Antiagreganty v profilaktike ishemicheskogo insul'ta: puti povysheniya effektivnosti

Full Text

В настоящее время установлено, что у пациентов, выживших после инсульта, вероятность развития повторного нарушения мозгового кровообращения (НМК) достигает 30%, что в 9 раз превышает таковую в общей популяции. Показано, что общий риск повторного НМК в первые два года после перенесенного инсульта составляет от 4 до 14%, причем в течение первого месяца повторный ишемический инсульт развивается у 2-3% выживших; в первый год - у 10-16%, затем - около 5% ежегодно. Частота повторного инсульта в течение первого года различна для различных клинических вариантов инфаркта мозга: при тотальном инфаркте в каротидном бассейне она составляет 6%, лакунарном - 9%, частичном инфаркте в каротидном бассейне - 17%; инфаркте в вертебробазилярном бассейне - 20%. Аналогичному риску подвержены и лица, перенесшие транзиторные ишемические атаки (ТИА). В первый год после перенесенных ТИА абсолютный риск инсульта составляет около 12% при популяционных исследованиях и 7% - в больничных сериях, относительный риск в 12 раз выше по сравнению с пациентами того же возраста и пола без ТИА [4]. По данным 4-летнего популяционно-территориального регистра инсульта в России показано, что соотношение ишемических и геморрагических форм НМК составляет 3/1. На долю атеротромботических инсультов приходится 30-50% от общего числа ишемических инсультов [1]. Главная причина острой ишемии при атеротромботическом варианте инсульта - тромботические осложнения атеросклероза, которые опосредованы тромбоцитами и развиваются в области относительно молодых атеросклеротических бляшек, наиболее подверженных повреждениям и разрывам [3]. Кроме того, немаловажную роль в патогенезе НМК играют изменения реологических свойств крови, в том числе повышение агрегационной способности тромбоцитов и эритроцитов, а также истощение антиагрегационного потенциала сосудистой стенки. Рассматривая тромбоциты как ключевой фактор тромбогенеза, нельзя не упомянуть о другой их функции. Тромбоциты - клетки, активно синтезирующие гуморальные факторы и провоспалительные медиаторы. Процесс воспаления может способствовать локальному тромбозу, что усугубляет воспаление, а противовоспалительная стратегия может лимитировать тромбообразование, равно как и антиагрегантная терапия способна уменьшить сосудистый воспалительный процесс, прерывая сформировавшийся порочный круг [6]. Определение ключевой роли активации тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза в тромбо- и атерогенезе диктует необходимость применения антиагрегантных препаратов для профилактики ишемических инсультов, особенно при атеротромботическом их варианте [4]. Систематизированный обзор результатов клинических исследований дал четкие доказательства преимуществ антитромбоцитарной терапии, использование которой позволяет уменьшить риск серьезных сосудистых эпизодов примерно на 25%. Исследования, оценивающие антитромбоцитарную терапию у больных, в анамнезе которых имеется инсульт или ТИА, показали, что эта терапия уменьшает трехгодичный риск серьезных сосудистых эпизодов на 18-22%, что эквивалентно избежанию 40 случаев серьезных сосудистых эпизодов на 1000 леченых больных, т. е. 25 лиц с высоким риском нуждаются в получении антитромбоцитарной терапии в течение трех лет для того, чтобы избежать одного сосудистого эпизода. Полученные результаты позволили говорить о том, что большинство больных с симптомами сосудистой патологии, включая ишемический инсульт и ТИА, должны лечиться антитромбоцитарными препаратами, так как у всех этих больных имеется высокий риск серьезных сосудистых эпизодов. Наиболее изученными среди антитромботических средств являются антиагрегантные препараты - ацетилсалициловая кислота (АСК), дипиридамол и клопидогрель, которые имеют разные механизмы действия и оказывают влияние на различные звенья тромбообразования. В основе выбора препарата для проведения терапии должны лежать эффективность, безопасность и наличие побочных эффектов. Ацетилсалициловая кислота Всем этим критериям удовлетворяет АСК ("золотой стандарт" вторичной профилактики ишемических осложнений атеросклероза). Впервые сообщение о высокой корреляции между применением АСК и снижением частоты транзиторных ишемических нарушений мозгового кровообращения появилось в начале 70-х годов прошлого столетия. Впоследствии было проведено более 65 проспективных контролируемых рандомизированных