исследование показало его высокую эффективность и безопасность для пациентов. Среди преимуществ препарата вместе с безопасностью его для сердечно-сосудистой системы можно отметить и возможность гибкого изменения дозы вследствие разнообразия дозировок.

About the authors

A. A Kamalov

S. D Dorofeev

E. A Efremov

References

Supplementary files