Nitraty pri ishemicheskoy bolezni serdtsa v zavisimosti ot klinicheskoy formy i tyazhesti zabolevaniya

Abstract

Нитраты применяются для купирования и предотвращения приступов стенокардии уже более 120 лет, однако интерес к их использованию у больных ИБС не снижается. Органические нитраты занимают основное место среди препаратов, применяющихся у больных ИБС. Интерес к нитратам подтверждается большим числом публикаций в последние годы научных обзоров, статей, посвященных их применению у больных ИБС. В последние годы численность этой группы препаратов увеличилась за счет появления новых соединений и лекарственных форм, уточнены показания и расширился спектр их применения, найдены способы преодоления толерантности к нитратам.

Full Text

Основными целями лечения и вторичной профилактики у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) являются: профилактика прогрессирования коронарного атеросклероза и его осложнений, предупреждение преждевременной смерти, увеличение продолжительности жизни больного. К задачам тактического плана относится медикаментозное лечение, направленное на прекращение или урежение приступов стенокардии. "Золотым фондом" по-прежнему считается нитроглицерин, точнее органические нитраты. Таким образом, основные задачи лечения больных ИБС - повышение качества жизни за счет снижения частоты приступов стенокардии, профилактика острого инфаркта миокарда, улучшение выживаемости [1, 2]. b-Адреноблокаторы, органические нитраты, антагонисты кальция существенно уменьшают количество приступов стенокардии, снижают потребность в нитроглицерине, повышают переносимость физической нагрузки и улучшают качество жизни больных. Лечение считается успешным в случае полного или почти полного устранения приступов стенокардии и возвращения больного к нормальной активности [стенокардия не выше I функционального класса (ФК) по канадской классификации, когда болевые приступы возникают только при значительных нагрузках] и при минимальных побочных эффектах терапии [3]. Нитраты применяются для купирования и предотвращения приступов стенокардии уже более 120 лет, однако интерес к их использованию у больных ИБС не снижается. Органические нитраты занимают основное место среди препаратов, применяющихся у больных ИБС. Интерес к нитратам подтверждается большим числом публикаций в последние годы научных обзоров, статей, посвященных их применению у больных ИБС [4-8]. В последние годы численность этой группы препаратов увеличилась за счет появления новых соединений и лекарственных форм, уточнены показания и расширился спектр их применения, найдены способы преодоления толерантности к нитратам [9, 10]. Механизм действия и фармакологические эффекты. Нитраты являются пролекарствами. Активными они становятся после целого ряда метаболических превращений, в результате которых высвобождается оксид азота (NO) - вещество, структурно идентичное эндотелийзависимому фактору релаксации. В гладкомышечной клетке нитраты сначала превращаются в диоксид азота (NO2), а затем в нитрозотиол (R=SNO), который служит посредником для образования NO. Далее органические нитраты превращаются в NO ферментами на внешней стороне клеточной мембраны. При этом в ферментативном превращении кофакторами служат сероводородные доноры. Образовавшийся NO стимулирует растворимую гуанилатциклазу в гладкомышечных клетках и тромбоцитах, что ведет к повышению в этих клетках циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Повышение содержания цГМФ в клетках сопровождается снижением внутриклеточной концентрации ионов CA2+, что проявляется расслаблением гладкомышечных клеток и снижением функциональной способности тромбоцитов [11]. Нитраты расслабляют периферические артерии и вены. Это способствует депонированию крови в венах и уменьшает возврат крови по венам к сердцу, снижению таким образом конечно-диастолического давления и объема в левом желудочке (преднагрузки). Действие на артерии, а при применении более высоких доз - на артериолы понижает общее сосудистое сопротивление (постнагрузка). Это в свою очередь снижает работу сердца. Эффекты на преднагрузку и постнагрузку последовательно приводят к уменьшению потребления кислорода сердцем. Кроме того, нитраты вызывают перераспределение кровотока к субэндокардиальным областям сердца при частично суженных коронарных артериях. Этот эффект, вероятно, вызван селективной дилатацией крупных коронарных сосудов. Дилатация коронарных артерий, вызванная действием нитратов, может улучшить перфузию миокарда. Нитраты также расширяют эксцентрические стенозы артерий, поэтому могут противодействовать возможным констрикторным факторам, воздействующим на эластичные волокна гладкомышечного слоя стенки артерии в области сужения. Кроме того, нитраты могут уменьшать спазм коронарных сосудов. Понижая преднагрузку и постнагрузку и улучшая коронарный кровоток, нитраты облегчают острую боль при стенокардии, предотвращают приступы стенокардии и уменьшают частоту наступления безболевых ("немых") периодов ишемии. Эти установленные свойства нитратов позволяют использовать их в качестве основной терапии у больных ИБС. Нитраты и эндотелий. Нитраты имитируют физиологическое воздействие эндотелий-зависимого релаксирующего фактора (EDRF), который идентифицирован 1998 г. как NO. В неповрежденном эндотелии действие сосудосуживающих медиаторов, таких как серотонин и тромбоксан, ведет к синтезу NO, который в свою очередь вызывает расслабление мышечной клетки сосудистой стенки. Но если эндотелий поражен атеросклерозом, этот механизм не действует. Поражение приводит как минимум к частичной потере защитных свойств эндотелия, в том числе - к нарушению синтеза NO. Таким