мультицентровых исследований в различных странах Европы и Северной Америке (SPAF-I, II, PPP, TPT, MAST-1, IST, CAST, ESPS-1, 2, SALT, CATS, CAPRIE, MATCH, CHARISMA и др.), доказавшие терапевтическую и профилактическую эффективность АСК в различных дозах (от 50 до 1500 мг/сут) у пациентов с различными проявлениями сердечно-сосудистой патологии. Согласно данным метаанализа снижение риска серьезных сосудистых событий составило 13% [7]. Средние дозы АСК (75-300 мг/сут) рекомендуются большинству пациентов с недавней ТИА или ишемическим инсультом, и эта терапия должна продолжаться пожизненно. Для уменьшения побочных явлений используются низкие дозы АСК (1 мг/кг массы), а также препараты со специальными кишечно-растворимыми оболочками или комплексные препараты, защищающие желудочно-кишечный тракт. Выбор оптимальной дозировки АСК базировался на представлениях о том, что ее антитромботический эффект связан с подавлением агрегации тромбоцитов за счет необратимой блокады в них фермента циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) и почти полного подавления продукции тромбоксана А2. Особенностью этого фермента является его чрезвычайно высокая чувствительность к действию АСК, которая в десятки раз превышает таковую циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), ответственной за продукцию простациклина в эндотелии сосудов. Таким образом, в малых дозах АСК, блокируя только ЦОГ-1 и оставляя интактной ЦОГ-2, вызывает преимущественное снижение продукции тромбоксана А2, в то время как уровень простациклина, мощного естественного вазодилататора и антиагреганта, сохраняется достаточно высоким. В более высоких дозах АСК вызывает подавление обоих изоферментов. По мнению C.Patrono (1996 г.), наиболее адекватной дозой АСК является 75 мг/сут, поскольку, будучи наименьшей реально эффективной, она обладает предупреждающим действием в отношении инсульта и сосудистой смерти у лиц с цереброваскулярной патологией [6]. Подавление активности циклооксигеназы под влиянием АСК - не единственный способ снижения функциональной активности тромбоцитов. Существуют альтернативные механизмы регуляции активности тромбоцитов, опосредованные аденозиндифосфатом, взаимодействием гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов с фибриногеном и тромбином. Это явилось основанием для разработки новых антитромбоцитарных препаратов, имеющих другие механизмы действия. Клопидогрель Доказательные данные по эффективности антитромбоцитарной терапии были получены в результате международного рандомизированного клинического исследования (CAPRIE), оценивающего потенциальные преимущества клопидогреля (в дозе 75 мг в сутки) по сравнению с АСК (в дозе 325 мг в сутки) с точки зрения снижения риска развития повторного ишемического инсульта, инфаркта миокарда или сосудистой смерти. Клопидогрель является селективным, неконкурентным антагонистом рецепторов тромбоцитов к АДФ, который обладает антитромбоцитарным эффектом за счет необратимого угнетения связывания АДФ со своими рецепторами и последующего предупреждения активации комплекса GP IIb/IIIa. Тромбоциты под влиянием клопидогреля изменяют свои свойства на весь период жизни. Антитромбоцитарная активность клопидогреля определяется его способностью ингибировать агрегацию тромбоцитов экзогенным АДФ и предотвращать стимулирующее влияние других субстанций, вызывающих агрегацию. Показано, что терапевтический эффект клопидогреля превышает таковой АСК на 7,3%. Общая безопасность клопидогреля оказалась по крайней мере такой же, как безопасность средних доз АСК [8]. Дипиридамол Дипиридамол обладает антиагрегантным и сосудистым действием, является конкурентным ингибитором аденозиндезаминазы и адениловой фосфодиэстеразы (аФДЭ), повышает содержание аденозина и цАМФ в тромбоцитах и гладкомышечных клетках сосудистой стенки, предотвращая их активацию. Кроме того, дипиридамол влияет на метаболизм арахидоновой кислоты, увеличивая продукцию простациклина в сосудистой стенке и тормозя биосинтез тромбоксана А2 в тромбоцитах путем подавления тромбоксансинтетазы. В результате происходит уменьшение адгезии тромбоцитов к эндотелию сосудов, субэндотелию и коллагену поврежденной сосудистой стенки, увеличение продолжительности жизни тромбоцитов, предотвращение их агрегации и реакции высвобождения активных веществ. В меньшей степени дипиридамол тормозит агрегацию эритроцитов и оказывает фибринолитическое действие за счет высвобождения плазминогена (профибринолизина) из