Mimetik inkretinov eksenatid - novyy preparat dlya lecheniya sakharnogo diabeta tipa 2

Full Text

Современная концепция патогенеза сахарного диабета (СД) типа 2 основана на одновременном развитии двух взаимосвязанных процессов: сниженной чувствительности периферических тканей к инсулину (инсулинорезистентность) и недостаточной секреции инсулина поджелудочной железой. Поэтому для нормализации углеводного обмена необходимо, как правило, воздействие на оба процесса. Для устранения инсулинорезистентности применяются бигуаниды (метформин) и тиазолидиндионы (глитазоны), для повышения секреции инсулина - препараты сульфонилмочевины или меглитиниды. Однако СД типа 2 является прогрессирующим заболеванием, при котором с течением времени секреция инсулина снижается настолько, что требуется заместительная терапия инсулином. Выбор инсулинотерапии наряду с несомненным приоритетом благоприятных эффектов сопряжен с рядом осложняющих моментов, а именно: изменением привычного образа жизни пациента, необходимостью частого самоконтроля гликемии, достаточно сложными режимами введения, необходимостью обучения пациентов, а также высоким риском развития гипогликемических состояний. Кроме того, назначение инсулина зачастую воспринимается пациентом как конечный этап своего заболевания, что вызывает депрессии, пассивное и активное противодействие лечению и как следствие снижение эффективности инсулинотерапии. В связи с этим перспективы развития современной диабетологии могут быть связаны с разработкой и внедрением в практику нового класса препаратов, способного стать "промежуточным этапом" между пероральной сахароснижающей терапией и назначением инсулина у пациентов с некомпенсированным диабетом. Огромным потенциалом в данном отношении обладает новая перспективная группа препаратов, основанная на "инкретиновом эффекте". Инкретины - это гормоны желудочно-кишечного тракта, вызывающие стимуляцию секреции инсулина после приема глюкозы внутрь. Elrick и соавт. [1] и McIntyre и соавт. [2] в 1964 г. показали, что инсулиновый ответ на пероральный прием глюкозы значительно превышает таковой после ее внутривенного введения. В настоящее время стало известно, что этот эффект связан с секрецией инкретинов, наиболее мощным из которых является глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) [30]. ГПП-1 является продуктом транскрипции гена глюкагона, который экспрессируется не только в панкреатических a-клетках, но также в энтероэндокринных a-клетках, расположенных преимущественно в дистальных отделах тонкой и ободочной кишки [4]. Секреция ГПП-1 происходит в ответ на прием пищи - углеводов, жиров, белков, пищевых волокон и регулируется рядом нейрональных и эндокринных стимулов, а также прямой стимуляцией L-клеток [5]. Таблица 1. Результаты долгосрочных (30 нед) плацебо-контролируемых исследований [2993-112, -113, -115] Параметр Плацебо Эксенатид 5 мкг Эксенатид 10 мкг Исследование эксенатида в комбинации с метформином [31] Пациенты (абс.) 113 110 113 HbА1с (%) баз. 8,2 8,3 8,2 HbА1с (%) 30 нед +0,1 -0,4* -0,8** Число пациентов, достигших HbА1с£7% (%) 13% 31,6%* 46,4%** Масса тела баз. (кг) 99,9 100,0 100,9 Масса тела 30 нед (кг) -0,3 -1,6* -2,8** Исследование эксенатида в комбинации с препаратами сульфонилмочевины [32] Пациенты (абс.) 123 125 129 HbА1с (%) баз. 8,7 8,5 8,6 HbА1с (%) 30 нед +0,1 -0,5* -0,9* Количество пациентов, достигших HbА1с£7% (%) 8,8% 32,6%* 41,3%** Масса тела баз. (кг) 99,1 94,9 95,2 Масса тела 30 нед (кг) -0,6 -0,9 -1,6* Исследование эксенатида в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной [33] Пациенты (абс.) 247 245 241 HbА1с (%) баз. 8,5 8,5 8,5 HbА1с (%) 30 