INFARKT MIOKARDA: NA PEREKRESTKE MNENIY Printsipy vedeniya bol'nykh posle infarkta miokarda: profilaktika oslozhneniy s pervykh chasov zabolevaniya

Full Text

По данным ВОЗ, в 2005 г. на долю инфаркта миокарда (ИМ) в структуре смертности во всех странах мира, включая развивающиеся, приходилось 13% – больше, чем на любое другое заболевание. Для больных после перенесенного ИМ, как показали последние исследования, особенно высок риск развития повторного ишемического события и неблагоприятного исхода. Вместе с тем в лечении больных, страдающих различными формами ИБС, в том числе после перенесенного ИМ, в последние годы появились эффективные методы медикаментозного лечения, которые необходимо реализовать в клинической практике. Стратегия ведения больных после ИМ На основе оценки клинического течения заболевания и результатов инструментального обследования у больного после перенесенного ИМ должен быть определен риск развития осложнений, в соответствии с которым выработана стратегия его ведения. На прогноз после перенесенного ИМ оказывают влияние такие факторы, как возраст больного, пол, наличие ИМ в анамнезе, сахарный диабет, артериальная гипертония (АГ), дислипидемия, курение и предшествующие цереброваскулярные события. К числу наиболее важных факторов, определяющих судьбу больного в постинфарктном периоде, является состояние функции левого желудочка, нарушение ритма сердца и развитие повторных эпизодов ишемии (приступов стенокардии). При лечении больных с диагнозом ИМ после восстановления коронарного кровотока уже с первых дней заболевания для снижения риска осложнений и увеличения продолжительности жизни рекомендуются антиагреганты, b-адреноблокаторы, липидснижающие средства и препараты, ингибирующие ренин-ангиотензиновую систему . Восстановление коронарного кровотока. Компоненты системы гемостаза принимают участие не только в формировании и лизисе тромба, но и в процессе развития атеросклероза (формирование атеромы). Поэтому антитромботическая терапия является основной и для восстановления проходимости сосудов коронарного русла, и для предупреждения тромботической окклюзии. В качестве антитромботической терапии используются тромболитические, антикоагулянтные и антитромбоцитарные средства. В остром периоде ИМ у больных с подъемом сегмента ST в ближайшие 6 ч после развития болевого синдрома необходимо проведение тромболизиса, затем следует переходить к назначению антикоагулянтов (антитромбинов). Эффективной альтернативой тромболитической терапии (ТЛТ) в последнее время стала первичная коронарная ангиопластика со стентированием, несомненным достоинством которой наряду с устранением тромба является полноценное восстановление коронарного кровотока в инфарктсвязанной артерии и снижение риска развития повторного ИМ/постинфарктной стенокардии. Антиагреганты. Тромбоциты играют центральную роль в патогенезе атеротромбоза. Целям долговременной профилактики служат антитромбоцитарные препараты, из которых наиболее эффективными признаны аспирин и клопидогрель. Метаанализ клинических исследований антитромбоцитарных средств продемонстрировал 25% снижение риска развития повторного ИМ и смерти у постинфарктных больных. В этих исследованиях аспирин назначали в дозах 75–325 мг/сут. Есть основания предполагать, что небольшие дозы аспирина (75–150 мг/сут) являются эффективными при лучшей переносимости. Аспирин рекомендуется назначать всем больным (в отсутствие противопоказаний) немедленно после установления предварительного диагноза острого коронарного синдрома (ОКС) и продолжать неопределенно долго в амбулаторных условиях. Однако применение одного аспирина бывает недостаточно эффективно для профилактики ишемических осложнений у больных с ОКС. Двойная антитромбоцитарная терапия аспирином в комбинации с клопидогрелем – антагонистом аденозиндифосфатных рецепторов тромбоцитов значительно снижает риск ишемических событий у больных с нестабильной стенокардией [8], с ИМ без подъема сегмента ST [9] и, как было показано недавно, у больных с ИМ, сопровождающимся стойким подъемом сегмента ST [10]. Рекомендуется назначение аспирина в дозе 75–150 мг и клопидогреля в дозе 75 мг. В тех случаях, когда имеется непереносимость аспирина, могут использоваться оральные (непрямые) антикоагулянты под контролем международного нормализационного отношения (МНО), особенно при наличии к ним дополнительных показаний: мерцательная аритмия, внутрисердечные тромбы, большой ИМ передней локализации с выраженными локальными нарушениями сократительной способности миокарда. Одновременное применение оральных антикоагулянтов