стенки сосудов. При одновременном применении дипиридамола с АСК антиагрегационное действие усиливается, причем при сочетании с АСК отмечается истинное потенцирование эффекта. В связи с этим в 1989-1995 гг. было проведено масштабное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, сравнивающее различные варианты профилактики повторного инсульта (ESPS-2). Пациенты получали АСК по 50 мг в сутки, дипиридамол по 400 мг в сутки, оба препарата в указанных дозах или плацебо. В результате исследования было показано, что прием 50 мг АСК снижает риск развития инсульта на 18%, т. е. предотвращает 28 инсультов на 1000 пролеченных пациентов; на фоне лечения АСК снижение относительного риска (ОР) развития повторного инсульта составило 23,1%, на фоне лечения только дипиридамолом - снижение ОР на 24,7%. Частота развития побочных эффектов была сравнима с таковой при фармакотерапии АСК. Следует обратить внимание, что при сравнении эффективности дипиридамола и АСК статистических различий получено не было, что дало основание рассматривать дипиридамол как эффективную альтернативу антиагрегантной терапии для больных, которые не переносят АСК. Таким образом, проведенные исследования показали, что при использовании различных антиагрегантных средств (АСК, дипиридамол, клопидогрель) в качестве монотерапии удается предотвратить сосудистые события, в том числе и повторные инсульты, примерно у 1/3 больных. В связи с этим был продолжен поиск эффективных схем антиагрегантной терапии, в том числе и сочетанной, с учетом разных механизмов действия антиагрегантных препаратов. Оценка эффективности комбинированной терапии Первое многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое европейское исследование (ESPS-1) было посвящено оценке эффективности дипиридамола и АСК для профилактики острого нарушения мозгового кровообращения у больных из группы риска. Пациенты получали дипиридамол (по 75 мг 3 раза в день) в сочетании с АСК (по 330 мг 3 раза в день) против плацебо. В результате было показано, что число повторных ишемических поражений мозга снизилось на 38,1%. В описанном выше исследовании ESPS-2 также было показано, что сочетанное применение 50 мг АСК и 400 мг дипиридамола позволило увеличить количество предотвращенных повторных ишемических инсультов до 37%, что значительно выше, чем при лечении только АСК (снижение ОР на 23,1%) или только дипиридамолом (снижение ОР на 24,7%). Таким образом, комбинированная терапия оказалась более эффективной, чем каждый препарат в отдельности, что подтверждает синергизм их действия. В 2004 г. опубликованы результаты международного мультицентрового исследования MATCH. Исследование включало более 7500 тыс. пациентов. Все пациенты получали клопидогрель в суточной дозе 75 мг, часть пациентов - клопидогрель в той же дозе и АСК в суточной дозе 75 мг или плацебо. Целью исследования явилось выяснить, является ли комбинация клопидогреля плюс АСК более эффективной, чем монотерапия клопидогрелем в предотвращении новых цереброваскулярных и кардиоваскулярных событий у пациентов после недавно перенесенного преходящего нарушения мозгового кровообращения или ишемического инсульта, имеющих высокий риск повторного тромбоза, а также оценить безопасность продолжительного приема клопидогреля при его приеме в сочетании с АСК по сравнению с монотерапией клопидогрелем. В результате исследования показано, что в группе пациентов, получавших сочетанную терапиию (клопидогрель+АСК), ОР развития сосудистых событий (повторная госпитализация, ишемический инсульт, инфаркт миокарда, сосудистая смерть) снизился на 6,4% по сравнению с группой пациентов, получавших клопидогрель. Однако в группе, получавшей сочетанную терапию, количество жизнеугрожающих побочных эффектов в 2 раза превышало таковое в группе пациентов, получавших монотерапию клопидогрелем, что не дало основания рекомендовать сочетанное применение клопидогреля и АСК в широкую клиническую практику. В настоящее время завершено исследование CHARISMA по оценке эффективности монотерапии АСК в сравнении с комплексом клопидогрель + АСК, результаты которого будут опубликованы после обработки полученных данных. Кроме того, в последние годы создан комбинированный лекарственный препарат "Агренокс" (200 мг дипиридамола замедленного высвобождения + АСК 25 мг), эффективность которого исследуется в сравнении с клопидогрелем в продолжающемся в настоящее время исследование ProFESS. Таким образом, на сегодняшний день однозначного