Sushchestvuyut li razlichiya v klinicheskoy effektivnosti metoprolola?

Full Text

В клинической практике b-адреноблокаторы применяются уже почти 40 лет. Перечень заболеваний, при которых с успехом используются препараты данной группы, в настоящее время насчитывает несколько десятков наименований и постоянно пополняется: артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), в том числе вторичная профилактика инфаркта миокарда, нарушение ритма сердца, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), поражение сердечной мышцы неишемического происхождения (гипертрофическая кардиомиопатия), пролапс митрального клапана и др. Однако когда мы говорим о b-адреноблокаторах, то должны отчетливо понимать, что этот класс препаратов насчитывает десятки форм, поэтому нельзя говорить о классовом эффекте b-адреноблокаторов. Речь должна идти только о препаратах, отвечающих требованиям доказательной медицины, т.е. эффективность которых, положительное влияние на прогноз заболевания и качество жизни пациентов доказаны в многоцентровых рандомизированных двойных слепых исследованиях. Кроме того, стоит отметить, что частота назначения b-адреноблокаторов, зарекомендовавших себя в таких исследованиях, до сих пор остается недостаточно высокой. Вероятнее всего, данный факт связан с тем, что у b-адреноблокаторов описано значительное количество нежелательных эффектов. Общеизвестно, что значительную часть нежелательных эффектов b-адреноблокаторов и противопоказаний к их применению (например, бронхоспазм, сужение периферических сосудов, повышение атерогенности плазмы крови, гиперкалиемия, гиперурикемия, расстройства центральной нервной системы и др.) определяет влияние этих препаратов на b2-адренорецепторы. Особенностью кардиоселективных b-адреноблокаторов по сравнению с неселективными (например, пропранолол) является большее сродство к b1-адренорецепторам сердца, чем к b2-адренорецепторам. Поэтому использование в небольших и средних дозах высокоселективных b-блокаторов значительно уменьшает риск развития указанных нежелательных эффектов. Так, результаты исследования Cooperative Cardiovascular project, проведенного в США, продемонстрировали, что риск смерти у больных хроническими обструктивными болезнями легких (ХОБЛ), перенесших инфаркт миокарда, в течение 2 лет без b-адреноблокаторов составляет 27,8%, а у аналогичных больных при их применении риск смерти – 16,8%. Таким образом, применение b-адреноблокаторов приводит к снижению риска смерти на 40%. Эти данные заставили по-другому оценить обоснованность ограничения применения b-адреноблокаторов у больных инфарктом миокарда с сопутствующими ХОБЛ. Кроме того, следует учитывать, что степень кардиоселективности неодинакова у разных b-адреноблокаторов, даже относящихся к кардиоселективным. Необходимо помнить, что широко применяющийся в клинической практике b-блокатор метопролол на самом деле существует в виде двух лекарственных форм – метопролола тартрата и метопролола сукцината. Между ними существуют значимые различия как по фармакокинетике, так и по клиническим аспектам применения (прежде всего эффективность и безопасность). Поэтому анализ эффективности и переносимости двух лекарственных форм метопролола: формы метопролола с контролируемым высвобождением активного вещества – метопролола сукцината и обычного короткодействующего метопролола тартрата представляется крайне актуальным. Фармакокинетика Метопролола тартрат и метопролола сукцинат быстро и почти полностью (более 90%) всасываются в желудочно-кишечном тракте, на 10% связываются с белками плазмы крови, легко проникают через гематоэнцефалический барьер. Метаболизируются в печени на 80–100%, причем пресистемный метаболизм при первом прохождении через печень составляет 65–80%. Биодоступность составляет 50%, причем системная биодоступность лекарственной формы метопролола с контролируемым высвобождением активного вещества примерно на 20–30% ниже, чем у стандартной лекарственной формы. Это связано с более активным расщеплением метопролола печенью, который медленно высвобождается из лекарственной формы. Метопролола сукцинат активно преобразуется в ходе обмена веществ с образованием 4 метаболитов, не обладающих заметной фармакологической активностью. Лишь 5% дозы выводится с мочой в неизменном виде. Примерно 12% метопролола сукцината связывается с сывороточным альбумином. Период полувыведения (Т1/2) для метопролола тартрата составляет 3–4 ч, и поэтому кратность его приема должна быть до 2–3 раз в сутки в среднесуточной дозировке 50–200 мг. В то же время метопролола сукцинат эффективен при назначении в дозировке 50–100 мг 1 раз в сутки. При назначении больным с