Osteoartroz kolennogo sustava: sovremennye tendentsii medikamentoznogo lecheniya, rol' selektivnykh ingibitorov iklooksigenazy-2

Abstract

За последние несколько лет произошли значительные изменения в области медикаментозного лечения остеоартроза (ОА). Препараты с хондропротективными свойствами, появившиеся относительно недавно, уже стали неотъемлемой частью лечения этого заболевания. В то же время обезболивающие и противовоспалительные препараты, ранее являвшиеся основным методом лечения, не утратили своего значения.

Full Text

За последние несколько лет произошли значительные изменения в области медикаментозного лечения остеоартроза (ОА). Препараты с хондропротективными свойствами, появившиеся относительно недавно, уже стали неотъемлемой частью лечения этого заболевания. В то же время обезболивающие и противовоспалительные препараты, ранее являвшиеся основным методом лечения, не утратили своего значения. По заключению экспертов Европейской антиревматической лиги (EULAR), пероральные хондропротекторы (глюкозамина сульфат и хондроитина сульфат) являются средствами лечения артроза с наиболее доказанной эффективностью. Благоприятные ближайшие и отдаленные результаты их применения были получены во многих исследованиях, заслуживающих доверия [29, 34, 35, 51]. Структурно-модифицирующие свойства этих препаратов продолжают активно изучаться. Представляется, что на сегодняшний день способность останавливать структурные изменения хряща наиболее убедительно продемонстрирована для глюкозамина сульфата [1, 36, 40, 48]. В частности, применение оригинального глюкозамина сульфата снижает риск эндопротезирования опорных суставов при длительном приеме [11, 37]. Применение внутрисуставных хондропротекторов - препаратов гиалуроновой кислоты - на ранних стадиях артроза способствует уменьшению болевого синдрома и функциональной недостаточности коленного сустава [12, 13, 17, 22, 31, 52]. Результаты исследований с использованием артроскопического контроля показывают, что применение гиалуроната улучшает состояние внутрисуставного хряща [30]. Тем не менее по мнению экспертов EULAR на сегодняшний день нет убедительных доказательств того, что препараты гиалуроновой кислоты обладают структурно-модифицирующими свойствами. Это объясняется крайне низким числом исследований, посвященных данному вопросу. Эффект хондропротекторов проявляется при длительном систематическом применении. В то же время в клинической картине ОА на первый план выходит стойкий болевой синдром, а также вторичный реактивный синовит, что требует применения симптоматических препаратов немедленного действия. Известно, что боль при ОА может быть обусловлена не только хондропатией и реактивным синовитом, но и другими, невоспалительными факторами, такими как растяжение суставной капсулы, мышечный спазм, ишемия субхондральной кости и т.д. В связи с этим назначение анальгетиков больным ОА патогенетически обосновано. Эксперты ВОЗ [6] и EULAR [26] в качестве препарата первого ряда для обезболивания ОА коленных суставов рекомендуют применять неопиоидные анальгетики, наиболее безопасным из которых считается парацетамол в дозе 2,5-4 г в сутки. Практика показывает, что обезболивание парацетамолом эффективно у 30-50% больных ОА, причем степень анальгетического эффекта парацетамола у конкретного пациента непредсказуема [10, 15]. Согласно рекомендациям EULAR [26], при неэффективности парацетамола через 7-10 дней от начала лечения, а также при наличии синовита парацетамол следует заменить нестероидным противовоспалительным препаратом (НПВП). Эффект НПВП основан на подавлении провоспалительной циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Однако большинство НПВП неселективны, так как наряду с ингибированием ЦОГ-2 они угнетают также и ЦОГ-1, физиологический фермент, необходимый для нормального функционирования многих клеток. Этим объясняется широкий спектр побочных эффектов большинства НПВП в отношении желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), сердечно-сосудистой системы, почек и других органов [3]. Неизбежность