Mesto ketorolaka v terapii ostrykh bolevykh sindromov na dogospital'nom etape

Full Text

В то же время согласно данным литературы обезболивание получают не все пациенты, которые в нем нуждаются. J.Wilson и J.Pendleton (1989 г.) при ретроспективном исследовании обнаружили, что из 198 пациентов, обратившихся за помощью в связи с острой болью, только 44% получили аналгезию в отделении неотложной терапии. Из них 62% ждали обезболивания больше 1 ч и в 32% случаев анальгетики применялись в недостаточных дозах. По данным S.McLean и соавт. (2002 г.), адекватное лечение проведено только 21% пациентов, нуждавшихся в экстренном обезболивании. И даже в тех случаях, когда обезболивание проводят в рамках неотложной терапии, оно далеко не всегда оказывается эффективным. Причинами этого могут быть использование малоэффективных лекарственных средств, стандартные либо устаревшие схемы их применения, рефрактерность пациентов, особенно часто использующих анальгетики, побочные эффекты и др. (А.Е.Жуков и соавт., 2002). Врач скорой помощи чаще всего является первым врачом, к которому обращается больной с болью. Традиционно обезболивание на догоспитальном этапе проводят метамизолом натрия (анальгин). Так, в Москве частота его использования при купировании боли составила 86%, а в других регионах России - 88%. При этом применение метамизола натрия, особенно повторное, может вызывать развитие тяжелых нежелательных эффектов, таких как гематотоксический, развитие анафилактического шока, что значительно повышает риск лечения. Другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), а их только на российском рынке представлено 570 наименований ("Федеральное руководство по использованию лекарственных средств", выпуск 5, 2004), используются значительно реже. В данной публикации мы осветим дифференцированный подход к назначению современных лекарственных препаратов для терапии острой боли на догоспитальном этапе. Боль - это субъективный феномен, включающий ощущение, указывающее на повреждение или угрозу повреждения тканей и аффективную реакцию на это ощущение. Неприятные ощущения приводят к специфическому поведению больного и появлению вегетативных реакций, что позволяет врачу заключить, что пациент испытывает боль. Эмоциональная же реакция больного вызывает страдания, которые в зависимости от длительности болевого ощущения имеют разную клиническую характеристику (табл.1). Выраженность болевого синдрома определяется рядом факторов: длительностью влияния травмирующего агента на психическую и соматическую сферы; конституциональными, генетическими и психологическими особенностями пациентов; чувством страха и тревоги; степенью самоконтроля пациентом боли и болезни; качеством социальной поддержки; знанием пациента признаков реакции на боль, причин; ее вызвавших, ее значения и последствий; депрессивными реакциями (возникающими как результат протекающего хронического заболевания) и др. Диагностика боли Несмотря на объективность существования, боль всегда субъективна. Поэтому если пациент, предъявляя жалобы на боль, не делает никаких попыток (явных или скрытых) избавиться от нее, стоит усомниться в ее присутствии. Напротив, если пациент страдает от боли, он всегда это демонстрирует: либо окружающим, либо самому себе, либо стремится обратиться к врачу (IASP, 1992). Для оценки интенсивности болевого синдрома и эффективности проводимой терапии существует несколько способов (табл. 2). Наиболее распространенными являются визуально-аналоговая шкала (ВАШ) и шкала облегчения боли. При применении ВАШ больной отмечает уровень выраженности болевого синдрома на 100 мм шкале, где "0" - отсутствие боли, "100" - максимальная боль до и через 20 мин после введения препарата. Для оценки эффективности проведенного обезболивания используют шкалу облегчения боли. Через 20 мин после введения препарата пациенту задают вопрос: "Уменьшилась ли интенсивность боли у Вас после введения препарата, по сравнению с болью до введения препарата?". Возможные варианты ответа оценивают в баллах: 0 - боль нисколько не уменьшилась, 1 - немного уменьшилась, 2 - уменьшилась, 3 - сильно уменьшилась, 4 - исчезла полностью. Важно также оценивать