Gipogonadizm u muzhchin, bol'nykh sakharnym diabetom tipa 2: epidemiologiya, klinika, diagnostika, vozmozhnosti medikamentoznoy terapii

Full Text

Сахарный диабет (СД) определен Всемирной организацией здравоохранения как эпидемия неинфекционного заболевания, в настоящее время на нашей планете насчитывается около 180 млн больных СД [1]. Медико-социальная острота заболевания определяет интенсивные научные поиски причин и ключевых звеньев его патогенеза. В настоящее время с высокой степенью точности определены ранние клинические симптомы болезни и гормонально-метаболические маркеры-предикторы поздних осложнений - ретинопатии, нейропатии, нефропатии и ангиопатии. При этом остается не полностью изученным ряд патологических изменений, связанных с нарушением метаболизма андрогенов. Важной особенностью СД типа 2 является возникновение заболевания преимущественно в пожилом возрасте, а поскольку у мужчин по мере старения происходит изменение функциональной активности всей эндокринной системы, то практически всегда развитие диабета происходит одновременно со снижением секреции как общего, так и свободного тестостерона [2-4]. По данным Dhindsa и соавт., распространенность гипогонадизма при сахарном диабете типа 2 достигает 30-50%, при этом отмечено, что назначение тестостерона при СД оказывает разноплановое положительное влияние - снижается инсулинорезистентность, диастолическое артериальное давление и уровень холестерина [5-7]. Таким образом, вызывает интерес проведение исследований, направленных на изучение клинико-эпидемиологических характеристик гипогонадизма у мужчин с СД типа 2, что является обоснованием представленной работы. Дизайн исследования, материалы и методы Дизайн исследования предусматривал обследование мужчин с СД типа 2 для изучения распространенности и клинических характеристик гипогонадизма, а также связи гипогонадизма с характером течения СД типа 2. В процессе формирования выборки было проведено сплошное обследование больных СД типа 2, наблюдавшихся в ГУ ЭНЦ РАМН. В исследование не включали пациентов с врожденной патологией полового развития; наличием в анамнезе хирургических вмешательств на половых органах; постоянно принимающих препараты с доказанным негативным влиянием на половую функцию; пациентов с нарушением функции щитовидной железы, гиперпролактинемией и гиперкортицизмом, т.е. состояниями, приводящими к снижению секреции тестостерона. Таким образом, в исследование были включены 82 мужчины, которые были обследованы с использованием приводимых далее методов исследования. У пациентов определяли антропометрические показатели (рост, масса тела, индекс массы тела), показатели углеводного обмена, биохимические показатели сыворотки крови (холестерин, триглицериды), состояние половой функции. Степень компенсации углеводного обмена оценивали по уровню гликированного гемоглобина - HbA1c (норма до 6,4%). Определение HbA1c проводили на лабораторном анализаторе "D-10" производства фирмы "BIO-RAD" (США). С целью выявления гипогонадизма в процессе сбора анамнеза проводили анкетирование с помощью опросника Aging Male Simptoms по Heinemann с оценочной шкалой, позволяющей клинически выявить наличие гипогонадизма и включающей оценку психологического статуса больного. Лабораторное обследование включало определение лютеинизирующего гормона (ЛГ), общего тестостерона и глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС). Уровень свободного тестостерона определяли расчетным методом с использованием номограммы по Vermeulen, при этом нижней границей нормы являлся показатель 225 пмоль/л [8]. Уровни ЛГ (норма 2,5-11,0 ЕД/л) и тестостерона (норма 11,0-33,3 нмоль/л) определяли на автоматическом хемилюминесцентном анализаторе "Vitros ECi" ("Johnson and Johnson", Великобритания), уровень ГСПС (норма 12,9-61,7 пмоль/л) - на автоматическом хемилюминесцентном анализаторе "Autodelfia" ("Wallac", Финляндия). Кровь для исследования забирали в пробирки типа "вакутейнер" в утреннее время натощак из локтевой вены. Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием пакета прикладных программ statistica (StatSoft Inc. США, версия 6.0). Сравнение групп по количественным признакам осуществляли с использованием U-критерия Манна-Уитни. По качественным признакам группы ставнивали путем анализа таблиц сопряженности с использованием двустороннего точного критерия Фишера. Анализ связи (корреляции) двух количественных признаков осуществляли методом ранговой корреляции по Спирмену. Статистически значимыми считали различия при p<0,05. Результаты и обсуждение Средний возраст 82 обследованных пациентов составил 53 года (47-61). Распространенность гипогонадизма по данным измерения уровня общего тестостерона в крови составила 68,3%. По данным расчета свободного тестостерона в крови распространенность андрогенного дефицита является достоверно более высокой (p=0,044) и составляет 83%. Диссоциация распространенности андрогенного дефицита по данным измерения общего и свободного тестостерона объясняется помимо возрастного снижения уровня общего тестостерона увеличением уровней ГСПС с возрастом, обусловливающего еще большее снижение уровней свободного тестостерона. При статистическом анализе полученных данных получена сильная положительная корреляция (r=0,8; p<0,001) между уровнем общего и свободного тестостерона и слабая отрицательная корреляция (r=-0,3; p=0,005) между уровнем свободного тестостерона и ГСПС. Распространенность гипогонадизма, по данным итогового балла опросника AMS (анкетирование), составила 76,8%. Достоверных отличий распространенности гипогонадизма по данным анкетирования и лабораторного обследования не выявлено (p>0,3). При проведении статистического анализа достоверных корреляций между баллами опросника AMS по Heinemann и уровнем общего или свободного тестостерона (r=-0,14; p=0,22 и r=-0,12; p=0,23 соответственно) не выявлено, однако при сравнении уровней общего и свободного тестостерона в группах больных с гипогонадизмом и без такового (по интерпретации итогового балла опросника - качественная оценка: "гипогонадизм есть" или "гипогонадизма нет") выявлены достоверные различия (p=0,014 и p=0,03 соответственно), что демонстрирует высокую валидность и чувствительность опросника. Учитывая проведенный анализ полученных данных, для уменьшения статистических и методологических ошибок решено классифицировать состояние больного как "гипогонадизм" на основании клинической картины, по данным анкетирования, подтвержденной сниженным уровнем общего либо свободного тестостерона (комплексная оценка). Таким образом, распространенность андрогенного дефицита по комплексной оценке - 75,6%. При оценке состояния больного любым из описанных критериев распространенность гипогонадизма увеличивалась с возрастом (см. рисунок). При этом обращает на себя внимание то, что клинически гипогонадизм характеризовался главным образом изменениями психоэмоционального статуса (у 88,7% пациентов) и нарушениями половой функции (табл. 1), распространенность которых также увеличивается с возрастом пациента. Как видно из табл. 2, снижение концентрации тестостерона у обследуемых больных не сопровождалось повышением уровня гонадотропинов, что свидетельствует о дисфункции системы гипоталамус-гипофиз-яички. Наряду с данными по распространенности и клиническим характеристикам гипогонадизма нами получены сведения, демонстрирующие негативное влияние гипогонадизма на течение СД. Так, у больных с гипогонадизмом показатели компенсации СД и обмена липидов были достоверно хуже, чем соответствующие показатели у больных без гипогонадизма (табл. 3). При этом наблюдали тенденцию к увеличению распространенности гипогонадизма с увеличением длительности СД (средняя длительность диабета у обследованных пациентов составила 5 лет [9, 10]). Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о крайне высокой распространенности гипогонадизма у больных СД типа 2, превышающей 75% и увеличивающейся с возрастом пациента и длительностью заболевания. При этом наличие гипогонадизма у больных СД типа 2 ухудшает состояние углеводного обмена, способствует нарушению метаболизма липидов, а также приводит к расстройствам психоэмоционального статуса и половой функции, которые снижают качество жизни больных СД и уменьшают психологическую мотивацию к его компенсации. В связи с этим необходимы активное выявление гипогонадизма у больных СД типа 2 и проведение патогенетической заместительной терапии, направленной на его устранение. Таблица 1. Нарушения половой функции у больных СД типа 2 Показатель, % Пациенты с гипогонадизмом (n=62) Пациенты без гипогонадизма (n=20) p Снижение полового влечения 96,8 20 <0,001 Эректильная дисфункция 72,6 45 0,03 Таблица 2. Данные лабораторного обследования пациентов (представлены медианы и интерквартильный отрезок) Показатель Пациенты с гипогонадизмом (n=62) Пациенты без гипогонадизма (n=20) Общий тестостерон, нмоль/л 7,0 (4,4-8,8) 15,0 (12,1-17,5) Свободный тестостерон, пмоль/л 125 (87-165) 237,5 (205-325) ГСПС, пмоль/л 37,4 (26,3-61,3) 45,4 (32,6-71,1) ЛГ, ЕД/л 4,6 (3-7) 4,2 (3,2-6,3) Таблица 3. Показатели углеводного и жирового обмена (представлены медианы и интерквартильный отрезок) Показатель Пациенты с гипогонадизмом (n=62) Пациенты без гипогонадизма (n=20) p HbA1c, % 7,2 (6,4-9,1) 6,8 (6,4-7,0) 0,04 ИМТ, кг/м2 29 (25-32) 26 (23-29) 0,033 Общий холестерин, ммоль/л 5,9 (5,2-7,4) 5,1 (4,7-6,4) 0,033 Триглицериды, ммоль/л 2,5 (1,8-3,4) 1,6 (1,4-2,5) 0,035 Распространенность гипогонадизма у больных сахарным диабетом типа 2 в зависимости от возраста. Возможности медикаментозной терапии гипогонадизма В распоряжении врача, решившего начать курс заместительной терапии по поводу гипогонадизма, сегодня есть довольно богатый выбор препаратов, которые разделяют на две группы: андрогены и стимуляторы секреции эндогенных андрогенов. Из препаратов, стимулирующих эндогенную секрецию андрогенов, при сохранной эндокринной функции яичек хорошо зарекомендовал себя хорионический гонадотропин, который стимулирует секрецию собственных клеток Лейдига; его вводят внутримышечно в среднем 2-3 раза в неделю. Препарат обладает хорошей переносимостью и незначительными побочными эффектами [9]. Основными различиями между группами препаратов андрогенов являются особенности их фармакокинетики, а также спектр фармакодинамической активности. На сегодняшний день в России представлены следующие препараты андрогенов: пероральные - метилтестостерон, пероральный тестостерона ундеканоат (андриол); эфиры тестостерона для парентеральной терапии (омнадрен-250 и сустанон-250, небидо) и впервые появившаяся в России принципиально новая форма доставки тестостерона - трансдермальный гель для наружного применения (андрогель). Основные характеристики форм тестостерона представлены далее [11]. Метилтестостерон: алкилированный препарат тестостерона, разработанный для пероральной терапии. В настоящий момент применение данного препарата уходит в прошлое в связи с высокой гепатотоксичностью. Кроме того, недостатком препарата является необходимость его многократного приема. Андриол - препарат жирорастворимого тестостерона ундеканоата, разработанного для перорального приема. Наличие естественной молекулы тестостерона придает ему высокую безопасность и полный спектр андрогенной активности. Препарат лишен недостатков, присущих алкилированным синтетическим производным (метилтестостерон), прежде всего гепатотоксичности. Кроме того, благодаря уникальной фармакокинетике (транспорт через лимфатическую систему) препарат в терапевтических дозах не угнетает эндокринную функцию яичек и сперматогенез. Однако недостатками препарата являются его относительно слабое андрогенное действие, а также многократность приема в сутки. Эфиры тестостерона для парентеральной терапии. Препараты этой группы являются наиболее распространенными, так как их состав (комбинация различных эфиров тестостерона с разными периодами полураспада) позволяет добиться быстрого и продолжительного андрогензаместительного эффекта. Обычная схема их применения - по 1 мл (1 ампула) внутримышечно 1 раз в 2-3 нед. Недостатком этих препаратов является необходимость масляных инъекций, кроме того, недостатком смеси эфиров является возникновение супрафизиологических пиков концентрации тестостерона в первые несколько