нарушенной функцией печени следует учитывать основной путь элиминации препаратов. Так, при циррозе печени, а также при совместном применении с лекарственными препаратами, тормозящими активность микросомального фермента печени CYP450 2D6 (например, с циметидином или хлорпромазином), дозу указанных средств следует снизить или уменьшить кратность приема препарата. Особенности фармакокинетики метопролола тартрата и метопролола сукцината представлены на рис. 1. Таким образом, благодаря постоянной форме диффузии лекарственного вещества, лекарственная форма метопролола сукцината с контролируемым высвобождением лекарственного вещества обеспечивает значительно более стабильную концентрацию метопролола в плазме крови в течение суток, чем многократный прием быстровысвобождающегося метопролола тартрата. В связи с этим фармакокинетика метопролола при применении лекарственной формы с его контролируемым высвобождением обеспечивает более стабильное действие, чем прием быстровысвобождающегося метопролола тартрата. В плане лечения АГ указанные особенности фармакокинетики метопролола сукцината обеспечивают стабильный антигипертензивный эффект на протяжении суток при однократном приеме, позволяя избежать избыточно быстрого снижения артериального давления (АД), а также резких колебаний АД (повышенной вариабельности). Как известно именно эти два фактора являются причиной повышенного риска развития ишемии головного мозга, особенно у пожилых больных. Прием пищи практически не влияет на биодоступность беталока ЗОК, тогда как прием обычного метопролола во время еды повышает его биодоступность на 40%. Некоторые особенности фармакодинамики и клинической эффективности В исследовании, результаты которого представлены далее, оценивали число пациентов с АГ, ответивших на терапию беталоком ЗОК по сравнению с обычным метопрололом. Через 12 нед фармакотерапии 89% пациентов в группе беталока ЗОК и только 69% пациентов в группе обычного метопролола добились положительного антигипертензивного эффекта (рис. 2). Кроме того, были продемонстрированы различия и в антиангинальной эффективности данных препаратов. Эффективность беталока ЗОК доказана у пациентов с ИБС – стабильной стенокардией и после ИМ. Беталок ЗОК снижает количество приступов стенокардии и потребность в сублингвальном нитроглицерине, повышает толерантность к физической нагрузке, в том числе по сравнению с обычным метопролола тартратом, снижает число эпизодов безболевой ишемии миокарда, что очень важно для лечения пожилых пациентов. В исследование, результаты которого представлены на рис. 3, были включены 104 пациента, принимавших метопролола сукцинат с замедленным высвобождением 200 мг 1 раз в сутки или обычный метопролол 100 мг 2 раза в сутки в течение 3 нед. На фоне терапии беталоком ЗОК увеличилось время физической нагрузки до развития болевого синдрома и изменений на ЭКГ по сравнению с группой пациентов, принимавших метопролола тартрат. Таким образом, в клинических исследованиях продемонстрированы более высокая антигипертензивная эффективность и антиангинальная (антиишемическая) активность метопролола сукцината по сравнению с метопролола тартратом. Нельзя не остановиться и на применении метопролола при ХСН. Результаты самого раннего исследования MDC показали, что в группе больных, получавших обычный метопролол, было меньшее число пациентов, ожидающих очереди на пересадку сердца или уже подвергшихся трансплантации сердца, по сравнению с не получавшими метопролол. Было показано, что метопролол улучшал клинические проявления ХСН и функциональные способности больных данной патологией, однако не снижал смертности. В исследовании RESOLVD, в которое были включены 426 больных с ХСН, получавших метопролол, было отмечено снижение риска смерти на 58%, однако оно было недостоверным (p=0,06). В то же время метопролола сукцинат (форма с замедленным высвобождением лекарственного вещества) оказался эффективным не только у больных АГ и ИБС, но и при лечении ХСН (исследование MERIT-HF). Так, на фоне достоверного снижения риска госпитализации (на 35%) произошло сокращение ее сроков. Например, сроки госпитализации по поводу прогрессирования сердечной недостаточности уменьшились на 36%, что позволяет говорить об экономическом значении лечения метопролола сукцинатом. Кроме того, было продемонстрировано эффективное снижение частоты как внезапной смерти, так и смерти от прогрессирования сердечной недостаточности, а также стойкий эффект лечения у пациентов с низкой фракцией выброса; получен протективный эффект у больных сердечной недостаточностью II функционального класса (ФК). Доказано, что метопролол с замедленным высвобождением