нед +0,2 -0,6** -0,8** Число пациентов, достигших HbА1с£7% (%) 9,2% 27,4%** 33,5%** Масса тела баз. (кг) 99,1 96,9 98,4 Масса тела 30 нед (кг) -0,9 -1,6* -1,6* Примечание. * p<0,05 по сравнению с плацебо, ** p<0,0001 по сравнению с плацебо. Таблица 2. Результаты сравнительных исследований эффективности экзенатида с активным компонентом Параметр Исследование Н80-МС-GWAA Эксенатид 10 мкг 2 раза в сутки Инсулин гларгин Межгрупповые различия Э/ИГ Снижение HbA1c (на %) -1,13±0,07* -1,10±0,07* нд Число пациентов, достигших HbА1с£7% (%) 46%* 48%* нд Снижение гликемии натощак (ммоль/л) -1,22±0,19* -2,86±0,19* p<0,0001 Число пациентов, достигших гликемии натощак <5,6 ммоль/л (%) 8,6% 21,6%* p<0,001 Динамика массы тела (кг) -1,92±0,22* +1,85±0,23* p<0,0001 Параметр Исследование Н80-МС-GWAD Эксенатид 10 мкг 2 раза в сутки Инсулин аспарт Межгрупповые различия Э/ИА HbA1c -1,01±0,08* -0,86±0,08* нд Снижение гликемии натощак (ммоль/л) -1,75±0,19* -1,64±0,19* нд Динамика массы тела (кг) -2,54±0,17* +2,92±0,17* p<0,0001 Примечание. * p<0,0001 различия внутри группы по сравнению с исходным уровнем, нд - недостоверно. Панкреатические эффекты ГПП. Инсулинотропное действие ГПП-1 осуществляется при взаимодействии со специфическим рецептором на мембране b-клеток поджелудочной железы. Результатом последовательных пострецепторных реакций становится повышение содержания ионов кальция в цитоплазме b-клеток и экзоцитоз инсулинсодержащих гранул [6, 7]. Именно за счет данного рецепторопосредованного механизма реализуется до 70% суммарного инсулинотропного действия ГПП-1. Однако ГПП-1 воздействует и на другие звенья биосинтеза инсулина. Так, ГПП-1 регулирует ген проинсулина [8] и внутриклеточных транспортеров глюкозы-глюкокиназы и GLUT2 [9], а также активирует PDX-1 - ключевой фактор роста панкреатических островков и транскрипции гена инсулина [9]. Наконец, в исследованиях на животных и клеточных культурах in vitro было показано, что введение ГПП-1 стимулирует пролиферацию b-клеток [10], повышает их дифференциацию и неогенез из эпителиальных клеток-предшественников [11], а также ингибирует процессы апоптоза b-клеток [12-13]. Результатом этих эффектов в эксперименте было увеличение массы b-клеток и повышение толерантности к глюкозе [10, 11]. Поскольку дефект секреции инсулина при СД типа 2 в значительной мере обусловлен прогрессирующим снижением массы функционально активных b-клеток, трофические эффекты ГПП-1 приобретают важнейшее патогенетическое значение. Помимо действия на b-клетки ГПП-1 развивает ряд дополнительных эффектов в поджелудочной железе, обладающих потенциальной клинической значимостью. Так, ГПП-1 подавляет секрецию глюкагона, что особенно важно для коррекции постпрандиальной гипергликемии вследствие парадоксального повышения продукции глюкагона в ответ на прием пищи при СД типа 2 [14]. Постпрандиальная гиперглюкагонемия является причиной низкого соотношения инсулин/глюкагон в портальной системе, вследствие чего поддерживается постоянная эндогенная продукция глюкозы печенью [15]. Внепанкреатическое действие ГПП-1. Присутствие рецепторов ГПП в ряде тканей определяет и его внепанкреатическое действие. Установлено, что этот пептид замедляет эвакуацию пищи из желудка [16] и, следовательно, способствует снижению постпрандиальных пиков концентрации глюкозы, а также подавляет аппетит [17] и снижает потребление пищи как у здоровых людей, так и у больных СД типа 2 [18]. В ряде исследований ГПП-1 вызывал уменьшение массы тела [19]. Все эти эффекты очень благоприятны у пациентов СД типа 2 с избыточной массой тела и/или ожирением. Роль инкретинов при СД типа 2. Установлено, что у здоровых людей