ответа о целесообразности сочетанного приема препаратов нет, данные, полученные при анализе результатов завершившихся (ESPS-1, 2, MATCH) и продолжающихся до сих пор (CHARISMA, ProFESS) рандомизированных клинических испытаниях противоречивы и требуются дальнейшие исследования. Приверженность пациента терапии Эффективность проводимой антиагрегантной терапии может быть связана с четкостью выполнения предписанного лечения. Известно, что приверженность пациента терапии определяется кратностью приема препарата и частотой побочных явлений. Проведенный нами анализ показал, что часть пациентов не соблюдали режим применения лекарственных средств (некомплаентность больных). В качестве причины некомплаентности пациентов или отказа от терапии рассматривался неудобный режим дозирования или необходимость приема лекарств несколько раз в день, однако в наших исследованиях было показано, что кратность приема лекарственных препаратов не оказывала существенного влияния на приверженность пациентов терапии. Наличие побочных эффектов (желудочно-кишечные кровотечения, кожные высыпания, диарея, нейтро- и тромбоцитопения) отмечалось менее чем у 1% пациентов и, по результатам опроса больных, не являлось определяющим в решении прекратить лечение [4]. Гораздо большее значение на приверженность больного терапии оказывает адекватный контакт пациента с врачом и разъяснение больному необходимости постоянного приема лекарственных средств. Нами показано, что прекращение приема антиагрегантов приводило к значительному повышению риска развития повторных инсультов по сравнению с пациентами, не принимавшими таковые [2, 5]. Этот факт является крайне значимым, так как нередко отдельные врачи назначают прием антиагрегантов курсами по 3-4 мес, несмотря на то что с профилактической целью препараты должны приниматься пожизненно. Возможно, неэффективность профилактической терапии у ряда больных связана с тем, что зачастую антиагреганты назначаются без учета патогенетического варианта инсульта, что является определяющим в выборе метода антитромботической терапии, так как при различных патогенетических вариантах инсульта превалируют нарушения в различных звеньях системы гемостаза. Резистентность к антиагрегантам В последнее время в отечественной и зарубежной литературе появилась информация о резистентности или полурезистентности к антиагрегантам, в частности к АСК, как причине неэффективности профилактической терапии. Дело в том, что артериальный тромбоз - явление многофакторное, артериальное тромботическое событие у пациента может отражать неудачу лечения в целом, а не “резистентность” к аспирину [13]. Кроме того, усложняющей проблемой является возможное несоблюдение больным режима применения АСК (низкая приверженность пациента к применению АСК - noncompliance). Существует хорошо документированная вариабельность между больными (и здоровыми добровольцами) при лабораторной оценке ответа на АСК. Указанная вариабельность лабораторной оценки реакции на АСК также была названа “резистентностью” к АСК [11]. По данным зарубежных авторов, от 5 до 40% пациентов, принимающих АСК, резистентны либо полурезистентны к его действию. Такая вариабельность данных зависит от используемых методов оценки и изучаемой популяции. Что такое резистентность? Определение резистентности варьирует в нашей стране и за рубежом. В нашей стране под резистентностью к аспирину подразумевается развитие ишемических осложнений на фоне приема АСК. За рубежом - отсутствие антиагрегантного эффекта АСК (отсутствие полного подавления агрегации либо подавление тромбоцитарного ответа менее чем на 50% - полурезистентность) через 12 ч от приема первой дозы, а также развитие сосудистых событий (конечных сосудистых точек) на фоне фармакотерапии АСК. У 20% пациентов, принимающих АСК в профилактических целях, наблюдается парадоксальный проагрегантный эффект. Некоторые авторы полагают, что резистентность к АСК является возможным фактором риска повторного инсульта [6, 11]. Каковы возможные механизмы развития резистентности? Резистентность может быть результатом плохой абсорбции АСК, извращенной фармакодинамики, неправильного (нерегулярного) приема АСК, одновременного приема нестероидных противовоспалительных препаратов. Выявлено также, что неудачи антиагрегантной фармакотерапии могут быть обусловлены извращением чувствительности рецепторов-мишеней - гликопротеиновых рецепторов как тромбоцитов, так и сосудистой стенки, возможно, в результате