образом, выделяемые тромбоцитами сосудосуживающие вещества диффундируют непосредственно к гладкомышечным клеткам сосудистой стенки. Хотя сосудорасширяющее воздействие NO на сосудистую стенку является основным, NO участвует также в подавлении адгезии и агрегации тромбоцитов и стимуляции дезагрегации скоплений тромбоцитов. При уменьшении синтеза эндогенного NO становится очевидной потребность в его экзогенном заменители. Органические нитраты, такие как изосорбид мононитрат, действуют как доноры NO, следовательно, они являются пролекарствами, которые высвобождают активное вещество, NO, in situ. Со стадии высвобождения NO эффекты нитратов и эффекты эндогенного EDRF/NO идентичны. В отличие от эндогенного NO для проявления физиологического эффекта нитратам не требуется неповрежденного эндотелия. Нитраты могут восстановить расширение сосудов, несмотря на прогрессирующий атеросклероз, и препятствуют агрегации тромбоцитов. Таким образом, нитраты имитируют действие NO даже при наличии поврежденного эндотелия. У больных ИБС со стенокардией потенциально полезными считаются следующие фармакологические эффекты органических нитратов: 1) расширение системных вен, артерий и артериол; 2) благоприятное влияние на коронарное кровообращение и снижение потребности миокарда в кислороде; 3) частичная компенсация нарушенной функции эндотелия в процессе метаболизма NO за счет возмещения недостатка эндотелиального фактора расслабления. Показания к назначению нитратов: купирование приступов стенокардии, длительное лечение ИБС, профилактика приступов стенокардии, в том числе после перенесенного инфаркта миокарда, терапия тяжелой хронической сердечной недостаточности (в комбинации с сердечными гликозидами, ингибиторами АПФ и/или диуретиками). Противопоказания. Следует с осторожностью назначать нитраты людям с пониженным артериальным давлением (АД), при повышенном внутричерепном давлении, кровоизлиянии в мозг. При выраженном пролабировании митрального клапана, обструктивной гипертрофической кардиомиопатии (из-за возможности усиления митральной регургитации и увеличения обструкции выносящего тракта левого желудочка) возможно развитие предобморочных и обморочных состояний. Совместное применение нитратов с силденафилом может привести к значительному снижению АД, возникновению ишемии миокарда (из-за снижения кровотока в стенозированных коронарных артериях). Силденафил и тадалафил - селективные ингибиторы фосфодиэстеразы, увеличивающие сексуальную потенцию. Препараты потенцируют эффект NO, поэтому сопутствующая терапия нитратами, которые являются донаторами NO, может приводить к избыточному снижению АД. Нитраты противопоказаны при закрытоугольной форме глаукомы и инфаркте миокарда правого желудочка. По продолжительности действия нитраты делят: на таблетки и аэрозоли короткой продолжительности (до 1 ч), предназначенные для быстрого купирования ангинозного приступа; обычные таблетки умеренно пролонгированного действия (длительность эффекта от 1 до 6 ч) и специальные таблетки или капсулы, а также пластыри с нитроглицерином значительно пролонгированного действия (от 6 до 24 ч), которые предназначены для долговременного предупреждения приступов стенокардии. Нитраты классифицируют и по лекарственным формам [11]: 1) всасывающиеся через слизистую оболочку рта (таблетки нитроглицерина для приема под язык, аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата); 2) всасывающиеся в желудочно-кишечном тракте (таблетки и капсулы изосорбида динитрата, изосорбида-5-мононитрата, нитроглицерина пролонгированного действия); 3) для накожного применения (мази, пластыри с нитроглицерином); 4) для внутривенного введения (растворы нитроглицерина и изосорбида динитрата). Таким образом, существует спектр нитратов для любой клинической ситуации. Разнообразие лекарственных форм нитратов дает возможность выбрать для больного индивидуальную схему лечения, которая, с одной стороны, позволяет максимально использовать их терапевтические свойства, а с другой - свести к минимуму риск побочных эффектов. Нитроглицерин. Основным представителем группы органических нитратов является нитроглицерин. Он оказывает миотропное спазмолитическое действие и непосредственно расслабляет мышцы коронарных сосудов. Определенную роль в этом механизме играет центральное тормозящее влияние на симпатический тонус. Антиангинальный эффект обусловлен также перестройкой гемодинамики, связанной с общим сосудистым действием, расслаблением гладких мышц периферических сосудов, особенно с расширением вен. Под влиянием нитроглицерина уменьшается венозный приток крови к сердцу, снижается давление в правом предсердии, системе легочной артерии, а также уменьшается периферическое сопротивление сосудов; происходит разгрузка миокарда, снижается его напряжение, связанное с сопротивлением выбросу крови; уменьшаются потребность миокарда в кислороде и энергетические затраты [10]. Наряду с ослаблением ишемии постепенно исчезает болевая импульсация от ишемического очага и прекращается болевой синдром. Именно способность нитроглицерина купировать приступы стенокардии и предупреждать их появление делает его необходимой частью терапии больных ИБС. Пациентам со стенокардией, возникающей при больших и средних нагрузках, действие нитроглицерина необходимо лишь в течение очень короткого периода времени - когда они дают себе повышенные нагрузки (например, идут на работу или с работы). Именно для них удобна аэрозольная форма, которую рекомендуется применять до предполагаемой физической нагрузки (за 3-5 мин до выхода на улицу). Применение этими пациентами аэрозоля нитроглицерина быстро и надежно предотвращает боль. Иногда нитраты в аэрозоле могут