и аспирина в рутинной клинической практике не рекомендуется, так как положительный результат (при поддержании МНО на уровне 2–3), по данным недавнего метаанализа (снижение риска коронарных осложнений), сопровождается увеличением риска кровотечений [11]. b-Адреноблокаторы. Было проведено много исследований с внутривенным применением b-блокаторов (ББ) в острой фазе ИМ, поскольку они могут ограничить размер очага поражения, уменьшить частоту фатальных аритмий и выраженность болевого синдрома. Анализ 28 клинических исследований, проведенных до эпохи ТЛТ при остром ИМ, показал, что внутривенное введение ББ приводит к снижению смертности в течение первых 7 дней с 4,3 до 3,7%, или спасению 7 жизней на 1000 леченых. Однако в последние годы, когда стали широко использоваться различные методы восстановления коронарного кровотока в остром периоде ИМ (тромболизис, первичная ангиопластика), в двух проведенных исследованиях, особенно при анализе результатов крупнейшего исследования GUSTO-I, концепция рутинного (всем больным) применения ББ внутривенно не получила подтверждения. Вместе с тем введение препаратов этого класса рекомендуется в случае тахикардии, АГ и сохраняющегося, несмотря на применение опиоидов, болевого синдрома в остром периоде ИМ. В отличие от ситуации с внутривенным введением в остром периоде заболевания в нескольких исследованиях и метаанализах было показано, что ББ уменьшают смертность и риск повторного ИМ на 20–25% у больных после перенесенного ИМ. Позитивные результаты были получены в исследованиях, в которых изучались такие препараты, как пропранолол, метопролол, тимолол, ацебутолол и карведилол. Метаанализ 82 рандомизированных исследований показал, что длительное применение ББ у больных без противопоказаний уменьшает заболеваемость и смертность после острого ИМ независимо от применения ТЛТ, ингибиторов АПФ, срока начала терапии, наличия осложнений во всех возрастных группах. У больных с нарушенной функцией левого желудочка необходимо применять схему медленного титрования дозы. ББ следует назначать всем больным после перенесенного ИМ в отсутствие противопоказаний, а лечение ими должно продолжаться неопределенно долго. Липидснижающие препараты. Снижение повышенного уровня холестерина в плазме крови с помощью ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы (статины) сопровождается значительным снижением общей смертности и риска сердечно-сосудистых осложнений, в том числе фатальных. Скандинавское исследование (4S) впервые четко продемонстрировало преимущества от снижения липидов у 4444 больных стенокардией и/или после ИМ с исходным уровнем общего холестерина (ОХС) 5,5–8,0 ммоль/л (212–308 мг/дл). В исследование включались больные не раньше чем через 6 мес после перенесенного ИМ. На протяжении в среднем 5,4 года наблюдения на фоне симвастатина общая смертность уменьшилась на 30%, одновременно снизился риск развития ИМ, фатальных коронарных осложнений и потребность в проведении реваскуляризации миокарда. В исследовании CARE участвовали 4159 больных через 3–20 мес после перенесенного ИМ с исходно более низким уровнем ОХС (в среднем 209 мг/дл). Правастатин в дозе 40 мг снизил относительный риск развития фатального коронарного события или повторного ИМ на 24%. В другое исследование LIPID было включено более 9000 больных с ИМ или нестабильной стенокардией с широким диапазоном исходного уровня ОХС: у 42% больных – ниже 213 мг/дл (5,5 ммоль/л); 44% – между 213–250 мг/дл (5,5–6,4 ммоль/л) и 13% – более 251 мг/дл (6,5 ммоль/л), которые в течение 6 лет принимали либо плацебо, либо 40 мг правастатина. В группе правастатина произошло снижение на 24% риска развития смерти от коронарных осложнений и на 29% – повторного ИМ. Эффективность фибратов изучали у больных с ИБС, в том числе после ИМ, с другим типом нарушений липидного обмена. В исследование с гемфиброзилом были включены больные с холестерином липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) менее 40 мг/дл (1,01 ммоль/л) и холестерином липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП)<140 мг/дл (3,6 ммоль/л) и триглицеридами (ТГ)<300 мг/дл (7,7 ммоль/л). У больных после ИМ на фоне гемфиброзила на 24% снизилась смертность. В исследовании BIP безафибрат, назначенный больным после перенесенного ИМ или со стабильной стенокардией с низким уровнем ХС ЛПВП (<45 мг/дл), ассоциировался с недостоверным снижением на 7,3% риска фатальных и нефатальных коронарных осложнений. Однако в группе больных с исходно повышенным уровнем ТГ был получен более благоприятный результат. В отношении сроков начала применения