Sovremennye strategii farmakoterapii revmatoidnogo artrita: mesto infliksimaba

Full Text

В настоящее время в диагностике и лечении ревматоидного артрита (РА) достигнут существенный прогресс. В начала XXI века сформулирована концепция, согласно которой основной целью фармакотерапии РА является не только клиническое улучшение и замедление прогрессирования болезни, но и достижение стойкой ремиссии [1-4]. В течение последних лет были проведены специальные исследования эффективности базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) при "раннем" артрите [5]. Это послужило основанием для формирования концепции "окна возможности" (window of opportunity) - периода времени в дебюте болезни, в течение которого терапия БПВП оказывает максимальный противовоспалительный и антидеструктивный эффект и в целом улучшает прогноз у пациентов с РА [5-7]. Не вызывает сомнения, что РА может рассматриваться как "ургентное" заболевание, отдаленный прогноз при котором во многом зависит от того, насколько рано удается поставить диагноз и начать терапию БПВП [8, 9]. К сожалению, многие терапевты и даже ревматологи, менее знакомые с современными тенденциями в лечении РА, по-прежнему используют архаичный подход к ведению пациентов, назначая БПВП только в развернутой стадии болезни. В определенной степени это связано с тем, что существующие в настоящее время диагностические критерии РА [10] не подходят для ранней диагностики этого заболевания [11, 12]. Какая стратегия терапии БПВП и у каких больных является оптимальной, так же до конца не ясны, являясь предметом интенсивных исследований и дискуссий. Напомним, что ведущим патофизиологическим механизмом РА является необратимый деструктивный воспалительный процесс, поражающий большинство суставов и приводящий к развитию инвалидности. Благоприятный эффект раннего назначения БПВП (в первую очередь метотрексата) в отношении прогрессирования деструкции суставов при РА подтвержден в серии контролируемых исследований и их метаанализе [13-30]. Однако продолжает оставаться не ясным, как долго сохраняются клинические преимущества раннего назначения "стандартных" БПВП (по сравнению с "поздним"), которые особенно очевидны в первые 1-2 года от начала терапии. Особый интерес представляют материалы исследования NOAR (Norfolk Arthritis Register). В этом проспективном популяционном исследовании, в которое вошли пациенты, впервые заболевшие артритом [25, 26], были получены на первый взгляд парадоксальные результаты. Через 5 лет наблюдения оказалось, что у пациентов, которым БПВП были назначены рано (группа 1), прогрессирование деструкции суставов было более выражено, чем у пациентов, которые не получали БПВП или которым БПВП были назначены "поздно" - в среднем через 12 мес от начала болезни (группа 2). Однако при более детальном анализе полученных результатов было установлено, что пациенты группы 2 имели менее "тяжелое" течение болезни, чем в группы 1. С поправкой на показатели "тяжести" заболевания (возраст начала болезни, пол, длительность утренней скованности, титры ревматоидного фактора, концентрация С-реактивного белка (СРБ), число болезненных и припухших суставов и значения индекса (HAQ), раннее (<6 мес) назначение БПВП ассоциировалось с более благоприятным исходом у пациентов с "тяжелым" РА, в то время у пациентов с "умеренно тяжелым" РА время назначения БПВП в меньшей степени влияло на прогрессирование деструкции суставов, по данным рентгенологического исследования в динамике. Кроме того, "раннее" назначение БПВП имело преимущество перед "поздним" (в отношении прогрессирования деструкции суставов через 5 лет наблюдения) у пациентов, у которых до назначения терапии отсутствовали эрозии в суставах. Эти данные позволяют сделать принципиально важный вывод о том, что ранняя терапия БПВП особенно показана пациентам с прогностически не благоприятным субтипом РА, для которого характерно быстрое развитие деструкции суставов. Другая не менее важная проблема - тактика применения и выбор БПВП, а именно насколько "агрессивной" должна быть терапия РА с использованием БПВП в дебюте болезни. Эта проблема специально изучалась в нескольких контролируемых исследованиях, в которых сравнивалась эффективность комбинированной терапии несколькими БПВП (включая глюкокортикоиды) с монотерапий БПВП (табл. 1). Подробный анализ результатов этих исследований выходит за рамки данной публикации. Следует лишь подчеркнуть, что менее чем у половины пациентов, получавших комбинированную терапию, включая наиболее эффективный из существующих в настоящее время "стандартных" БПВП - метотрексат (МТ), удалось приостановить прогрессирование деструкции суставов и полностью подавить клиническую активность болезни, т.