быть назначены в дополнение к нитратам длительного действия, улучшая переносимость назначенного лечения. Препараты изосорбида динитрата (ИСДН). ИСДН быстро метаболизируется в печени до ИС-2- и ИС-5-мононитрата (пресистемный метаболизм - first-pass effect). ИСДН выпускается в виде аэрозоля для ингаляции в полости рта, таблеток для сублингвального приема, таблеток для применения внутрь, трансдермальных и буккальных форм, в растворах для внутривенного введения. Препараты ИСДН с успехом применяются для купирования приступов стенокардии. У больных ИБС улучшение систолической функции миокарда при приеме ИСДН обусловлено его антиишемическим эффектом благодаря снижению потребности миокарда в кислороде, уменьшению преднагрузки и улучшению перфузии субэндокардиальных отделов миокарда. Нежелательным свойством ИСДН является низкая и непостоянная биодоступность, т.е. полнота попадания лекарственного средства в системный кровоток (при приеме внутрь она равняется 20-25%). Дозы ИСДН для приема внутрь варьируют от 20 до 120 мг. Препараты короткого действия должны приниматься каждые 4-6 ч. В настоящее время чаще применяют препараты ИСДН пролонгированного действия (с медленным высвобождением), обеспечивающие терапевтическую концентрацию лекарственного соединения в плазме до 12 ч. ИСДН в капсулах назначают в дозе 120 мг 1 раз в сутки. Эта современная форма содержит две фракции: быстрорастворимую, обеспечивающую наступление эффекта через 30-40 мин после приема, и медленно высвобождающуюся фракцию, обеспечивающую антиангинальный эффект в течение 12-14 ч, что обеспечивает надежный контроль ишемии в течение суток. Препараты ИСДН пролонгированного действия не повышают риска артериальной гипотензии, имеют преимущества перед таблетированными формами, назначаемыми 3 раза в сутки [13]. Доза120 мг высокоэффективна в наиболее опасные ранние утренние часы для профилактики сердечно-сосудистых осложнений ИБС (приступы стенокардии, безболевая ишемия миокарда, инфаркт миокарда, внезапная смерть). При подборе оптимальной дозы ИСДН необходимо учитывать реакцию АД через 2 ч после его приема (снижение АД на 10-15 мм рт. ст. соответствует максимальной дозе для данного пациента). При наличии головной боли или избыточном снижении АД необходимо перейти на прием меньшей дозы препарата. Изосорбид-5-мононитрат (ИС-5-МН). Изосорбид-5-мононитрат был обнаружен как фармакологически активный метаболит ИСДН. При приеме внутрь ИСДН превращается в ИС-5-МН (60%) и изосорбид-2-мононитрат (25%). Вместо ИСДН в последние годы более широко используют различные лекарственные формы ИС-5-МН, так как их эффект более продолжителен, чем ИСДН, однако он несколько слабее [14]. Поэтому для получения достаточного антиангинального эффекта требуются более высокие дозы ИС-5-МН, но применять препарат можно реже. Существуют лекарственные формы ИС-5-МН в виде таблеток обычного и пролонгированного действия для приема внутрь. Преимуществам применения препаратов ИС-5-МН перед другими нитратами являются: быстрое и полное всасывание после приема, отсутствие эффекта "первого прохождения", наличие только одного активного вещества, четкая корреляция между дозой, концентрацией в крови и фармакологическим эффектом. Стандартные лекарственные формы ИС-5-МН - таблетки по 20 и 40 мг - назначают 1-2 раза в день в зависимости от частоты приступов стенокардии. Дозы препаратов от 40 до 100 мг обеспечивают терапевтическую концентрацию в плазме крови в течение 12 ч и более низкую концентрацию в течение остального времени при однократном приеме. При использовании лекарственных форм нитратов пролонгированного действия не происходит резкого спада концентрации препарата в крови, соответственно на фоне их приема развитие синдрома отмены наименее вероятно [4]. Синдром отмены не наблюдается или его проявления не так выражены у пациентов, получающих комбинированную терапию (нитраты + b-блокаторы). В отличие от ИСДН ИС-5-МН в обычных таблетках по 20 мг назначают 2 раза в сутки с интервалом между первой и второй дозами не более 7-8 ч. Пролонгированные формы ИС-5-МН назначают 1 раз в день утром ежедневно; препараты обеспечивают длительную защиту в течение дневной активности больных. Доказана длительная эффективность ИС-5-МН без развития толерантности. Комбинация нитратов с другими препаратами. Учитывая, что эффективность комбинаций антиангинальных препаратов примерно одинакова, при индивидуальном подборе такого лечения необходимо принимать во внимание переносимость и приемлемость для больного того или иного сочетания препаратов. Например, установлен синергизм антиангинальных эффектов нитратов с b-адреноблокаторами и антагонистами кальция, уменьшающими частоту сердечных сокращений (ЧСС) - верапамилом, дилтиаземом. Наиболее оправданным считается использование комбинации нитратов и b-блокаторов, так как нежелательное повышение симпатического тонуса и рефлекторная тахикардия на фоне применения нитратов уменьшаются при этой комбинации. С другой стороны, возможное увеличение объемов левого желудочка, конечно-диастолического давления и напряжения его стенки на фоне урежения ритма при терапии b-блокаторами можно предотвратить при их комбинации с нитратами. У больных ИБС со стенокардией напряжения III-IV ФК, особенно у лиц, перенесших инфаркт миокарда, нитраты целесообразно комбинировать с b-адреноблокаторами, которые обладают кардиопротекторным действием и также усиливают антиангинальный эффект нитратов, поскольку снижают степень увеличения ЧСС во время физической нагрузки [3]. В последнее время показано, что ингибиторы АПФ могут усиливать действие нитратов [11]. Каптоприл, периндоприл, рамиприл, эналаприл способны потенцировать действие