лекарственного вещества на 34% снижает риск летальных исходов, на 38% уменьшает летальные исходы от сердечно-сосудистых причин, в том числе на 20–50% после перенесенного инфаркта миокарда (рис. 4), на 41% – развитие внезапной смерти и на 49% – смерти от прогрессирования сердечной недостаточности. В данном исследовании количество побочных эффектов в группе метопролола при медленном титровании препарата с 12,5 до 200 мг в период до 4 мес составило 13,9%, в группе плацебо – 15,3%. Следует помнить, что показание "хроническая сердечная недостаточность" имеет только метопролола сукцинат, подобных исследований относительно обычного метопролола (метопролола тартрата) не проводилось. Поэтому в рекомендациях по лечению пациентов с ХСН указан именно метопролола сукцинат. В качестве наиболее часто встречающихся побочных эффектов метопролола выделяют усталость, утомляемость, головную боль, нарушение сна, головокружение, диспепсические явления, похолодание конечностей. Однако большая часть побочных эффектов, вызываемых метопролола сукцинатом, кратковременна, протекают они в легкой форме и наблюдаются на ранних стадиях лечения. В исследовании беталока ЗОК, результаты которого представлены далее, продемонстрировано достоверно меньшее количество побочных эффектов, чем при приеме обычного метопролола, что объясняется значительно меньшими колебаниями концентрации метопролола сукцината с замедленным высвобождением в плазме крови в течение суток (рис. 5). Как указывалось, частоту применения b-адреноблокаторов, в частности метопролола, в большинстве случаев ограничивают сопутствующие заболевания, в частности сахарный диабет (СД), из-за высокого риска развития бронхоспазма или гипогликемии. В наше исследование включены 39 больных с неэффективно леченной изолированной систолической АГ (ИСАГ) и ИБС, в том числе у 9 пациентов имела место ХСН. Обязательным условием включения в исследование было наличие сопутствующих СД (19 пациентов первой группы) или ХОБЛ (20 пациентов второй группы). До момента включения в исследование все пациенты получали ИАПФ в течение не менее 2 мес, в том числе не менее 1 мес в неизмененной дозе. Больные с сочетанием АГ и ХОБЛ до включения в исследование для коррекции повышенных цифр АД получали в виде монотерапии диуретики, антагонисты кальция, ИАПФ, а также комбинированную антигипертензивную терапию двумя препаратами (без b-адреноблокаторов), однако ни у одного из них не было достигнуто целевого уровня АД. После включения пациенты первой и второй групп рандомизированы на 2 подгруппы каждая. Пациенты первой подгруппы получали метопролола тартрат в дозе 50–100 мг/сут (по 25–50 мг 2 раза в сутки). Пациенты второй подгруппы получали метопролола сукцинат с замедленным высвобождением в дозе 50–100 мг/сут в 1 прием. Пациенты подгрупп были сопоставимы по полу, возрасту, длительности АГ, ИБС, СД и ХОБЛ, степени их тяжести. Период наблюдения составил 8 нед. Пациенты получали все медикаменты, необходимые для лечения сопутствующих заболеваний, дозы препаратов оставались неизменными за весь период исследования. Дозы ИАПФ у больных с СД также не меняли на протяжении всего исследования. До назначения b-адреноблокатора метопролола сукцината и через 8 нед всем больным проводили суточное мониторирование АД (СМАД) и оценку качества жизни (КЖ). У пациентов с СД также оценивали уровень глюкозы в капиллярной крови (натощак), а больным с ХОБЛ до и через 8 нед фармакотерапии в дополнение к СМАД и КЖ проводили исследование функции внешнего дыхания (ФВД). Исследование ФВД и глюкозы крови через 8 нед лечения выполняли через 2 ч после приема исследуемых препаратов. Кроме того, всем пациентам проводили определение уровня калия в плазме крови исходно и после окончания периода фармакотерапии. У больных с сопутствующим СД через 8 нед фармакотерапии в группе метопролола тартрата отмечено несколько большее снижение уровня глюкозы крови натощак, по сравнению с пациентами, которые получали метопролола сукцинат с замедленным высвобождением (рис. 6). Однако полученные данные не имеют достоверных различий (p>0,05). У пациентов с сопутствующими ХОБЛ через 8 нед лечения в группе получающих метопролола сукцинат достоверных изменений пиковой объемной скорости выдоха через 2 ч после приема препарата не выявлено, в то время как в группе получающих короткодействующий метопролол установлено достоверное снижение данного показателя в среднем на 20% от исходных значений (p<0,01). Рис. 1. Преимущества метопролола сукцината с замедленным высвобождением перед обычным метопролола тартратом (B.Andersson и соавт.). Рис. 2. Преимущества антигипертензивной эффективности метопролола сукцината с замедленным высвобождением перед обычным метопрололом [Houtzagers и соавт. Eur J Clin Pharmacol 1988; 33 (Suppl.): 39–44]. Рис. 3. Эффективность метопролола сукцината с замедленным высвобождением по сравнению с обычным метопрололом в одинаковых дозах у пациентов со стабильной стенокардией (Egstrup и соавт. J Clin Pharmacol 1988; 33: 45–9). Рис. 4. b-Адреноблокаторы при ХСН: влияние на общую и внезапную смертность (MERIT-HF Study Group. Lancet 1999; 353: 2001–7). Рис. 5.