е. достигнуть состояния "ремиссии". При этом многие эксперты склонны относить этот эффект не за счет потенцирования эффективности "стандартных" БПВП при сочетанном назначении, а за счет мощного противовоспалительного действия глюкокортикоидов [31]. Таким образом, даже при раннем назначении комбинированной терапии "стандартными" БПВП возможность достижения ремиссии, а тем более излечения у большинства пациентов, страдающих РА, представляется сомнительным. Таблица 1. Комбинированная терапия раннего РА Автор Тип исследования Препарат Длительность Эффективность Влияние на деструкцию Токсичность Boers et al. [23] РКИ - COBRA (n=155 c ранним РА) МТ+Сульф + Пред по сравнению с Сульф 48 нед Комб>Сульф Комб>Сульф Нет данных Mottonen et al. РКИ - FIN-RACo МТ+Сульф+ГХ+Пред Комб>МТ>Сульф Комб>МТ>Сульф Нет данных [24] Korpela (n=199 с ранним РА) (<10 мг) по сравнению (ОР ремиссии 2,7) et al. [25] с МТ по сравнению Различия сохраняются Puolakka et al. [26] с Сульф в течение 5 лет Снижается риск инвалидности Примечание. Сульф - сульфасалазин; Пред - преднизолон; Комб - комбинированные препараты; ОР - относительный риск. Рис. 1. Протокол исследования TICORA. Рис. 2. Исследование TICORA: динамика рентгенологических изменений в суставах. Таблица 2. Сравнение эффективности "интенсивной" и "стандартной" терапии БПВП Ответ "Интенсивная" группа n=55 (%) Стандартная группа n=55 (%) Отношение шансов Хороший EULAR 45 (82) 24 (44) 5,8 Ремиссия EULAR 36 (65) 9 (16) 9,7 ACR20 50 (91) 35 (64) 5,7 ACR50 46 (84%) 22 (45) 6,1 ACR70 39 (71) 10 (18) 11 Рис. 3. Исследование "ASPIRE": частота ремиссий у пациентов с "ранним" РА на фоне лечения МТ и МТ+инфликсимабом. Рис. 4. Исследование "ASPIRE": прогрессирование деструкции суставов на фоне монотерапии МТ и комбинированной терапии МТ и инфликсимабом. Рис. 5. BEST: протокол. Рис. 6. Best: характеристика исследования. Рис. 7. Исследование "ASPIRE": изменение ширины суставной щели к 54-й неделе Еще одно важное направление оптимизации фармакотерапии РА связано с тщательным подбором БПВП в зависимости от активности болезни. Принципиально важные результаты были получены в исследовании TICORA (Tight Control of Rheumatoid Arthritis) [32] (рис. 1). В это исследование были включены 110 пациентов с РА (длительность болезни менее 5 лет), которые были разделены на 2 группы. В основной группе целью терапии было достижение низкой активности болезни(DAS44<2,4), которую контролировали ежемесячно. У пациентов группы сравнения лечение проводили по стандартному плану, а изменение терапии было основано на мнении ревматолога, а не на стандартизованных показателях динамики активности болезни. У пациентов, ведение которых основывалось на тщательном подборе оптимальной дозы терапии, результаты лечения - снижение активности заболевания и достижение ремиссии (табл. 2), были достоверно лучше, а прогрессирование деструкции суставов было выражено в меньшей степени (рис. 2), чем у пациентов, получавших лечение по традиционной схеме. Примечательно, что у пациентов основной группы приверженность к лечению была выше, а прерывания терапии из-за побочных эффектов ниже, чем в группе сравнения. Следует, однако, подчеркнуть, что данное исследование, хотя и подтверждает точку зрения о принципиальной возможности добиться очень хороших результатов при грамотном лечении РА с использованием "стандартных" БПВП, имеет определенные ограничения в отношении воспроизводимости и возможности генерализации на общую ревматологическую практику. Например, пациенты "интенсивной" группы получали более высокую дозу глюкокортикоидов (внутрисуставно и внутримышечно) и МТ (17,5 мг/нед) по сравнению со "стандартной" группой (13,5 мг/нед). Поскольку продолжительность исследования TICORA составила только 18 мес, остается также не ясным, как долго будут сохраняться преимущества "интенсивного" ведения пациентов по сравнению со стандартным. Известно, что только не более половины пациентов с РА в течение длительного времени могут принимать стандартные БПВП, особенно комбинированную терапию, из-за снижения эффективности