время наступления отчетливого обезболивающего эффекта. Лечение боли Согласно современной стратегии лечения боли существует несколько принципов назначения лекарственных средств: • индивидуализированный - доза, способ введения, лекарственная форма определяются индивидуально (особенно у детей), с учетом интенсивности боли и на основании регулярного мониторинга; • "лестницы" - ступенчатое обезболивание, при соблюдении унифицированных диагностических подходов; • своевременности введения - интервал между введениями определяется степенью боли и фармакокинетическими особенностями действия препаратов; возможно использование лекарственного средства длительного действия, которое при необходимости можно дополнять препаратами быстрого действия; • адекватности способа введения - предпочтение оральному введению (наиболее простой, эффективный и наименее болезненный). Для выбора оптимального средства для обезболивания необходимо понимание принципиальной характеристики НПВП, учитывающей обезболивающую активность, избирательность в отношении циклооксигеназ (ЦОГ), биодоступность, возможность различных путей введения, быстроту достижения эффекта, отсутствие активных метаболитов, сбалансированное выведение и безопасность. Согласно современной классификации (табл. 3) все НПВП делятся на анальгетики-антипиретики, производные парааминофенола, гетероарилуксусной, салициловой, фенилуксусной, пропионовой, антониловой кислот, оксикамы, коксибы и комбинированные препараты. Согласно принятым положениям все НПВП обладают обезболивающим, жаропонижающим, противовоспалительным и антиагрегантным действием. При этом они существенно отличаются по профилю безопасности, поскольку могут обладать гастрото-, гепато-, нефро-, гемато-, нейротоксическим эффектами, вызывать аллергические реакции, оказывать негативное влияние на иммунную систему и гемостаз. Главным, определяющим действием НПВП является их специфичность в отношении ЦОГ. При этом имеет значениие возможность НПВП усиливать продукцию эндогенных опиоидов и прерывать проведение болевых импульсов в спинном мозге. Таблица 1. Клиническая характеристика боли Боль Определение Вегетативные реакции Эмоциональные реакции Острая Необходимый биологический сигнал о нарушении целостности организма; кратковременна Бледность или покраснение лица, холодный пот, расширенные зрачки, тахикардия, повышение уровня артериальногодавления, изменение ритма дыхания, рвота Агрессия, тревога Хроническая Сохраняется более 3-6 мес, теряет свое приспособительное биологическое значение Утомляемость, нарушение сна, снижение аппетита, потеря массы тела, снижение либидо, запоры Депрессия Таблица 2. Способы градации интенсивности болевого синдрома Способ Градации боли Когда используется Пятизначная общая шкала 0 - нет боли 1 - слабая (чуть-чуть) 2 - умеренная (болит) 3 - сильная (очень болит) 4 - невыносимая (нельзя терпеть) При оценке/обследовании в обычных условиях Словесная количественная шкала 0....5.....10 При оценке/обследовании Нет боли - невыносимая в обычных условиях (Какое число соответствует вашей боли?) Визуальная аналоговая шкала (ВАШ) (линия 10 см, скользящая линейка) 0.........................................................100 мм Нет боли - невыносимая (Отметьте на линии, насколько сильна ваша боль) При оценке/обследовании в обычных условиях. Может применяться у детей старше 6 лет Поведенческие и психологические параметры (эти признаки следует принимать во внимание с осторожностью, так как они не являются специфичными) Мимические гримасы, повышение голоса, бледность, потливость, слезотечение, расширение зрачка, тахикардия, гипертензия, дискоординация дыхания и др. При оценке/обследовании больных в бессознательном состоянии, аутичных, критически больных пациентов Оценка жизненно важных функций больного врачом Может ли пациент осуществлять самостоятельно основные функции (например, кашель, глубокое дыхание) - да/нет Соотнести с субъективными оценками. Следует использовать у всех Таблица 3. Классификация НПВС (D.Laurens, P.Bennet, 1992, с дополнениями) Группа НПВС Препараты Анальгетики-антипиретики Пиразолоны - метамизол натрия, аминофеназол Парааминофенола Фенацетин, парацетамол