инкретиновый инсулинотропный эффект составляет до 70% постпрандиальной секреции инсулина [20]. При СД типа 2 секреция ГПП-1 значительно снижена [21], в то время как инсулинотропная активность почти не нарушена и полностью восстанавливается при введении пептида в концентрациях, в 4-5 раз превышающих физиологическую [22]. В условиях гипергликемического клэмпа было показано, что ГПП-1 полностью восстанавливает нормальный инсулиновый ответ на глюкозу и глюкозозависимую супрессию глюкагона [23]. В другом исследовании при СД типа 2 помимо восстановления 1-й фазы секреции инсулина, повышения чувствительности к инсулину и улучшения показателей углеводного обмена (снижения уровня глюкозы и HbA1c) на фоне ГПП-1 отмечено достоверное уменьшение массы тела - около 2 кг в течение 6-недельного периода лечения [19]. Таким образом, инкретиновый дефект при СД типа 2 реализуется посредством механизма эндокринной недостаточности, в котором дефицит ГПП-1 играет роль модифицируемого компонента и заместительная терапия этим пептидом может иметь большие перспективы. Однако, несмотря на значительное количество исследований, подтверждающих высокую эффективность ГПП-1 при СД типа 2, нативный гормон не может использоваться в широкой клинической практике. Известно, что только 10-20% ГПП-1 достигает кровотока в интактной (биологически активной) форме. Это связано с очень коротким периодом жизни ГПП-1 - менее 5 мин, вследствие быстрой деградации специфическим ферментом - дипептидилпептидазой IV (ДПП-IV) путем отщепления двух N-терминальных аминокислот [24]. Кроме того, и ГПП-1, и его метаболиты активно элиминируются почками [25]. Разработка молекул, подобных по структуре и действию ГПП-1, которые могут находиться в крови в течение нескольких часов, привела к получению нового класса лекарственных веществ. Длительно действующие аналоги ГПП-1, или миметики инкретинов, представляют собой группу препаратов, которые, с одной стороны, воспроизводят положительные эффекты ГПП-1 на функцию b-клеток поджелудочной железы, с другой - резистентны к действию ДПП-IV. Первым представителем нового класса антидиабетических средств является эксенатид - синтетический аналог протеина, выделенного из слюны гигантской ящерицы Gila Monster, обитающей в юго-западных районах США. В природных условиях это вещество помогает пресмыкающемуся, которое питается очень редко, но обильно, избегать резких перепадов концентрации глюкозы и поддерживать ее стабильный уровень в крови. Эксенатид состоит из 39 аминокислотных остатков и по своей структуре на 53% идентичен нативному ГПП-1 [26]. Соединяясь с рецептором ГПП-1 в поджелудочной железе и других органах и тканях, эксенатид оказывает разнообразные антигипергликемические и глюкозорегулирующие эффекты, сходные с действием ГПП-1[27]. Механизм действия эксенатида Секреция инсулина. Эксенатид обладает прямым инсулинотропным действием, стимулируя секрецию инсулина b-клетками поджелудочной железы как у здоровых людей [28, 29], так и у больных СД [30]. Доказано, что эксенатид достоверно повышает как 1-ю (0-10 мин), так и 2-ю (10-120 мин) фазу секреции инсулина [30]. При введении в возрастающей дозе эксенатид вызывает достоверное дозозависимое повышение концентрации инсулина в плазме крови, пока сохраняется повышенный уровень гликемии (в эксперименте в течение 3 ч после введения препарата), однако при достижении нормального уровня глюкозы концентрация инсулина возвращается к базальному уровню, при этом дальнейшего снижения уровня гликемии не происходит [30]. Аналогичные результаты получены при введении эксенатида на фоне гипергликемического клэмп-теста: уровень инсулина и гликемии после прекращения введения глюкозы снижался только до базального [28]. Таким образом, инсулинотропное действие эксенатида является строго глюкозозависимым, т.