или развития побочных эффектов, требующих отмены препаратов. Ответы на эти вопросы особенно актуальны в свете недавно опубликованных данных исследования BROSG (British Rheumatology Outcome Study Group), в которое были включены 466 пациентов с длительно текущим РА, находящихся на стабильной терапии БПВП в течение по крайней мере 6 мес перед началом исследования[33]. Пациенты были рандомизированы на 2 группы, одна из которой велась согласно общепринятым стандартам врачами общей практики, а другая получала активную терапию БПВП с госпитализацией (при необходимости) в стационар для ее подбора. При этом цель терапии максимально возможное подавление клинических и лабораторных признаков активности болезни. Основным выводом этого чрезвычайно важного исследования, результаты которого еще нуждаются в специальном анализе, является то, что у пациентов с длительно текущим РА интенсификация лечения "стандартными" БПВП не имеет существенных преимуществ с точки зрения влияния на качество жизни пациентов (индекс HAQ). В обеих группах больных наблюдали неуклонное нарастание индекса HAQ, несмотря на достоверное снижение активности заболевания в группе получавших более агрессивную терапию. Обсуждая результаты этого исследования, T.Pincus и T.Sokka [34] подчеркивают, что результаты BROSG подтверждают материалы других исследований, свидетельствующих о том, что "неполный" контроль воспаления не предотвращает прогрессирование РА и эффективное подавление воспаления вряд ли достижимо с использованием "стандартных" БПВП. Начало XXI века ознаменовалось внедрением в клиническую практику нового класса БПВП - так называемых генно-инженерных биологических препаратов, среди которых наиболее эффективным несомненно являются химерные миоклональные антитела к фактору некроза опухоли (ФНО) - инфликсимаб (ремикейд) [35]. Более высокая эффективность комбинированной терапии инфликсимабом и МТ (по сравнению с монотерапией МТ) у пациентов с тяжелым РА подтверждена в серии РКИ и при их метаанализе [36]. Хотя "ранний" РА и является "официальным" показанием для применения этого препарата, результаты его применения в дебюте РА пока не столь многочисленны и заслуживают специального обсуждения. Еще в процессе субанализа материалов исследования ATTRACT, в котором из 428 включенных в исследование пациентов у 82 длительность заболевания была меньше 3 лет, было показано, что комбинированная терапия инфликсимабом и МТ имеет очевидные преимущества перед монотерапией МТ в отношении влияния на динамику деструктивных изменений в суставах [37]. Эти данные были подтверждены и расширены материалами международного многоцентрового рандомизированного клинического исследования (РКИ) ASPIRE (Active Controlled Study of Patients Receiving Infliximab for Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset), в исследование были включены 1049 пациентов, длительность лечения составила 46 нед [38]. Установлено, что на фоне комбинированной терапии инфликсимабом и МТ у большего числа пациентов удается достигнуть состояния "ремиссии" (рис. 3) и добиться существенного замедления прогрессирования деструкции суставов (рис. 4), чем на фоне монотерапии МТ. С точки зрения подбора пациентов, которым особенно показано раннее назначение комбинированной терапии инфликсимабом и МТ, особый интерес представляет исследование [39], в которое были включены пациенты с ранним (длительность болезни менее 6 мес) РА, имеющих маркеры неблагоприятного прогноза (критерии PISA - Persistent Inflammatory Symmetrical Arthritis) [40]. Установлено, что у пациентов, получавших комбинированную терапию, эффективность лечения, судя по динамике признаков воспаления суставов (по данным магнитно-резонансной томографии), образованию новых эрозий и клинической активности по критериям ACR (AСR 50-78% vs. 40%, ACR 70-67% по сравнению с 30% соответственно, p<0,05 во всех случаях), была существенно выше, чем у пациентов, леченных МТ. Через 1 год терапии 70% пациентов, получавших комбинированную терапию, достигли ремиссии по критерию DAS 28. Особое значение для формирования научно обоснованных подходов ведения пациентов с ранним РА имеет исследование BeST (Behandel Strategienn), в которое были включены 502 пациента с РА длительностью менее 2 лет [41] (рис. 5, 6). Пациенты были разделены на 4 группы: • группа 1 (последовательная монотерапия): монотерапия МТ, при отсутствии эффекта МТ заменяли на сульфасалазин или лефлуномид, или МТ и инфликсимаб; • группа 2 ("step-up" комбинированная терапия): МТ в комбинации (при отсутствии эффекта) с сульфасалазином, гидроксихлорохином и глюкокортикоидом; затем МТ в комбинации с инфликсимабом; • группа 3 ("step-up" тройная комбинированная терапия): МТ в комбинации с сульфасалазином, глюкокортикоидом в высоких дозах (при необходимости сульфасалазин заменяли циклоспорином, а затем МТ и инфликсимабом); • группа 4: комбинированная терапия МТ и инфликсимабом (при необходимости добавлялся лефлуномид, сульфасалазин, циклоспорин и преднизолон). К особенностям протокола этого исследования следует отнести следующее: 1. Достижение низкой активности заболевания(DAS44<2,4). 2. Интенсивный мониторинг эффективности терапии - при отсутствии эффекта (снижение DAS44<2,4) изменяли протокол по разработанному алгоритму. 3. При достижении эффекта (DAS44<2,4) осуществляли переход на монотерапию, причем отмену всегда начинали с глюкокортикоидов и инфликсимаба. 4. При обострении заболевания возобновляли терапию, однако глюкокортикоиды назначали не более 1 раза. 5. Длительность наблюдения пациентов составила не менее 5 лет. К концу года исследования клиническое улучшение отмечено во всех группах, но у пациентов групп 3 и 4 имелась более быстрая положительная динамика клинических симптомов и улучшение функции суставов. Снижение активности заболевания (DAS44<2,4) достоверно чаще было достигнуто в группе 3 (71%) и группе 4 (74%), чем в первых двух группах (53%; p<0,004). Кроме того, в группах 3 и 4 отмечена более быстрая и выраженная положительная динамика индекса HAQ. Отмечено также, что образование новых эрозий суставов было достоверно ниже у пациентов, получавших инфликсимаб, чем в других группах больных (p<0,028). Предварительный анализ 2 и 3 лет лечения показал следующее: неэффективность начальной терапии реже имела место у пациентов, получавших инфликсимаб. Так, в группе 1 исходная терапия была эффективна только у 33% пациентов, в группе 2 - у 30%, в группе 3 - у 58%, а в группе 4 - у 72% [42]. Через 2 года наблюдения 67 из 120 пациентов группы 4 смогли прекратить прием инфликсимаба и продолжали принимать только метотрексат (средняя доза 12,6 мг/нед) и только 30 (25%) пациентов "не ответили" на лечение МТ и инфликсимабом. Через 3 года после отмены инфликсимаба у 61 (91%) из 67 пациентов сохранялась низкая активность заболевания. Среди них 45 оставались на поддерживающих дозах МТ (в среднем 12 мг/нед), а у 16 развилась ремиссия, что позволило отменить БПВП. Таким образом, через 3 года наблюдения 53% пациентов смогли отменить инфликсимаб и сохраняли низкую активность на монотерапии МТ. При этом у 17 (27%) из 64 пациентов развилась стойкая ремиссия. Примечательно, что через 1 и 2 года в группе 1 20 и 26% пациентов соответственно были вынуждены перейти на прием МТ и инфликсимаба. Возвращаясь к вопросу о том, каким пациентам с РА особенно показана комбинированная терапия инфликсимабом и МТ в дебюте заболевания, следует рассмотреть данные исследования ASPIRE [44]. Детальный анализ материалов этого исследования показал, что у пациентов, получавших монотерапию (МТ), прогрессирование деструкции суставов достоверно ассоциировалось с базальным увеличением концентрации CРБ (более 30 мг/Л) и СОЭ (>52 мм/ч), а также высоким суставным счетом. Примечательно, что у пациентов, получавших комбинированную терапию инфликсимабом и МТ, ни один из этих параметров не коррелировал с прогрессированием суставной деструкции (рис. 7), которая была минимальной на протяжении всего периода наблюдения. Предварительный анализ исследования BeST показал, что терапия раннего РА с использованием инфликсимаба (и высоких доз глюкокортикоидов) эффективно подавляет прогрессирование деструкции суставов у пациентов, имеющих такие маркеры неблагоприятного прогноза, как носительство HLA-DR4 ("shared" эпитопа), увеличение концентрации антител к циклическому цитруллинированному пептиду и ревматоидный фактор [43]. Эти данные убедительно свидетельствуют о том, комбинированная терапия инфликсимабом и МТ при раннем РА высокоэффективна, позволяет добиться ремиссии у трети больных и является методом выбора у пациентов с тяжелым быстро прогрессирующим РА, для которого характерна быстрая инвалидизация и в целом неблагоприятный прогноз.

About the authors

E. L Nasonov

References

Supplementary files