побочных реакций сильно ограничивает применение неселективных НПВП, особенно у пожилых полиморбидных пациентов с ОА. Хорошо известен феномен "ускользания эффекта", когда у пациентов, одновременно принимающих НПВП и антигипертензивные препараты, эффективность последних значительно снижается [25, 38]. Длительный прием НПВП может способствовать развитию хронической сердечной недостаточности или усиливать ее проявления [32]. Кроме того, нередки побочные эффекты со стороны ЖКТ, причем их клиническое значение гораздо более драматично, чем мы привыкли считать [49]. Так, например, было показано, что у каждого пятого пациента, принимающего неселективные НПВП, уже через 7 дней приема развивается язвенное поражение желудка [42], причем 80% НПВП-индуцированных язв протекают бессимптомно [44]. Масштабы угрозы становятся еще более очевидными, если учесть, что многие больные артрозом принимают НПВП длительно. В этой связи совершенно шокируют данные о структуре ежегодной смертности в США, согласно которым за год 16 500 пациентов погибают от желудочно-кишечных кровотечений из НПВП-индуцированных язв. Для сравнения, смертность от НПВП-индуцированных кровотечений сопоставима со смертностью от СПИДа и значительно превышает смертность от рака эндометрия, миеломной болезни и лимфогранулематоза [44]. Для профилактики и лечения НПВП-гастропатий (в том числе - язв) успешно применяются ингибиторы протонной помпы (ИПП). Производные омепразола рекомендуют назначать одновременно с НПВП. Однако в последнее время с внедрением в клиническую практику капсульной эндоскопии выяснилось, что НПВП способны вызывать язвенное поражение не только желудка, но и тонкой кишки - так называемая НПВП-энтеропатия. При этом ни для профилактики, ни для лечения энтеропатии применение ИПП неэффективно [19]. Проблема побочных эффектов во многом преодолевается использованием так называемых селективных НПВП, не влияющих на ЦОГ-1. Отечественная и зарубежная классификации несколько расходятся в определении селективных НПВП, что вызывает разночтения. По отечественной классификации выделены преимущественно селективные НПВП и специфические ингибиторы ЦОГ-2. К преимущественно селективным относят мелоксикам, нимесулид и ацеклофенак; селективность этих препаратов утрачивается с увеличением дозы [45]. К специфическим ингибиторам ЦОГ-2 (селективность которых не зависит от дозы) относят коксибы; в России представлен только один коксиб - целекоксиб. По классификации FDA, принятой в США, селективными являются только коксибы. Целекоксиб по праву можно считать самым безопасным из современных НПВП. В терапевтическом диапазоне доз (400 мг/сут) для этого препарата были продемонстрированы минимальные уровни желудочно-кишечного и сердечно-сосудистого рисков, сопоставимые с плацебо [2, 20, 28, 43, 46]. Привлекательны не только противовоспалительные, но и выраженные обезболивающие свойства целекоксиба. Было показано, например, что у пациентов, перенесших ортопедические операции (такие как реконструкция стопы, ляминэктомия, фиксация переломов трубчатых костей), обезболивающий эффект целекоксиба 400 мг/сут в послеоперационном периоде сопоставим с производными трамадола, однако переносимость целекоксиба была значительно лучше [18]. Особый интерес вызывает хондропротективный эффект целекоксиба. Было показано, что препарат положительновлияет на метаболизм хрящевой ткани, увеличивая синтез протеогликанов и гиалуроновой кислоты [16]. Кроме того, в условиях внутрисуставного воспаления целекоксиб оказывает стабилизирующее действие, препятствуя потери компонентов матрикса хряща [33]. Наряду с целекоксибом обсуждаются возможные стимулирующие свойства ацеклофенака и мелоксикама. Ряд других НПВП (диклофенак, пироксикам, набуметон, аспирин) считаютсянейтральными в отношении суставного хряща. Отрицательное, ингибирующее влияние на синтез компонентов хрящевого матрикса оказывают индометацин, напроксен, ибупрофен, нимесулид и парацетамол [6, 9, 16]. Помимо НПВП с противовоспалительной целью в лечении ОА по-прежнему используются внутрисуставные инъекции