нитратов примерно в одинаковой степени. Взаимодействие между нитратами и ингибиторами АПФ проявляется прежде всего в усилении гемодинамического эффекта нитратов, в первую очередь - их вазодилатирующего действия. Это действие врач может оценить по степени снижения систолического АД. Вследствие потенцирующего эффекта результирующее действие при совместном назначении нитратов и ингибиторов АПФ может оказаться больше суммы действия каждого из этих препаратов в отдельности. Однако это действие может быть нежелательным, в частности привести к значительному снижению АД, а в редких случаях - к развитию коллаптоидного состояния. Привыкание (толерантность) к нитратам. Прием пролонгированного нитрата сопровождается постоянным и высоким уровнем его в крови, но со временем антиангинальный эффект препарата может уменьшаться или исчезать полностью. Под толерантностью к препаратам понимают ослабление эффекта лекарственного средства при регулярном его применении (при сохранении достаточно высокой концентрации в крови). Толерантность к нитратам возникает при их регулярном приеме у 60-75% больных, при этом только у 10-15% больных может отмечаться полное отсутствие эффекта препаратов [4]. Толерантность распространяется не только на антиангинальный и гемодинамические эффекты, но также и на антиагрегационное действие. Привыкание к нитратам - явление обратимое, и после отмены препарата чувствительность к нему, как правило, восстанавливается. Для объяснения развития толерантности (привыкания) предложены различные гипотезы. Можно предположить, что при регулярном использовании нитрата в крови накапливаются его метаболиты, которые, конкурируя с основным препаратом при связывании с рецепторами, будучи фармакологически менее активными, снижают эффективность лекарственного вещества и приводят к привыканию. К этой гипотезе можно отнести и невозможность перехода нитратов в активную форму из-за нарушения внутриклеточного митохондриального фермента альдегиддегидрогеназы. Существует гипотеза, объясняющая развитие толерантности к нитратам изменением активности гуанилатциклазы и уменьшением синтеза цГМФ, регулирующего количество сульфгидрильных (SH) групп. Считается, что развитие толерантности к нитратам связано с окислением SH-групп, расположенных в нитратных рецепторах гладкой мускулатуры сосудов. Показано, что ослабление действия нитратов сопровождается снижением внутриклеточной концентрации SH-групп, необходимых для реализации эффекта NO в ткани, а введение веществ, восстанавливающих SH-группы (например, N-ацетилцистеина или метионина), может привести к восстановлению эффективности нитратов, т.е. преодолению толерантности. В последнее время установлено, что в развитии толерантности к нитратам у больных ИБС важную роль играет активизация процессов свободнорадикального окисления. Высокая концентрация пероксидов ускоряет дегенерацию эндотелиального NO, стимулирует ангиоспазм, а окисление экзогенного NO с образованием пероксинитрита уменьшает эффективность нитратов и оказывает повреждающее действие на эндотелиоциты, способствует прогрессированию атеросклероза. • Свободнорадикальная гипотеза предполагает, что избыточное поступление нитратов приводит к выработке в эндотелии супероксида и пероксинитрита, способных ингибировать гуанилатциклазу, нарушать продукцию цГМФ и повреждать функцию эндотелия. • Нейрогуморальная гипотеза состоит в том, что венозная дилатация может привести к рефлекторной артериальной вазоконстрикции, уменьшению почечной перфузии и активизации ренин-ангиотензиновой системы. Увеличение содержания ангиотензина II в стенке сосуда приводит к вазоконстрикции. Толерантность к нитратам снижает эффективность лечения, ее выраженность прямо пропорциональна назначенной дозе и продолжительности лечения. Поэтому следует выбирать наиболее приемлемую для данного больного лекарственную форму и дозу нитратов. Для предупреждения развития толерантности к нитратам: увеличивают дозу препарата; уменьшают, если это возможно, кратность приема нитратов; отменяют нитраты на 3-5 дней; обеспечивают прерывистый прием нитратов в течение суток. Прерывистый способ назначения нитратов заключается в том, что в течение суток создаются периоды, свободные от действия нитрата на 8-12 ч. Например, таблетированные формы динитратов назначают не 3-4 раза, а 1-2 раза в день. В тех случаях, когда суточная доза ИСДН составляет 120 мг и более, лучше использовать его ретардные формы, содержащие 120 мг активного вещества (например, капсулы в дозировке 120 мг 1 раз в день в утренние часы). Препараты ИС-5-МН с дозированным высвобождением активного вещества позволяют длительно поддерживать терапевтическую концентрацию препарата в сыворотке крови, обеспечить определенный безнитратный период (в течение 7-8 ч), исключить нежелательные колебания концентрации вещества в течение суток. Препараты обеспечивают плавное снижение концентрации к моменту окончания действия и тем самым способны предупредить появление толерантности. Передозировка нитратов требует устранения проявлений артериальной гипотонии - приподнятия головного конца кровати, внутривенного введения жидкостей и вазопрессорных средств. Влияние нитратов на качество жизни. Качество жизни - интегральный показатель, включающий физическое, социальное и психоэмоциональное благополучие пациента и отражающий его физические, социальные, познавательные и сексуальные способности. Ближайшей задачей при оценке качества жизни является устранение болевого синдрома, изменение двигательной активности, психоэмоционального статуса и др.; долгосрочной задачей - влияние на выживаемость больных и частоту госпитализаций. Качество жизни многих больных стабильной