е. реализуется при повышенном уровне гликемии. Результаты исследования действия эксенатида, проведенные в условиях гиперинсулинемического гипогликемического клэмпа, подтверждают, что при достижении гипогликемической фазы исследования уровень инсулина в плазме крови на фоне введения эксенатида достоверно не различается по сравнению с плацебо [29]. Секреция глюкагона. Глюкагон является фактором поддержания эугликемии в состоянии натощак, регулируя продукцию глюкозы печенью. При СД типа 2 парадоксальная гиперглюкагонемия отмечается даже в условиях гипергликемии, создавая условия для поддержания повышенного уровня глюкозы. Эксенатид ингибирует секрецию глюкагона. У больных СД типа 2 эксенатид приводил к снижению гиперглюкагонемии как в состоянии натощак, так и после еды [31]. В то же время препарат не оказывает влияния на механизм физиологической регуляции глюкозы в условиях гипогликемии. Так, уровни глюкагона и других контринсулярных гормонов, а также время повышения гликемии до нормы при введении эксенатида на фоне гипогликемии не изменяются [29]. Эвакуация пищи из желудка. Скорость эвакуации пищи из желудка и пассажа нутриентов в кишечник является лимитирующим звеном абсорбции глюкозы. Эксенатид замедляет эвакуацию пищи из желудка, способствуя снижению постпрандиальных пиков гликемии. Введение эксенатида в дозе 10 мкг дважды в день вызывало замедление пассажа жидкой и твердой пищи на 1,3 и 1,8 ч соответственно [32]. Другие эффекты. У здоровых добровольцев эксенатид снижал аппетит и потребление пищи на 19% [31]. В экспериментах на животных и исследованиях in vitro эксенатид стимулировал пролиферацию и неогенез b-клеток, а также ингибировал процессы апоптоза b-клеток [26, 34, 35], однако у человека этот эффект не доказан. В ряде клинических исследований терапия эксенатидом ассоциировалась с улучшением секреторной функции b-клеток [36, 37] и уменьшением массы тела [36-41, 43]. Клиническая эффективность эксенатида была доказана в ряде длительных плацебо-контролируемых исследований и в сравнительных исследованиях с активным компонентом - инсулином гларгин и бифазным инсулином аспарт. Долгосрочные плацебо-контролируемые исследования. Проведено несколько многоцентровых исследований [36-38] III фазы по изучению эффективности терапии эксенатидом в сочетании с метформином [36], препаратами сульфонилмочевины [37] или их комбинацией [38] с похожим дизайном. Исследования продолжались 30 нед (7 мес) и включили в общей сложности 1446 пациентов с неудовлетворительной компенсацией диабета на предшествующей терапии пероральными препаратами в суб- или максимальных дозах. Средний уровень базального HbА1с составил 8,4±1,1% (табл. 1). По окончании 4-недельного включительного плацебо-периода пациенты тройным слепым методом рандомизированы для получения плацебо или эксенатида в дозах 5 и 10 мкг дважды в день подкожно за 15 мин перед завтраком и ужином. В качестве первичной конечной точки оценивали уровень HbА1с, вторичными конечными точками являлись показатели постпрандиальной и тощаковой гликемии, уровни базального инсулина и проинсулина, масса тела и процент достижения HbА1с£7%. Статистически достоверное улучшение показателей углеводного обмена отмечено во всех исследованиях у пациентов, получавших эксенатид, с максимальным эффектом дозы 10 мкг как по уровню HbА1с, так и по другим показателям, в том числе уменьшение массы тела (см. табл. 1). Достоверные изменения HbА1с были получены уже через 4 нед после начала лечения. Среднее снижение