статинов после ИМ в настоящее время господствует точка зрения, согласно которой лечение должно начинаться либо незамедлительно после развития острого события, либо по крайней мере еще в период пребывания больного в стационаре. Она опирается на данные недавнего Шведского регистра больных с ИМ, указавшие на более благоприятное течение заболевания в постинфарктном периоде при раннем и агрессивном применении статинов. В исследовании MIRACL было показано, что назначение статинов в первые 96 ч у больных с ОКС (3086 больных, разделенных на группы аторвастатина 80 мг и плацебо) и далее в течение 16 нед, практически независимо от исходного уровня липидов способно благоприятно повлиять на прогноз заболевания. По данным исследования PROVE-IT, у больных с ОКС (4162 больных с ОКС, рандомизированных в первые 10 дней заболевания в группы аторвастатина 80 мг и правастатина 40 мг) интенсивный липидснижающий режим обеспечил большую защиту против смерти и основных сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с обычным режимом. У больных с ранним и более выраженным снижением уровня ХС ЛПНП (в среднем до 62 мг/дл) по сравнению с больными, которые получали статины, но имели более высокий уровень ХС ЛПНП (в среднем 95 мг/дл), на протяжении 2 лет лечения был достоверно ниже риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Согласно Европейским и Российским рекомендациям, липидснижащие препараты должны получать больные ИБС, у которых, несмотря на диетические мероприятия, уровень ОХС превышает 190 мг/дл (4,9 ммоль/л) и/или уровень ХС ЛПНП более 115 мг/дл (2,97 ммоль/л), а критерием эффективности терапии статинами считается снижение ХС ЛПНП<2,6 (2,5) ммоль/л или <100 мг/дл. Американские эксперты рекомендуют у больных, госпитализированных с ИМ, получить незамедлительно результаты ранее проведенных анализов липидов, а если это невозможно, определить показатели липидного профиля натощак в пределах первых 24 ч после поступления. Больным с ХС ЛПНП>100 мг/дл следует назначить статины до выписки из стационара, с достижением как минимум целевого уровня ХС ЛПНП<100 мг/дл, а лучше оптимального – <70 мг/дл. У больных с низким уровнем ХС ЛПВП (<40 мг/дл) следует использовать препараты никотиновой кислоты или фибраты. Статины оказывают незначительное воздействие на ТГ плазмы, их не следует назначать в тех случаях, когда гипертриглицеридемия имеет первостепенное значение (гиперлипидемия I, IV и V типов). У лиц с уровнем ТГ>500 мг/дл назначаются фибраты или препараты никотиновой кислоты (до начала терапии статинами) с присоединением препаратов омега3-полиненасышенных жирных кислот при необходимости. Ингибирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Ранняя активация РААС после ИМ и ее вовлечение в патогенез сердечной недостаточности свидетельствуют в пользу введения ингибиторов АПФ в схему лечения больных ИМ. Роль ингибиторов АПФ, примененных в ранние сроки заболевания, изучалась в нескольких крупномасштабных клинических исследованиях. Во всех исследованиях с назначением ингибиторов АПФ перорально была установлена реальная польза в виде снижения смертности и частоты развития осложнений у всех больных с ИМ, включая лиц с клиническим подозрением на ИМ. Как было показано в исследованиях AIRE, SAVE и TRACE, наибольшие выгоды от применения ингибиторов АПФ (рамиприл, каптоприл и трандолаприл соответственно по сравнению с плацебо) получают больные с недавно перенесенным ИМ и выраженными клиническими признаками сердечной недостаточности (СН) и/или снижением фракции выброса левого желудочка. Применение ингибиторов АПФ сопровождалось снижением смертности на 26%, частоты госпитализаций по поводу СН на 27% и риска повторного ИМ на 20%. Результаты трех крупных исследований (ISIS-4 с включением более 60 000 больных; GISSI-3 более 19 000 больных и Chinese Study) показали, что ингибиторы АПФ (лизиноприл и каптоприл), назначенные в первый день ИМ независимо от наличия или отсутствия клинических проявлений СН, уменьшают смертность хотя на небольшую, но значимую величину в последующие 4–6 нед заболевания, а основная доля этого снижения приходится на первые дни. Анализ исследований по применению ингибиторов АПФ в ранние сроки ИМ показал, что такая терапия не только эффективна, но и безопасна. Среди различных ингибиторов АПФ (каптоприл, рамиприл, трандолаприл, лизиноприл, периндоприл), эффективность которых детально изучалась в остром периоде ИМ, интерес представляют работы с зофеноприлом, объединенные в проект SMILE. Зофеноприл по химической структуре относится к сульфгидрильным ингибиторам АПФ, однако в отличие от каптоприла в его молекуле две сульфгидрильные группы, из которых одна образует тиоэфирную с бензоильным остатком, а другая прочно связана с фениловым остатком. Наличием двух сульфгидрильных групп объясняются более выраженные антиоксидантные свойства зофеноприла, чем у других ингибиторов АПФ. Активный диацидный метаболит зофеноприлат прочно связывается с активным центром АПФ и тормозит активность этого фермента в плазме крови в течение более 24 ч. Проект SMILE является большой исследовательской программой, включающей 5 клинических исследований различного дизайна, в которых изучались клинические и инструментальные показатели эффективности и безопасности зофеноприла при лечении больных с острым ИМ. После завершения пилотного проекта было организовано крупномасштабное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование SMILE (Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation). Целью этого проекта была проверка гипотезы о том, что краткосрочный прием зофеноприла улучшает долгосрочный прогноз у больных ИМ за счет снижения частоты основных сердечно-сосудистых событий. В исследование были включены 1556 больных с ИМ передней локализации, не получавших по разным причинам ТЛТ (противопоказания, позднее поступления в палату интенсивной терапии или ИМ без стойких подъемов сегмента ST). В первые 24 ч от начала заболевания назначали ингибитор АПФ зофеноприл в начальной дозе 7,5 мг каждые 12 ч первые 2 сут, затем при отсутствии артериальной гипотонии – дозу увеличивали до 30 мг дважды в сутки либо плацебо. По завершении 6-недельного приема препарата больные в условиях двойного слепого метода продолжили терапию в среднем 48 нед. Первичной конечной точкой в исследовании SMILE стало сочетание смертельных исходов и развитие случаев тяжелой ХСН. Вторичными конечными точками были частота развития хронической сердечной недостаточности (ХСН), нефатальный повторный ИМ, рецидив стенокардии, смерть в течение года. За 6-недельный период лечения смертельные исходы и развитие случаев выраженной ХСН были у 83 (10,6%) больных в группе плацебо и у 55 (7,1%) больных, принимавших зофеноприл; снижение риска составило 34% (p=0,018). Следует отметить достоверность снижения риска развития тяжелой ХСН на 46% (p=0,018). Наблюдали достоверное снижение риска развития смертельного исхода у больных ИМ, лечившихся 6 нед зофеноприлом, в течение 1 года на 29%. Целью рандомизированного многоцентрового исследования с применением двойного слепого метода SMILE-2 стало сравнение частоты развития тяжелой артериальной гипотонии при назначении двух ингибиторов АПФ (зофеноприл и лизиноприл) у больных ИМ, которым была проведена ТЛТ. Под тяжелой артериальной гипотонией подразумевалось снижение систолического артериального давления (САД)<90 мм рт. ст., зафиксированное при двух последовательных измерениях с интервалом 1 ч. Вторичными конечными точками в исследовании SMILE-2 были обозначены: 6-недельная смертность, случаи тяжелой ХСН, значения фракции выброса левого желудочка (ЛЖ) через 6 нед наблюдения, потребность в реваскуляризации миокарда, частота рецидивов стенокардии, повторных ИМ, а также пропорция больных с ухудшением функции почек. Ингибиторы АПФ назначали в течение 12 ч после завершения ТЛТ: стартовая доза зофеноприла была 2,5 мг, целевая доза – 30 мг 2 раза в сутки, а лизиноприла – 10 мг/сут. Длительность терапии составила 6 нед. В исследовании SMILE-2, в котором участвовали 1024 больных ИМ, общая частота развития всех эпизодов тяжелой гипотонии была несколько ниже в группе зофеноприла (10,9%), чем в группе лизиноприла (11,7%), однако различие было недостоверным (p=0,38). Основной показатель в этом исследовании – частота артериальной гипотонии, связанной с приемом препаратов в течение 6 нед лечения, равнялась 9,8% в группе лизиноприла и только 6,7% у больных в группе зофеноприла (p=0,048). Результаты исследования SMILE-2 показали, что зофеноприл можно безопасно назначать больным ИМ, получающим ТЛТ, поскольку его применение сопровождается относительно низкой частотой развития тяжелой артериальной гипотонии при соблюдении режима дозировок по сравнению с таким препаратом, как лизиноприл. Эти данные имеют несомненное клиническое значение для увеличения числа больных ИМ, которых можно безопасно лечить ингибиторами АПФ. Для оценки возможной роли зофеноприла в качестве антиишемического агента было организовано исследование SMILE-3 у больных с острым ИМ без дисфункции ЛЖ (фракция выброса более 40%). Около 400 больных через 6 нед после ТЛТ были рандомизированы для лечения зофеноприлом или