Переносимость метопролола сукцината с замедленным высвобождением в дозе 50 мг в сравнении с обычным метопрололом в дозе 100 мг (P.Omvik и соавт. Am J Ther 1994; 1: 65–73). Рис. 6. Влияние b-адреноблокаторов (метопролола сукцинат и метопролола тартрат) на уровень глюкозы у больных АГ и СД типа 2. Изучение влияния b-адреноблокаторов на КЖ позволило выявить следующие различия. Так, через 8 нед по шкале "работа" в группе пациентов, получавших метопролола сукцинат с замедленным высвобождением, отмечено достоверное улучшение (і–2,5±0,5; p<0,05), тогда как у пациентов, находившихся на терапии обычным метопрололом, отмечено ухудшение данного показателя (і1,6±0,4). Подобные результаты получены по шкале “личная жизнь”: в группе беталока ЗОК произошло достоверное улучшение (і–1,7±0,7; p<0,05), в группе обычного метопролола отмечено достоверное ухудшение (і0,4±0,5; p<0,05). По шкале “социальная жизнь” достоверных различий между метопролола сукцинатом и метопролола тартратом выявлено не было. Еще одним важным клиническим различием двух форм метопролола является наличие у метопролола сукцината антиатеросклеротического эффекта. Влияние беталока ЗОК на торможение атеросклеротических изменений в сонных артериях изучено в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. В исследовании BCAPS сравнивали влияние метопролола сукцината в низкой дозе и плацебо на прогрессирование утолщения интимы – медии сонных артерий и случаи инфаркта миокарда и инсульта в течение 36 мес лечения у практически здоровых лиц с признаками атеросклеротического поражения сонных артерий. В нем участвовали 793 пациента 49–70 лет, которые получали лечение низкими дозами метопролола сукцината (25 мг 1 раз в сутки). Через 18 и 36 мес отмечено достоверно более медленное увеличение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий в группе метопролола сукцината по сравнению с плацебо. Такая же закономерность выявлена и в подгруппе больных с уровнем общего холестерина 6,5 ммоль/л и более. Главным же результатом исследования BCAPS является достоверно более низкая частота сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда и инсульт) и смертности в группе метопролола по сравнению с плацебо. В другом исследовании (ELVA) изучали гипотезу о дополнительном антиатеросклеротическом эффекте метопролола сукцината у пациентов с гиперхолестеринемией, получавших терапию статинами. В нем участвовали 92 больных с тяжелой гиперхолестеринемией и признаками атеросклероза сонных артерий. Доза метопролола сукцината составила 100 мг/сут. В обеих группах зафиксированы одинаковые уровни общего холестерина, липопротеидов низкой и высокой плотности на протяжении всего исследования. Однако через год в группе метопролола сукцината обнаружено уменьшение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий, тогда как в группе плацебо она не изменилась (различия достоверны). Через 3 года в группе метопролола по прежнему отмечена более низкая по сравнению с исходными данными толщина интимы-медии, тогда как в контрольной группе она увеличилась, что свидетельствует о прогрессировании атеросклеротического процесса в сонных артериях. Таким образом, для лечения больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе сопутствующими ХОБЛ и/или СД, с позиций эффективности и безопасности наиболее целесообразно назначение метопролола сукцината с замедленным высвобождением по сравнению с метопролола тартратом, поскольку он не ухудшает бронхиальную проходимость, не влияет на уровень глюкозы, а также улучшает КЖ пациентов. Необходимо отметить, что преимуществом беталока ЗОК является то, что он повышает приверженность больных к лечению, а за счет равномерного снижения АД на протяжении суток и удобного режима приема препарата (1 раз в сутки) более эффективно предотвращает развитие сердечно-сосудистых осложнений, а также имеет более низкий риск развития нежелательных эффектов. Кроме того, лишь метопролола сукцинат (в отличие от тартрата) имеет антиатеросклеротический эффект и доказанную эффективность в отношении пациентов с ХСН.

About the authors

O. D Ostroumova

E. A Smolyarchuk

A. M Rykova

L. M Zhbyr'

V. A Polikarpov

References

Supplementary files