изменений атромбогенной, антиагрегационной активности ее эндотелиальной выстилки. Однако, по большому счету, механизм развития резистентности неизвестен. Выделяют 2 группы возможных механизмов - внешние и внутренние [12]. Внешние Обусловленные биодоступностью Низкая приверженность лечению (non-compliance) - нерегулярный прием. Неадекватная доза. Низкая (плохая) абсорбция (АСК в энтеральной оболочке). Одновременное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (таких как ибупрофен, индометацин), конкурирующих за ацетилирование ЦОГ-1. Обусловленные функциональным состоянием тромбоцитов Усиленное образование (кругооборот - turnover) тромбоцитов, с поступлением в кровоток вновь образованных, не подвергнутых действию АСК тромбоцитов. Обусловленные другими факторами Курение, гиперхолестеринемия, физическая нагрузка, стресс и др. Внутренние Обусловленные функциональным состоянием тромбоцитов Неполное подавление образования тромбоксана А2 как результат неадекватного ингибирования низкими дозами АСК. Стресс-индуцированная экспрессия ЦОГ-2 в тромбоцитах (в тромбоцитах содержится мРНК ЦОГ-2, которая при блоке ЦОГ-1 может являтся альтернативным путем образования тромбоксана А2 и не чувствительна к низким дозам АСК). Возрастающая чувствительность тромбоцитов к АДФ и коллагену Обусловленные единичными нуклеотидными полиморфизмами Рецепторы: гликопротеины IIb/IIIa [полиморфизм гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов (вместо лейцина 33 - пролин 33)], к коллагену, тромбоксану и др. Ферменты: ЦОГ-1, ЦОГ-2, тромбоксан А2-синтетаза и др. (полиморфизм гена ЦОГ-1 - изменение структуры активного сайта ацетилирования по серину 530). Обусловленные взаимодействием тромбоцитов с другими клетками крови Эндотелиальные клетки и моноциты способны обеспечить поступление в тромбоцит простагландина Н2 (тромбоксана А2) в обход ЦОГ-1, а также могут синтезировать свой собственный тромбоксан А2. Несмотря на наличие арсенала средств с антитромбоцитарным действием, эффективность антиагрегантов и их использование в клинической практике сталкивается с рядом проблем. Неоднозначны результаты, свидетельствующие об эффективности их различных доз, практически отсутствуют данные по исследованию индивидуальной чувствительности и частоте встречаемости резистентности к ним у отдельных больных [6]. Как предпочтительнее называть данный феномен: вариабельность ответа на аспирин? вариабельность чувствительности тромбоцитов? неудача лечения (в связи с многофакторной природой артериального тромбоза)? Наблюдаемая в определенном проценте случаев неэффективность аспиринотерапии может быть объяснена не только перечисленными причинами. Следует иметь в виду гипо- и ареактивность тромбоцитов, повышение концентрации фактора Виллебранда у больных с атеросклерозом и сахарным диабетом, являющегося инициатором адгезии и агрегации тромбоцитов у места повреждения сосуда, гиперхолестеринемию, увеличивающую ригидность мембран тромбоцитов, изменение функциональной активности тромбоцитов с возрастом, активация липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты (при необратимой ингибиции циклооксигеназного пути АСК) с выработкой лейкотриенов, обладающих выраженным проагрегантным и вазоконстрикторным действием, различие в патогенетических механизмах развития нарушений мозгового кровообращения [6, 9]. Правильная терапия резистентности к АСК, если она существует, неизвестна. Ни в одном из опубликованных исследований не изучалась эффективность изменения терапии на основании лабораторного выявления резистентности к АСК. Поэтому вне научных исследований в настоящее время не следует ни применять тесты на резистентность к АСК у больных, ни изменять терапию на основании таких тестов [12]. Требуется дать имеющее клинический смысл определение резистентности к АСК, основанное на данных о связи результатов лабораторных тестов, отражающих действие АСК, и клинических исходов у пациентов. Таким образом, на сегодняшний день в качестве профилактики развития повторных атеротромботических ишемических инсультов может быть использована как антиагрегантная монотерапия (выбор препарата определяется характером перенесенного инсульта, наличием сочетанной сосудистой патологии и непереносимостью АСК) дипиридамолом, АСК или клопидогрелем, так и сочетанное применение АСК с дипиридамолом.

About the authors

V. I Skvortsova

L. V Stakhovskaya

N. A Pryanikova

K. S Meshkova

G. S Alekseeva

References

Supplementary files