уровня HbА1с в трех исследованиях составило - 0,4-0,55% при дозе эксенатида 5 мкг и 0,77-0,86% - при дозе 10 мкг, в группе плацебо этот показатель увеличивался на +0,08-0,23%. Достоверного влияния на эффективность эксенатида в зависимости от сопутствующей терапии не выявлено, за исключением показателей массы тела и уровня глюкозы натощак, которые снижались более значимо в подгруппах, получавших метформин и его комбинацию с сульфонилмочевиной. Уменьшение массы тела отмечено даже у тех пациентов, которые получали препараты сульфонилмочевины, терапия которыми обычно ассоциирована с увеличением массы тела. Показательно, что уменьшение массы тела отмечено вне зависимости от наличия и выраженности побочных явлений (тошнота и рвота) и было достоверным даже у тех пациентов, которые не испытывали побочных реакций. По окончании 30 нед лечения пациенты могли продолжить участие в открытой фазе исследований [39-41], в которой все пациенты в течение 4 нед получали эксенатид в дозе 5 мкг, а далее в дозе 10 мкг 2 раза в день в сочетании с исходной таблетированной терапией. Результаты оценивали на 52-й и 82-й неделях. К 82-й неделе значимое снижение уровня HbА1с было достигнуто у всех пациентов, в том числе получавших плацебо в первые 30 нед. В группах, продолжавших получать эксенатид, уровень HbА1с оставался стабильным и отмечено дальнейшее снижение уровня гликемии натощак и массы тела. Среди пациентов, получавших эксенатид 10 мкг, уровня HbА1с£7% достигли 62, 65 и 39% пациентов соответственно [34-36]. При сочетании эксенатида и метформина к 82-й неделе лечения отмечено достоверное снижение общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности и аполипопротеина В и повышение уровня липопротеидов высокой плотности [42]. Сравнительные исследования с активным компонентом Исследование Н80-МС-GWAA (11,40П) - рандомизированное открытое исследование эффективности эксенатида по сравнению с инсулином гларгин на протяжении 26 нед у больных СД типа 2, не достигших адекватного контроля с помощью комбинации метформина и сульфонилмочевины в максимальных дозах. Группа эксенатида получала инъекции препарата по 5 мкг дважды в сутки (перед завтраком и перед ужином) в течение 4 нед, затем по 10 мкг дважды в сутки. В группе на инсулинотерапии гларгин назначали в начальной дозе 10 Ед (на ночь), затем дозу увеличивали по 2 Ед каждые 3 дня до достижения гликемии натощак менее 5,6 ммоль/л. Дозы метформина и сульфонилмочевины оставались прежними, за исключением случаев развития гипогликемических состояний, при которых рекомендовалось снизить дозу сульфонилмочевины на 50%. Основные результаты представлены в табл. 2. Достоверное снижение уровня HbA1c отмечено в обеих группах пациентов на 1,1%. Одинакова была и доля участников, достигших уровня HbA1c£7%. Применение эксенатида вызывало достоверное снижение массы тела на 1,9 кг, в то время как в группе принимавших инсулин она увеличилась на 1,8 кг. И хотя потеря массы тела была большей среди пациентов, принимавших эксенатид и отмечавших продолжительную тошноту, но и среди тех, кто не указал ни одного эпизода тошноты (n=120), редукция массы тела была значительной (-1,9 кг). Исследование Н80-МС-GWAD - рандомизированное открытое исследование эффективности эксенатида по сравнению с инсулином аспарт на протяжении 52 нед у больных СД типа 2, не достигших адекватного контроля с помощью комбинации М и СМ в суб- и максимальных дозах с аналогичным дизайном. Группа получавших эксенатид-инъекции препарата по 5 мкг дважды в сутки (перед завтраком и перед ужином) в течение 4 нед, затем по 10 мкг дважды в сутки; инсулин аспарт титровался до достижения целевых значений