плацебо в течение 6 мес. Изучали влияние препарата на “общую ишемическую нагрузку”, определенную как сумму таких событий, как появление новых ЭКГ-изменений, включая динамику при холтеровском мониторировании и нагрузочном тестировании, повторный ИМ, потребность в проведении реваскуляризации миокарда в течение 6 мес. По результатам исследования “общая ишемическая нагрузка” на фоне лечения зофеноприлом составила 20%, что было достоверно ниже по сравнению с группой плацебо – 36% (p=0,001). В настоящее время в исследовании SMILE-4 изучается эффективность зофеноприла в дозе 60 мг в сутки в комбинации с аспирином и рамиприла в дозе 10 мг в комбинации с аспирином у 900 больных с клиническими и ЭхоКГ-признаками систолической дисфункции ЛЖ после ИМ. В ходе 12-месячного лечения и наблюдения исследуется влияние этих ингибиторов АПФ на такие показатели, как смерть от сердечных причин, риск развития повторного ИМ, приступов стенокардии, развития и прогрессирования ХСН и др. Результаты этого исследования представляются важными для выбора ингибитора АПФ, менее всего неблагоприятно взаимодействующего с аспирином, который рекомендуется для обязательного применения у всех больных с ИБС. Накопленный клинический опыт позволяет рекомендовать назначение ингибиторов АПФ всем больным ИМ, начиная с первых суток заболевания (в идеале после завершения ТЛТ), при условии стабильности параметров гемодинамики в отсутствие противопоказаний (САД<100 мм рт. ст., двусторонний стеноз почечных артерий, аллергия на ингибиторы АПФ в прошлом). Ингибиторы АПФ, включая зофеноприл, следует назначать всем больным ИМ, любого возраста, независимо от сроков заболевания, проводимого лечения и степени риска развития осложнений, однако выгоды от клинического применения наиболее велики у больных с передней локализацией ИМ, признаками сердечной недостаточности и сниженной функцией ЛЖ. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов (валсартан, кандесартан) рекомендуются больным ИМ с клиническими и инструментальными признаками недостаточности кровообращения или фракцией выброса ЛЖ<40% в случае непереносимости ингибиторов АПФ. Блокада синтеза альдостерона является еще одним направлением в подавлении активности РААС у больных ИМ. В исследованиях RALES и EPHESUS было показано, что присоединение антагонистов альдостерона к лечению больных ИМ с клиническими признаками недостаточности кровообращения и/или низкой фракцией выброса ЛЖ (уровень сывороточного креатинина ниже 2,5 мг/дл у мужчин и ниже 2,0 мг/дл у женщин при концентрации калия в сыворотке ниже 5,0 мэкв/л) значительно улучшает отдаленный прогноз заболевания. Другие методы лечения. По данным исследования GISSI-P (рандомизация 11 324 больных в течение первых 3 мес после перенесенного ИМ), применение омега3-полиненасыщенных жирных кислот дополнительно к стандартной медикаментозной терапии (антиагреганты, статины, b-блокаторы, ингибиторы АПФ) и советам по модификации образа жизни привело к значительному снижению риска развития первичной конечной точки (кумулятивный показатель – смерть от всех причин + нефатальный ИМ + нефатальный инсульт) на 15% (p=0,023) и улучшению прогноза в основном за счет снижения риска внезапной смерти. В исследовании NORVIT применение витаминов В6, В12 и фолиевой кислоты у 3749 больных в постинфарктном периоде в среднем на протяжении 40 мес, несмотря на достоверное снижение уровня гомоцистеина в крови на 27%, не оказало какого-либо влияния на риск развития первичной конечной точки – повторный ИМ, инсульт и внезапная сердечная смерть. Заключение В 1992 г. в разделе "Вторичная профилактика ИМ" руководства по сердечно-сосудистой медицине "Heart Disease" под редакцией E.Braunwald в качестве профилактических средств рекомендовалось назначение b-блокаторов, непрямых антикоагулянтов с преимуществом в определенных ситуациях или аспирина по усмотрению врача. Сегодня арсенал эффективных методов медикаментозного лечения больных с обострением ИБС значительно расширился, позволяя значительно снизить риск развития повторного ИМ и неблагоприятного исхода заболевания. Наряду с выполнением комплекса немедикаментозных вмешательств (режим физической активности, диета, отказ от курения и др.), контролем за уровнем АД и показателями углеводного обмена, терапия должна обязательно включать антиагреганты, b-блокаторы, липидснижающие средства и препараты, ингибирующие активность РААС. У врача появилась реальная возможность более эффективного лечения большого контингента больных после перенесенного ИМ.

About the authors

Yu. A Karpov

References

Supplementary files