стенокардией низкое в связи со значительными ограничениями в повседневной жизни из-за возникающих приступов стенокардии. Основным методом оценки показателей качества жизни, отражающих выполнение ближайших задач, является анкетирование, базирующееся на ощущениях больного (опросники самооценки своего здоровья, функциональных возможностей, степени общего благополучия, выраженной в баллах либо в специальных шкалах и индексах). У больных стенокардией по сравнению со здоровыми установлено, что качество жизни снижено за счет нехватки энергии, недостаточного сна, снижения физической подвижности, психических расстройств. В исследованиях, посвященных сравнению ИС-5-МН с ИСДН, было показано, что ИС-5-МН более эффективно улучшает такие показатели качества жизни, как подвижность, психические расстройства и удовлетворение жизнью [6, 15]. В международном многоцентровом исследовании IQOLAN (International study on Quality Of Life in patients with stable ANgina pectoris) у 280 больных со стабильной стенокардией изучено влияние перехода от многократного приема нитратов к однократному на ФК стенокардии и качество жизни. Трехмесячная терапия препаратом ИС-5-МН пролонгированного действия в дозе 50 мг/сут у больных ИБС (для оценки эффекта лечения использовано самостоятельное заполнения анкеты амбулаторным больным) достоверно уменьшала частоту и длительность приступов стенокардии напряжения и покоя, число пациентов с III и IV ФК стенокардии, повышала толерантность к физической нагрузке (средняя дистанция ходьбы без возникновения боли в груди или одышки) и улучшала психоэмоциональное состояния больных [16]. Лечение пролонгированной формой ИС-5-МН обеспечивало быстрое наступление эффекта и стабильность терапевтического действия, что приводило к эффективному предупреждению приступов стенокардии и, следовательно, к улучшению качества жизни больных ИБС. Влияние нитратов на прогноз больных ИБС точно не установлено. Выживаемость больных может быть оценена только в широкомасштабных проспективных исследованиях, а длительных многоцентровых исследований нитратов по вторичной профилактике ИБС у больных с хронической ИБС (с целью предупреждения приступов и безболевых эпизодов ишемии миокарда, инфарктов миокарда и коронарной смерти) не проводилось. Возможно, это связано с трудностями длительного непрерывного приема нитратов из-за развития толерантности и синдрома отмены (резкое прекращение терапии нитратами может вызвать ухудшение самочувствия больного: учащение приступов стенокардии напряжения, появление приступов стенокардии покоя, резкое снижение переносимости физической нагрузки). У больных стенокардией после перенесенного инфаркта миокарда нитраты чаще всего применяют в сочетании с ингибиторами АПФ, предупреждающими развитие толерантности. Кроме того, этим больным чаще всего назначают комплексное лечение, включающее помимо пролонгированных нитратов антиагреганты (аспирин), b-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, гиполипидемическую терапию (статины). При такой терапии, направленной на снижение риска смерти больных ИБС и атеросклерозом, "вычленить" роль нитратов в прогнозе довольно трудно [5]. Y.Nakamura и соавт. [17] для установления взаимосвязи терапии препаратами разных классов и смертности от заболеваний сердца провели анализ данных о выживаемости 1042 больных, включенных в исследование MSMI (Multicenter Study of Myocardial Ischemia), и 1779 больных, включенных в исследование MDPIT (Multicenter Diltiazem Post Infarction Trial). При использовании регрессионной модели пропорционального риска Кокса было показано, что применение нитратов статистически значимо увеличивает риск смерти после острых коронарных заболеваний (p=0,011 и p=0,019 соответственно). Однако полученные в этом анализе данные не могут служить доказательством отрицательного влияния нитратов на выживаемость больных ИБС по следующим причинам. Назначение нитратов до включения в эти исследования и в ходе его выполнения осуществляли лечащие врачи по собственному усмотрению. Вероятно, нитраты чаще применяли у больных с более тяжелым течением ИБС, что определяло наличие взаимосвязи их приема и неблагоприятного исхода. По-видимому, назначение нитратов скорее всего было просто "маркером" более выраженной ИБС, а не причиной увеличения смертельного исхода. Для того чтобы ответить на вопрос, улучшают ли нитраты прогноз больных стабильной стенокардией при длительном применении, необходимо проведение контролируемых рандомизированных исследований [18]. По мнению некоторых авторов [4, 19], целесообразность назначения нитратов в отсутствие стенокардии (ишемии миокарда) сомнительна, так как не доказано их влияние на выживаемость больных. В контролируемых исследованиях доказательств благоприятного влияния нитратов на прогноз больных ИБС не получено. Все это указывает на ннеобходимость дальнейшего совершенствования подбора антиангинальной терапии, сочетания медикаментозного лечения с процедурами реваскуляризации миокарда и применения других средств, препятствующих развитию атеросклероза коронарных артерий [20]. Применение нитратов у различных групп больных ИБС. Частота назначения нитратов. В России в 2001 г. под эгидой Всероссийского научного общества кардиологов было проведено эпидемиологическое, фармакоэпидемиологическое клиническое исследование АТР survey (Angina Treаtment Pattern - особенности лечения стенокардии) [21]. В нем приняли участие 167 врачей из 17 регионов Российской Федерации. Всего в исследование были включены 1653 пациента со стабильной стенокардией. При анализе частоты использования антиангинальных препаратов было показано, что наиболее широко используемой группой в России являются пролонгированные нитраты (87,3%). В качестве монотерапии врачи России отдают предпочтение пролонгированным нитратам (11,9%). Среди комбинированного лечения стенокардии чаще использовалась комбинация нитратов и b-адреноблокаторов (43,4%), далее - нитратов и антагонистов кальция (16,2%) и комбинация трех указанных групп препаратов (15,6%). Однако средние суточные дозы ИСДН и ИС-5-МН равнялись 40 мг, т.