глюкокортикоидов (в/с ГК) [7]. Однако за последнее десятилетие роль этих препаратов в лечении артроза была в значительной мере пересмотрена. Если в 1995 г. в рекомендациях ВОЗ по лечению артроза в/с ГК занимали ведущую позицию, то в последней редакции (2003 г.) этот вид лечения отсутствует вовсе [6]. Этому способствовало накопление знаний о фармакологических и фармакокинетических свойствах в/с ГК. Было показано, что локальность внутрисуставного введения весьма условна. Значительное количество препарата, введенного в сустав, проникает в системный кровоток. Это по сути приравнивает локальную терапию к системному назначению ГК со всеми соответствующими побочными эффектами. Угнетение коры надпочечников и также элементы синдрома Кушинга могут проявляться даже вследствие единичной инъекции [4, 24, 41, 50]. Наряду с выраженными противовоспалительными свойствами хорошо известен местный катаболический эффект ГК: они способствуют потере протеогликана хряща [21, 27], а при частом введении - прогрессированию суставной деструкции вплоть до остеонекроза [39, 47]. И хотя это положение поддерживают не все авторы [8], на сегодняшний день оно не имеет достаточно обоснованных опровержений [7, 14]. Таким образом, в/с ГК в лечении ОА позиционируются сегодня как исключительный метод, требующий особых показаний. Не рекомендуется применять его в качестве обезболивающего средства. Целесообразно зарезервировать в/с ГК для купирования выраженного вторичного синовита у пациентов ОА. Кроме того фармакодинамика современных в/с ГК такова, что повторное введение возможно только через 4-6 нед [23]. Однако при условии адекватной медикаментозной терапии необходимости повторных инъекций к этому сроку уже не возникает. Рекомендации Минздрава РФ (2001г.) [5] определяют отсутствие признаков синовита ("сухой сустав") как противопоказание для в/с ГК. Изучение артроскопической картины способствует оптимизации медикаментозного лечения ОА коленного сустава. Далеко зашедшая стадия остеоартроза (рис. 1) является безусловным показанием к эндопротезированию. Но в силу известных экономических причин замена сустава выполняется меньшинству таких пациентов. Наряду с резкими нарушениями биомеханики колена в клинической картине преобладает выраженный болевой синдром, что обусловливает постоянную потребность пациентов в обезболивающих препаратах (см. алгоритм). Согласно международным рекомендациям, подбор анальгетика целесообразно начать с парацетамола (2,5-4 г в сутки), а при его неэффективности в течение 7-10 дней в качестве препарата выбора рекомендуется селективный НПВП (целекоксиб 400 мг/сут). Долгосрочное назначение неселективных НПВП у таких пациентов крайне проблематично, так как сопряжено с высоким риском кардиоваскулярных и желудочно-кишечных осложнений (даже при условии параллельного приема ИПП). Рекомендации ВОЗ по фармакотерапии ОА коленного сустава, 2003 г. [6] 1. Неопиоидные анальгетики 2. Ортопедические мероприятия 3. ЦОГ-2 селективные НПВП 4. Хондропротекторы пероральные (препараты глюкозамина и хондроитина) 5. Хондропротекторы внутрисуставные (препараты гиалуроновой кислоты) 6. Препараты авокадо и сои 7. Неселективные НПВП 8. Хирургическое лечение Рекомендации EULAR по фармакотерапии ОА коленного сустава, 2003 г. [26] Лекарственное средство Уровень доказательности Ценность рекомендации Ацетаминофен 1В А Опиоидные анальгетики 1В В Местные НПВП 1А А Неселективные НПВП 1А А Коксибы 1В А Антидепрессанты 1В В Глюкозамина сульфат 1А А Хондроитина сульфат 1А А Диацерин 1В В Гиалуроновая кислота в/с 1В В Кортикостероиды в/с 1В А Минеральные вещества, витамины 1В С Половые гормоны 2В С Травяные средства, пищевые добавки 1В В Средства, которые из-за отсутствия доказательств не включены в рекомендации: комплексы (глюкозамин+хондроитин), экстракты морских животных.