Гетероарилуксусной кислоты Кеторолак Салициловой кислоты Ацетисалалициловая кислота, дифлунисал, салицилат натрия Арилуксусной кислоты Диклофенак Арилпропионовой кислоты Ибупрофен, кетопрофен, флурбипрофен, индометацин Эноликовой кислоты Пироксикам, лорноксикам, мелоксикам Фенамовой кислоты Мефенамовая кислота Другие: набуметон, коксибы Целекоксиб Комбинированные препараты Артротек (диклофенак/мисопростол) Клиническая фармакология НПВП для парентерального введения Лекарственные формы для парентерального применения, именно те, которые используются в экстренной службе, имеют в составе метамизол натрия, его комбинации со спазмолитиками и холиноблокаторами, диклофенак натрия, кеторолак и лорноксикам. Сегодня мы обсудим использование кеторолака для лечения острых болевых синдромов на догоспитальном этапе. Кеторолак - производное арилуксусной кислоты. Используется в виде трометаминовой соли, что увеличивает его растворимость в воде, при этом трометаминовая соль легко расщепляется, высвобождая кеторолак. В Северной Америке, Великобритании, некоторых других европейских странах и Гонконге кеторолак является единственным парентеральным НПВП, используемым для лечения острого болевого синдрома. Показано, что при внутримышечном введении 30 мг препарат оказывает действие, сопоставимое с эффектом 10-12 мг морфина или 50 мг мепередина (C.Brown и соавт., 1990; C.Kenny, 1990; D.Dula и соавт., 2001; S.Henderson и соавт., 2002). Преимуществом кеторолака по сравнению с наркотическими анальгетиками является отсутствие влияния на функцию дыхания, седативного и психомоторного действия. Так, при послеоперационной боли кеторолак оказался в некоторых случаях даже эффективнее морфина и мепередина (D.McGuire и соавт., 1993), а такие побочные эффекты, как тошнота и рвота, встречались реже. По данным F.Barber, D.Gladu (1998 г.), кеторолак при внутримышечном введении по эффективности сравним с кодеином, но реже вызывает явления диспепсии. Аналогичные результаты получены и в ряде других исследований (C.Eberson и соавт., 1999; M.Lieh-Lai и соавт., 1999). Кеторолак продемонстрировал высокую обезболивающую эффективность в целом ряде исследований (D.McGuire и соавт., 1993; F.Barber, D.Gladu, 1998; G.Larkin и соавт., 1999; C.Eberson и соавт., 1999; J.Perez-Urizar и соавт., 2000). По сравнению с другими НПВС кеторолак, по-видимому, оказывает более выраженное обезболивающее действие (V.Swadia, M.Shah, 1999). Кеторолак является препаратом выбора для купирования интенсивной боли, особенно при травме, однако кратковременное его использование возможно и при обострении хронической боли: у пациентов с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями позвоночника, ревматоидным артритом, остеоартрозом и т.д. Так, при выраженной боли в спине, по данным двойного слепого проспективного исследования, проведенного K.Veenema и соавт. (2000 г.), эффективность кеторолака была сравнима с эффектами мепередина, а седативное действие и побочные эффекты были менее выражены. В многоцентровом исследовании, проведенном G.Innes и соавт. (1998 г.), обезболивающее действие кеторолака при боли в спине оказалось сравнимо с эффектами кодеина при значительно меньшем количестве неблагоприятных явлений. В то же время, по данным M.Neighbor и соавт. (1998 г.), однократное внутримышечное введение кеторолака в дозе 60 мг при острой боли не превышало по эффективности прием внутрь 800 мг ибупрофена. При почечной колике внутривенное введение 30 мг кеторолака оказывало такой же обезболивающий эффект, как и внутривенное введение 2,5 г метамизола в комбинации со спазмолитиками при меньшем количестве побочных эффектов (C.Martin Carrasco и соавт., 1993). По данным E.Cohen и соавт. (1998 г.), проведших двойное слепое рандомизированное исследование, включавшее 57 пациентов с почечной коликой, обезболивающая активность кеторолака (30 мг внутримышечно) и диклофенака (75 мг внутримышечно) оказалась сопоставимой по выраженности и продолжительности. В проспективном рандомизированном исследовании J.Nicolas Torralba и соавт. (1999 г.), включавшем 48 пациентов с почечной коликой, внутримышечное введение 30 мг кеторолака оказалось более