е. чаще применялись неадекватные, минимальные, а не эффективные более высокие дозы. Нитраты как антиангинальные лекарственные средства используют для лечения острого коронарного синдрома, нестабильной стенокардии, вазоспастической стенокардии, стабильной стенокардии. Больным в острой стадии инфаркта миокарда нитраты назначают внутривенно. Следует учитывать высокий риск развития привыкания, которое может развиться уже через несколько часов после внутривенного введения препарата. С привыканием борются, увеличивая скорость введения препарата. Было проведено два больших многоцентровых контролируемых исследования (ISIS-4, GISSI-3) по изучению влияния нитратов на исходы заболевания [22, 23]. В исследовании ISIS-4 29 022 больным в 1-е сутки было назначено лечение ИС-5-МН в медленно высвобождающейся форме в дозе 30 мг 1 раз в сутки, которая могла быть увеличена в 2 раза. Результаты оценивали спустя 5 нед лечения в сравнении с группой, получавшей плацебо (29 028 человек). В исследовании GISSI-3, включавшем 18 895 больных, почти половина из них (9451 человек) получали нитраты или нитраты в комбинации с ингибитором АПФ лизиноприлом. Контрольную группу составили 4729 больных. В течение 24 ч вводили внутривенно нироглицерин, далее назначали перорально ИС-5-МН в дозе 50 мг/сут или нитроглицерин в трансдермальной форме (10 мг). В первые 6 ч от начала заболеваний более чем 70% больным в обоих исследованиях вводили тромболитические препараты. Результаты лечения нитратами оценивали через 6 нед и 6 мес. Если в первые 2 дня инфаркта миокарда польза введения нитратов была подтверждена, то при анализе данных на более поздних сроках наблюдения в обоих исследованиях не было выявлено различий в летальности между группами больных, получавших нитраты и включенных в контрольные группы. Отрицательные результаты этих исследований могли быть отчасти обусловлены частым открытым использованием в контрольных группах нитратов как до госпитализации, так и во время пребывания в стационаре. Положительное влияние нитратов у больных инфарктом миокарда связывают в первую очередь с ограничением зоны некроза и благоприятным влиянием на коронарный кровоток по коллатеральным сосудам, особенно в первые 4-6 ч от начала заболевания [19]. Терапия нитратами, начатая не сразу, а в более поздние сроки после инфаркта миокарда, оказалась менее эффективной. Тем не менее в эти сроки контролируемая инфузия нитроглицерина может обеспечить быстрое снижение давления в легочной артерии и повышение сердечного выброса. Нитроглицерин в виде внутривенных лекарственных форм (например, 10 мл стабильного раствора нитроглицерина 0,1%, не содержащего спирта) обычно назначают при остром инфаркте миокарда для гемодинамической коррекции и купирования неотложных состояний; однако его влияние на прогноз заболевания доказать не удалось. Внутривенная инфузия показана в первые 24-48 ч от начала заболевания у больных ИБС с наличием сердечной недостаточности, обширного переднего инфаркта миокарда, при сохраняющейся ишемии миокарда или артериальной гипертензии. Показаниями для внутривенной инфузии нитроглицерина являются: 1) острый инфаркт миокарда - для лечения осложнений, уменьшения размера инфаркта, предупреждения ремоделирования миокарда (расширение полостей, истончение стенки миокарда), снижения сроков госпитализации и внутригоспитальной летальности; 2) нестабильная стенокардия; 3) сердечная недостаточность при пороках сердца; 4) купирование спазма коронарных артерий, например, во время селективной коронарографии; 5) острая артериальная гипертензия, возникающая у больных после хирургического вмешательства на сердце. Начальную скорость инфузии чаще устанавливают на уровне 5-10 мкг/мин либо 20-30 мкг/мин в зависимости от состояния больного. Каждые 3-5-10 мин скорость инфузии можно менять, например в сторону увеличения, на 10 мкг/мин. Дозу титруют до достижения снижения систолического АД на 10-20% (но не ниже 90 мм рт. ст.). Оптимальная скорость инфузии чаще всего составляет 50-60 мкг/мин, максимальная скорость - 50-200 мкг/мин. Нестабильная стенокардия. Применение нитратов при нестабильной стенокардии считается общепринятым методом лечения [24]. Если приступ не купируется после 3-кратного приема нитроглицерина под язык с интервалом 5 мин и отсутствуют противопоказания к применению нитратов, то рекомендуется начинать внутривенную терапию нитратами. Внутривенная инфузия нитроглицерина в большинстве случаев эффективно купирует и предупреждает появление стенокардии покоя. Начальная доза нитроглицерина составляет 5-10 мкг/мин. При необходимости дозу увеличивают каждые 3-5 мин до исчезновения болей и признаков ишемии. Доза подбирается и по уровню АД (систолическое АД не должно быть ниже 90 мм рт. ст. или уменьшаться более чем на 30 мм рт. ст. от исходного). Лечебная доза может достигать 200 мкг/мин, а при необходимости - 500 мкг/мин. Если доза нитроглицерина достигает 200 мкг/мин, а АД не изменяется, то, как правило, это свидетельствует о резистентности к нитратам и инфузию следует прекратить. Инфузия нитроглицерина продолжается не более 36-48 ч, так как в дальнейшем гемодинамический эффект утрачивается и требуется периодическое повышение скорости введения препарата. Внутривенная инфузия ИСДН (начальная доза 25 мкг/мин) более эффективна при нестабильной стенокардии, чем прием пероральных нитратов. Внезапное прекращение введения нитроглицерина у больных с нестабильной стенокардией сопровождается усилением ишемических изменений на ЭКГ, поэтому при этом состоянии следует постепенно снижать дозу вводимых внутривенно нитратов. При переводе больного на пролонгированные нитраты после внутривенной инфузии нитроглицерина следует помнить о прерывистом их назначении с 12-часовым интервалом для преодоления толерантности. Больным с нестабильной стенокардией нитраты назначают постоянно, как и больным IV ФК. Прерывистый способ назначения нитратов (т.