Рекомендации обновляются каждые 3-5 лет. Алгоритм выбора НПВП * Факторы риска или сопутствующие заболевания ЖКТ сердечно- сосудистая система Молодой возраст - - Любой НПВП Любой возраст + - НС НПВП+ ИПП или ЦОГ-2 Пожилой возраст - + ЦОГ-2+ аспирин Пожилой возраст + + ЦОГ-2 +ИПП+ аспирин Этапы лечения Обезболивание* Лечение вторичного синовита 1 Парацетамол 2,5-4 г НПВП 5-7 дней (см алгоритм *) 7-10 дней 2 Селективный НПВП (целекоксиб 400 мг/сут) 10-14 дней Неполная эффективность →Продолжить лечение еще 7-14 дней в той же дозе или увеличить дозу, или заменить НПВП Неэффективность→ Заменить НПВП→ Неэффективность→ Решение вопроса о в/с ГК 3 Неселективный НПВП (см. алгоритм ) При возникновении побочных эффектов: снижение дозы, замена или отмена НПВП *Альтернатива: Трамадол 200-300 мг/с (при неэффективности или невозможности назначения парацетамола и НПВП). Рис. 1. ОА коленного сустава. IV рентгенологическая стадия (по Kellgren), IV артроскопическая стадия диффузной хондропатии (по Outerbridge). Полная потеря хряща с обнажением субхондральной кости. Рис. 2. ОА коленного сустава (медиальный тибио-феморальный артроз). III рентгенологическая стадия (по Kellgren), IV артроскопическая стадия хондропатии (по Outerbridge). В медиальном отделе - потеря более половины толщины хряща, обширные участки обнажения субхондральной кости. Рис. 3. ОА коленного сустава (медиальный тибио-феморальный артроз). II-III рентгенологическая стадия (по Kellgren), III-IV артроскопическая стадия хондропатии (по Outerbridge). Обширные участки разволокненного хряща с формированием лоскутных отслоений, потеря более половины толщины хряща с неполным обнажением субхондральной кости. Рис. 4. ОА коленного сустава. I-II рентгенологическая стадия (по Kellgren), II-III артроскопическая стадия хондропатии (по Outerbridge). Обширная зона разволокнения, потеря около половины толщины хряща. Рис. 5. ОА коленного сустава. О рентгенологическая стадия (по Kellgren), I артроскопическая стадия хондропатии (по Outerbridge). Фибриллирование поверхности хряща. Учитывая практически полную потерю хряща, применение хондропротекторов не будет эффективно для лечения такого сустава. Однако хондропротекторы могут оказаться полезными для лечения других, менее пораженных артрозом суставов. Строго говоря, ОА III рентгенологической стадии (рис. 2) также является показанием к эндропротезированию. В качестве паллиативного решения возможно выполнение артроскопического шейвирования и туннелизации. Регулярное применение хондропротекторов (пероральных и внутрисуставных) позволит в некоторой мере затормозить деструкцию оставшегося хряща. Такие пациенты также нуждаются в постоянном приеме обезболивающих препаратов. Остеоартроз II рентгенологической стадии (рис. 3) клинически характеризуется умеренным, но стойким болевым синдромом. Кроме того, у таких пациентов нередко наблюдается вторичный реактивный синовит. Поэтому на первый план в лечебной тактике выходит купирование воспалительного процесса. Согласно международным рекомендациям, для этой цели предпочтительно использовать НПВП (см. алгоритм). При торпидном синовите возможно введение в/с ГК, но не более 3 инъекций в год [23]. Несмотря на выраженную хондропатию, активное применение хондропротекторов в сочетании с артроскопическими методиками приводит к долгосрочным результатам. Начальная клиническая стадия артроза (рис. 4) характеризуется нерегулярными болями механического ритма или снижением толерантности к физической нагрузке. Явления вторичного синовита возможны, но нехарактерны. Скудность симптоматики создает впечатление мнимого благополучия, в то время как на этой стадии артроза уже имеется значительная дегенерация хряща. Поэтому целесообразность систематической хондропротекции как основного метода лечения совершенно очевидна. Такие пациенты, как правило, не нуждаются в длительном приеме НПВП. Однако при их необходимости желательно применение НПВП с хондропротективными (целекоксиб) или хондронейтральными свойствами. Доклиническая дорентгенологическая стадия артроза (рис. 5). По данным артроскопии, у большинства лиц старше 40 лет обнаруживаются начальные явления хондропатии. В отличие от более поздних стадий артроза назначение профилактических курсов хондропротекторов на ранней стадии, по-видимому, имеет стратегическое значение.