гликемии натощак менее 7,0 ммоль/л и постпрандиальной менее 10,0 ммоль/л. Дозы пероральных препаратов не изменялись. Достоверное и равноценное снижение уровня HbA1c отмечено в обеих группах пациентов. Гликемия натощак снижалась больше у пациентов, получавших инсулин аспарт, однако межгрупповые различия по этому показателю не были статистически значимы. В группе принимавших эксенатид отмечено достоверное снижение массы тела на всех визитах, в то время как группа на инсулине характеризовалась стабильным увеличением массы тела (см. табл. 2). Оценка безопасности применения эксенатида В настоящее время для изучения эксенатида проведено более 20 исследований. Наиболее частыми побочными явлениями эксенатида были желудочно-кишечные нарушения: тошнота - в 52% случаев, рвота - 19%, вторым по частоте осложнением являлась гипогликемия - 27%. Желудочно-кишечные нарушения. Частота развития тошноты и рвоты в плацебо-контролируемых исследованиях составила 44 и 13% [36-38], в сравнительных исследованиях с активным компонентом - 46 и 16% соответственно [43]. В большинстве случаев нарушения были легкой и средней тяжести, отмечены преимущественно в первые недели терапии и уменьшались либо исчезали по мере продолжения лечения. При дозе эксенатида 10 мкг побочные явления развивались чаще [36-38]. Поэтапное увеличение дозы с 5 до 10 мкг через 4 нед терапии уменьшало частоту и выраженность осложнений [44]. По результатам регрессионного анализа развитие желудочно-кишечных расстройств не оказывало достоверного влияния на уменьшение массы тела [45]. Большинство пациентов 93% (1205 из 1303 человек) удовлетворительно переносили тошноту и продолжили участие в исследованиях, несмотря на наличие побочных явлений. Гипогликемия. Частота гипогликемий на фоне терапии эксенатидом составила 27% во всех исследованиях. В плацебо-контролируемых исследованиях частота развития гипогликемий зависела от дозы препарата и сопутствующей терапии пероральными средствами. Большинство эпизодов были легкой и средней тяжести. Гипогликемия была наиболее редкой причиной прекращения участия в исследовании (0,2%, т.е. 5 из 2535 человек). Аутоантитела к эксенатиду. Антитела присутствуют у 41-46% пациентов при длительной терапии эксенатидом [36-38]. Определяются, как правило, в низком титре и не оказывают влияния на эффективность терапии, частоту и выраженность побочных явлений [36-38], а также не дают перекрестной реакции с нативным ГПП-1 [46]. Заключение Эксенатид зарекомендовал себя как высокоэффективный препарат для лечения СД типа 2 в многочисленных клинических исследованиях. В апреле 2005 г. коммерческий препарат эксенатида ("Баета"), современный продукт компании "Лилли" и "Амилин Фармасьютикалс", был одобрен Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA) США. Терапевтическими возможностями препарата являются нормализация углеводного обмена: снижение уровня HbA1c и гликемии в сочетании со стабильной дозозависимой редукцией массы тела и низким риском гипогликемии. Терапия эксенатидом является патогенетической, так как направлена на восстановление естественных физиологических механизмов регуляции уровня глюкозы. Препарат применяется в фиксированных дозах, не требует сложного режима титрования и специального обучения пациентов, что особенно актуально для пожилых пациентов с СД типа 2. В настоящее время эксенатид позиционируется для лечения больных СД типа 2 с неудовлетворительным контролем гликемии пероральной сахароснижающей терапией, в том числе несколькими препаратами в качестве этапа, предшествующего назначению инсулинотерапии.

About the authors

O. K Vikulova

M. V Shestakova

References

Supplementary files