дней после инъекции, с последующим снижением концентрации тестостерона ниже нормальных значений в последние дни интервала между дозами. Эфир тестостерона для внутримышечных инъекций пролонгированного действия (тестостерона ундеканоат) применяется 1 раз в 3 мес. Перспективными препаратами в терапии гипогонадизма представляются неинвазивные формы - трансдермальные гели. Недавно в России появился андрогель - это водно-спиртовой гель, содержащий 1% тестостерона, который наносится на кожу плеч, надплечий и/или боковых поверхностей живота. Эта система трансдермальной доставки вещества восстанавливает концентрацию тестостерона до физиологической нормы. Трансдермальный путь введения тестостерона позволяет избежать его первичного метаболизма в печени и инактивации, как это происходит при применении пероральных андрогенных препаратов, а также позволяет имитировать циркадные ритмы высвобождения физиологического немодифицированного тестостерона и его естественных метаболитов - эстрадиола и дигидротестостерона. При этом постоянная безпиковая концентрация тестостерона в плазме крови наблюдается в течение 24 ч [12]. Терапия при помощи геля неинвазивна, безболезненна, а нанесение геля может производиться в домашних условиях. Местные реакции при использовании геля минимальны. Безопасность андрогенотерапии При назначении андрогенотерапии у большинства врачей возникает вопрос о ее безопасности и в первую очередь о влиянии на предстательную железу. Известно, что уровень андрогенов не коррелирует с возникновением опухоли предстательной железы, более того, опухоль предстательной железы возникает в пожилом возрасте, на фоне возрастного снижения уровня андрогенов [13]. Во многих исследованиях не было отмечено корреляции между уровнем тестостерона в плазме крови и частотой развития рака предстательной железы [14]. Тем не менее доказанный рак предстательной железы является абсолютным противопоказанием к назначению андрогензаместительной терапии. Для исключения рака предстательной железы перед назначением заместительной терапии необходимо проведение пальцевого исследования предстательной железы и определение уровня простат-специфического антигена [10]. Другим абсолютным противопоказанием к назначению андрогенотерапии является рак молочной железы, который является крайне редко встречаемым заболеванием у мужчин [10]. Отмечено, что терапия тестостероном часто приводит к повышению гематокрита выше физиологических значений из-за стимуляции эритропоэза [10], но при отмене или коррекции дозы препарата уровень гематокрита возвращается к нормальным значениям. Редкими осложнениями при проведении терапии андрогенами является задержка жидкости в организме, повышение аппетита, тромбообразование. В связи с последним побочным эффектом рекомендуется осторожное назначение тестостерона мужчинам с недавно перенесенными операциями, травмами [10]. Следует отметить, что накопленный нами опыт наблюдения пациентов с возрастным гипогонадизмом и СД, получающих постоянную андрогенотерапию на протяжении более чем 5 лет, показал, что как андрогены, так и хорионический гонадотропин являются достаточно безопасными препаратами при длительном применении. Заключение Учитывая полученные нами данные, а также данные большинства зарубежных исследователей, становится очевидной существование проблемы гипогонадизма у мужчин, больных СД типа 2. Учитывая развитие СД типа 2 преимущественно в пожилом возрасте, сочетание этих двух факторов еще больше повышает риск возникновения гипогонадизма и его распространенность. При этом наличие гипогонадизма негативно влияет на углеводный и жировой обмен, а также на качество жизни пациентов, приводя к расстройствам половой функции и депрессивным состояниям. Таким образом, при наличии СД типа 2 показано активное выявление гипогонадизма и проведение его терапии, которая является безопасной и может устранить не только нарушения половой функции и психоэмоциональной сферы, но и улучшить компенсацию СД.

About the authors

I. I Dedov

S. Yu Kalinchenko

D. I Esaulenko

R. V Rozhivanov

References

Supplementary files