эффективным, чем подкожное применение трамадола в дозе 1 мг на 1 кг массы тела. Согласно экспериментальным данным кеторолак, блокируя синтез простагландинов в почке, уменьшает перистальтику и спазм мочевых путей, снижает давление в чашечно-лоханочной системе (A.Perlmutter и соавт., 1993). Кеторолак оказывает анальгетическое и жаропонижающее действие, противоспалительный эффект выражен незначительно. Его действие связано с подавлением активности циклооксигеназы, фермента, регулирующего синтез простагландинов, простациклина, тромбоксана А2 из арахидоновой кислоты. Кеторолак подавляет активность обеих форм циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). Он не действует на опиатные рецепторы, поэтому не вызывает побочных реакций со стороны ЦНС, угнетения дыхания и пареза гладкой мускулатуры. Препарат быстро всасывается, обладает высокой биодоступностью (80-100%), что обеспечивает быстрое наступление аналгезии. После приема внутрь 10 мг эффект развивается через 10-60 мин, после внутримышечного введения 30 мг - через 15-75 мин. Продолжительность действия у кеторолака составляет до 10 ч. Кеторолак связывается с белками плазмы крови на 90-99%. Он подвергается печеночному метаболизму, выводится почками (90%) и кишечником (6%). Период полувыведения у пожилых пациентов больше, чем у молодых (4,7-8,6 и 3,8-6,3 ч соответственно). Выведение препарата замедляется у больных с нарушенной функцией почек. Применение кеторолака противопоказано при реакциях гиперчувствительности, гиповолемии, тяжелой почечной и печеночной недостаточности, пептических язвах, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, нарушениях гемостаза, беременности, родах, кормлении грудью, детям до 16 лет. Частота развития побочных эффектов при применении кеторолака составляет 2,7%. Наиболее часто встречаются диспепсические симптомы. Тяжелые побочные симптомы: геморрагические осложнения, нарушение функции почек, острая анафилаксия - встречаются значительно реже. Кеторолак выпускается в 2 формах: таблетки для приема внутрь по 10 мг и раствор для парентерального введения в ампулах по 30 мг/1 мл. Сравнительная эффективность и безопасность применения различных НПВС на догоспитальном этапе Систематического сравнительного анализа эффективности и безопасности парентерального применения на догоспитальном этапе НПВС не проводилось. Поэтому в рамках программы ННПОСМП было проведено первое сравнительное открытое многоцентровое контролируемое клиническое исследование эффективности и безопасности парентерального применения на догоспитальном этапе метамизола натрия, диклофенака натрия, кеторолака и лорноксикама при болевых синдромах различного происхождения. В исследование включали пациентов старше 18 лет с острой болью или обострением хронического болевого синдрома при воспалительных заболеваниях суставов, дегенеративно-дистрофических заболеваниях позвоночника (артралгии, люмбаго, ишиалгия и т.д.), посттравматическими болевыми синдромами, почечной коликой. Критериями исключения были возраст менее 18 лет, беременность, лактация, реакция гиперчувствительности на НПВП (в том числе на анальгин, аспирин) в анамнезе, заболевания системы кроветворения, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, застойная сердечная недостаточность, бронхиальная астма, выраженные нарушения функции печени и/или почек, систолическое артериальное давление ниже 100 мм рт. ст., проводимая в момент исследования антибиотикотерапия фторхинолонами или макролидами. Всего в исследовании приняли участие 1011 больных, средний возраст которых составил 54,1±0,46 года, в том числе 498 мужчин и 513 женщин. На догоспитальном этапе внутримышечно вводили метамизол натрия (2 мл 50% раствора внутримышечно), диклофенак (3 мл - 75 мг внутримышечно), или кеторолак (препарат Кеторол производства компании "Д-р Редди'с Лабораторис Лтд"; 30 мг/1 мл ввнутримышечно), или лорноксикам (8 мг/2 мл внутримышечно). В зависимости от проведенной терапии больные были разделены на 5 сопоставимых групп: 240 больных (средний возраст 57,51±0,9 года) составили группу приема метамизола, 153 пациента (средний возраст 54,17±1,1 лет) - диклофенака натрия, 318 пациентов (средний возраст 51,68±0,9 года) - кеторолака, 95 пациентов (средний возраст 58,94±1,3 года) - лорноксикама. Из принявших участие в исследовании 553 (54,7%) пациента обратились за неотложной помощью в связи со скелетно-мышечной болью, 244 (24,1%) - по поводу травмы, 214 (21,2%) - с почечной коликой. При скелетно-мышечной боли ее уменьшение наступало через 20 мин после внутримышечного введения НПВП. Средняя разница интенсивности боли до и после лечения, оцененная с помощью ВАШ, в группе метамизола составила 52,7±1,8, диклофенака - 57,7±4,6, кеторолака - 69,3±1,9, лорноксикама - 70,8±4,7. По критериям ВАШ, лучшей эффективностью обладал лорноксикам и кеторолак, худшей - метамизол; диклофенак занял промежуточное положение. Метамизол достоверно уступал диклофенаку (p<0,05), кеторолаку (p<0,01) и лорноксикаму (p<0,01); диклофенак достоверно (p<0,05) уступал кеторолаку и лорноксикаму, кеторолак и лорноксикам значимо между собой по этому показателю не различались (рис. 1). Согласно результатам оценки динамики болевого синдрома с использованием ВАШ кеторолак превосходит метамизол натрия в 1,3 раза. Повторные вызовы по поводу скелетно-мышечной боли были отмечены в 18% случаев в группе метамизола, в 9,4% - диклофенака, в 6,2% - кеторолака и лорноксикама (рис. 2). По количеству повторных вызовов препараты расположились следующим образом: метамизол>диклофенак>кеторолак=лорноксикам. Важно отметить, что эффективность всех НПВП была одинаковой у больных и моложе, и старше 60 лет. Метамизол приносил заметное уменьшение боли через 26,9±0,47 мин, диклофенак - 20,0±0,5 мин, кеторолак - 12,4±0,33 мин, лорноксикам - 12,3±0,6 мин (рис. 3). По этому показателю метамизол достоверно (р<0,01) уступал остальным препаратам, диклофенак уступал кеторолаку и лорноксикаму; последние два препарата значимо друг от друга не отличались. Таким образом, по скорости наступления отчетливого обезболивающего действия препараты распределились так: лорноксикам=кеторолак>диклофенак>метамизол. Средняя разница интенсивности боли, возникшей в связи с травмой до и после лечения, оцененная с помощью ВАШ, в группе метамизола составила 58,9±3,0, диклофенака - 60,0±4,6, кеторолака - 77,8±1,9, лорноксикама - 68,0±4,7 (рис. 4). По этому показателю метамизол достоверно не отличался от диклофенака; диклофенак достоверно (p<0,01) уступал кеторолаку и лорноксикаму, кеторолак превосходил по анальгетической активности лорноксикам и остальные анальгетики. Таким образом, согласно оценке динамики боли с помощью ВАШ по силе обезболивающего действия при травме исследуемые препараты можно расположить так: кеторолак>лорноксикам>диклофенак=метамизол. Оценка интенсивности болевого индекса при почечной колике с использованием ВАШ также показала преимущество использования кеторолака перед метамизолом (рис. 5). Различные обезболивающие средства по-разному переносились больными. Среди системных нежелательных явлений наиболее часто встречались дискомфорт в эпигастрии, сонливость, головокружение, анорексия, чаще их наблюдали после использования метамизола. Следует отметить, что случаев аллергических реакций и повышения кровоточивости (естественно, без учета возможных побочных явлений на отдаленном этапе) в нашем исследовании не зарегистрировано, т.е. однократное применение всех исследуемых препаратов представляется вполне безопасным. В то же время применение метамизола в 32 и диклофенака в 11 случаях вызывало местные реакции - боль в месте инъекции. Кроме того, зарегистрирован 1 случай развития некроза в месте инъекции после применения диклофенака и 2 случая возникновения инфильтратов после инъекций метамизола. После введения метамизола 5 пациентов беспокоила тошнота, 4 отмечали сонливость, 5 - дискомфорт в эпигастрии. Выводы Приведенные результаты свидетельствуют о целесообразности использования кеторолака на догоспитальном этапе лечения острой боли, причем кеторолак (Кеторол) является наиболее эффективным при травме и острой скелетно-мышечной боли. Применение метамизола не оправдано с позиции соотношения эффективность/безопасность.

About the authors

A. L Vertkin

A. V Topolyanskiy

E. I Vovk

A. V Naumov

References

Supplementary files