е. кратковременные периоды отмены нитратов) для них не приемлем, так как таит в себе риск развития синдрома рикошета [25], который проявляется ухудшением самочувствия больного, иногда появлением ишемии миокарда. Таким больным нитраты либо вводят внутривенно, либо назначают препараты пролонгированного действия 2-3 раза в день. При нестабильной стенокардии в начале терапии используют более высокие по сравнению со стандартными дозы нитратов, однако в дальнейшем следует постепенно снижать дозу вводимых внутривенно нитратов. Несмотря на развитие толерантности к нитратам, их отмена может сопровождаться возвратом симптомов, особенно в ситуациях быстрого снижения концентрации нитрата в крови при применении парентеральных форм. Иногда в лечении используют трансдермальные формы нитратов (пластыри на 24 ч), однако доза препаратов должна быть достаточно большой, чтобы обеспечить необходимый клинический эффект. Больным с вазоспастической стенокардией, возникающей в дневное время, лечение проводят так же, как и при стабильной стенокардии напряжения, учитывая частоту приступов и характер их возникновения. При возникновении приступов в ночное время назначают нитраты пролонгированного действия на ночь (ИСДН или ИС-5-МН). При редких приступах вазоспастической стенокардии следует принимать быстродействующие лекарственные формы нитратов (например, аэрозоли). У пациентов, которым проводится чрескожная коронарная ангиопластика, внутривенное введение нитроглицерина позволяет устранить спазм коронарных артерий в ходе вмешательства. Назначение нитратов больным стабильной стенокардией напряжения зависит от ее тяжести, для оценки которой широко используется понятие ФК больного. При стабильной стенокардии согласно современным международным и отечественным рекомендациям [1-3] использование нитратов считается обоснованным в виде начальной терапии для уменьшения выраженности стенокардии при наличии противопоказаний к использованию b-блокаторов; далее - в комбинации с b-блокаторами, если использование последних в виде монотерапии было недостаточно эффективным; и, наконец, в комбинации с антагонистами кальция, если применение b-блокаторов неприемлемо из-за развития побочных эффектов. Больным стабильной стенокардией I-II ФК возможно прерывистое назначение нитратов, т.е. перед ситуациями, способными вызвать появление приступа стенокардии. Для этой цели удобно использовать аэрозоли нитратов, рекомендуя применять их за 3-5 мин до начала нагрузки, обычно вызывающей приступ стенокардии (например, перед выходом из дома). Больным с более тяжелым течением стенокардии (III-IV ФК) нитраты следует назначать регулярно; у таких больных надо стремиться поддерживать эффект в течение дня. При стенокардии IV ФК (когда приступы стенокардии могут возникать и в ночное время) нитраты следует назначать таким образом, чтобы обеспечить антиангинальный эффект в течение всех суток [5, 26]. В качестве дополнения к терапии нитратами пролонгированного действия или к другим антиангинальным средствам могут также назначаться аэрозоли нитратов. В таблице представлены различные лекарственные формы нитратов и рекомендуемые дозы. К сожалению, применяемые для лечения стенокардии различные антиангинальные препараты не способны полностью излечить заболевание, однако они изменяют физиологическую ситуацию в миокарде и существенно облегчают работу больного сердца. Антиангинальные и антиишемические препараты воздействуют путем снижения высокого АД, расширения коронарных артерий (облегчая тем самым кровообращение в артериях мелкого калибра), а также путем снижения частоты сердечных сокращений и уменьшения потребности миокарда в кислороде. Во многих случаях нитраты применяются больными в периоды ухудшения состояния или при увеличении нагрузок. В некоторых работах показано положительное влияние нитратов на эпизоды безболевой ишемии миокарда [27, 28]. Если у больного с доказанным диагнозом ИБС (например, с инфарктом миокарда в анамнезе) отсутствуют признаки преходящей ишемии миокарда (нет приступов стенокардии, отрицательный результат пробы с дозированной физической нагрузкой и отсутствуют признаки ишемии при суточном холтеровском мониторировании ЭКГ), то нет никакой необходимости в назначении нитратов. Применение нитратов у больных ИБС с сопутствующими заболеваниями Препараты ИС-5-МН эффективны у больных ИБС в сочетании с сахарным диабетом, особенно принимая во внимание выраженные нарушения эндотелиальной функции у этих больных и некоторые опасения в связи с применением b-адреноблокаторов в комбинации с антидиабетическими препаратами [1]. У лиц пожилого возраста нитраты в силу присущего им гипотензивного действия, особенно выраженного у этой категории больных, могут одновременно вносить вклад в контроль за уровнем АД. При этом необходимо назначать терапию нитратами, начиная с небольших доз, и учитывать наличие сопутствующей терапии. У пожилых больных часто развивается ортостатическая гипотония вследствие нарушений функции сердечно-сосудистой системы и ее способности реагировать на изменение положения тела. Большая чувствительность пожилых больных к нитратам (головная боль, обмороки) не является основанием для назначения их в низких дозах, а лишь означает, что начальная доза для обычного ИС-5-МН должна составлять 10 мг 2 раза в сутки или 25 мг для препарата пролонгированного действия; при этом дозу препарата надо увеличивать постепенно [29]. У пожилых пациентов часто возникает безболевая ишемия миокарда и для ее купирования нитраты наиболее показаны. Лекарственные формы нитратов и рекомендуемые дозы Форма Доза Кратность приема Начало/ продолжительность действия Нитроглицерин (сублингвальные таблетки) 0,3-0,6 мг По потребности 1,5-2 мин/10-30 мин Нитроглицерин (спрей) 0,4 мг (одна ингаляция) - " - 2 мин/20-30 мин ИСДН (сублингвальные таблетки) 2,5-10 мг - " - 5-10 мин/1-2 ч ИСДН 1,25 мг - " - 0,25-1,0 мин/1-2 ч (спрей) (одна ингаляция) Нитроглицерин пролонгированный (внутрь) 6,4 мг 3 раза в день 2-5 мин/3-5 ч Нитроглицерин (буккальные таблетки) 1, 2, 3 и 5 мг 2 или 3 раза в день 2-5 мин/3-5 ч ИСДН внутрь 10-40 мг 2 или 3 раза в день 15 мин/4-6 ч ИСДН пролонгированный(внутрь) 40-120 мг 1 раз в день Приблизительно 60 мин/10-12 ч ИЗ-5-МН (внутрь) 20 мг 2 раза в день 30 мин/5-7 ч ИЗ-5-МН пролонгированный(внутрь) 50-100 мг 1 раз в день Приблизительно 60 мин/10-12 ч Нитроглицерин в форме мази 2% 0,5-2,0 дюйма (1 дюйм = 2,54 см) 2 раза в день 15 мин/8 ч Накожный пластырь с нитроглицерином 0,2-0,8 мг/ч (10 мг/сут) 1 раз в день 30 мин/12-24 ч У больных с бронхообструктивным синдромом, перемежающейся хромотой, нарушениями атриовентрикулярной проводимости и брадикардией невозможно или затруднено применение b-блокаторов. В этих случаях можно назначать нитраты. Нитраты используют в качестве бронхоспазмолитического и легочного вазодилататора. Показана возможность применения нитратов для снижения давления в легочной артерии. Можно выделить два основных механизма снижения общего легочного сопротивления у больных с хроническим неспецифическим заболеванием легких: активное снижение тонуса легочных сосудов и пассивное увеличение емкости легочного сосудистого русла вследствие увеличения кровотока. ИСДН может улучшать состояние больных с рестриктивной легочной гипертензией (интерстициальным легочным фиброзом) [30]. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью нитраты улучшают гемодинамику в покое и при физической нагрузке. В основе этого благоприятного эффекта (при постоянном назначении нитратов пролонгированного действия) лежит как уменьшение клапанной регургитации (за счет уменьшения желудочковой дилатации), так и снижение потребности миокарда в кислороде. У больных ИБС, осложненной застойной сердечной недостаточностью II ФК по NYHA, 3-месячное применение ИС-5-МН пролонгированного действия в дозе 40 мг/сут вызывало нормализацию эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии. Одновременно снижалась (более чем в 2 раза) частота приступов стенокардии и улучшались морфофункциональные параметры сердца по данным эхокардиографии (повышение фракции выброса на 8,7%) [31]. Если раньше нитраты широко использовались для лечения больных с хронической сердечной недостаточностью, то в последнее время они являются препаратами второго ряда, так как были практически вытеснены ингибиторами АПФ. У больных с периферическим атеросклерозом и перемежающейся хромотой ингаляция нитроглицерина увеличивала время ходьбы на тредмиле до появления боли в ногах на 19%, а при обычной ходьбе по ровному месту - на 9% [32]. Аналогичные результаты получены и в другом исследовании [33]. Артериальная гипертензия. Нитраты используются при артериальной гипертензии, когда речь идет о купировании гипертонического криза. АД при этом должно снижаться постепенно. Наряду со снижением артериального и венозного сопротивления нитраты улучшают реологические свойства крови и индуцируют механизмы защиты от тромбообразования [27]. Успешное проведение реваскуляризации миокарда не означает, что больной свободен от приема лекарственных средств. Исследование, проведенное во Франции у 10 451 больного ИБС, показало, что, если до проведения чрескожных интервенционных вмешательств 36% больных принимали нитраты, после коронарной ангиопластики их продолжали принимать 23% пациентов [34]. При сохранении приступов стенокардии напряжения этой группе больных необходимо помимо нитратов назначать b-блокаторы, дезагреганты, статины. Выводы 1. Таким образом, нитраты являются высокоэффективными антиангинальными средствами, улучшающими состояние больных ИБС. 2. Разнообразие лекарственных форм нитратов позволяет у каждого конкретного больного с различной формой ИБС выбрать индивидуальную схему лечения. 3. В настоящее время при лечении стабильной стенокардии в основном используют пролонгированные формы ИС-5-МН, которые удобны для пациента, так как их можно применять 1 раз в сутки, сохраняя устойчивый клинический эффект [35-37]. 4. Трансдермальные формы нитратов в виде мазей, пластырей и дисков в силу трудности их дозирования и быстрого развития к ним толерантности не нашли широкого применения, поэтому в последнее время их использование сокращается. Однако трансдермальная терапевтическая система депо-нитроглицерина может применяться при невозможности орального применения нитратов у соматически тяжелых больных. 5. Нитраты можно рассматривать и как препараты выбора в тех случаях, когда терапия b-блокаторами противопоказана или на фоне их приема регистрируются побочные эффекты. Чаще нитраты применяют в комбинированной антиангинальной терапии. Используются различные комбинации препаратов: нитраты + b-адреноблокаторы, нитраты + антагонисты кальция (дилтиазем, верапамил).