Novoe v profilaktike sakharnogo diabeta tipa 2

Abstract

Учитывая, что СД типа 2 в настоящее время является неизлечимым заболеванием и тяжелым экономическим бременем для любого государства и семьи, причиной ранней инвалидизации людей трудоспособного возраста и высокой летальности, крайне актуальным становится изыскание путей профилактики или отсрочки его развития. За последнее десятилетие были предприняты несколько многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, в которых наряду со стандартным или интенсивным изменением образа жизни использовали и лекарственные средства (акарбоза, метформин, орлистат). Продолжаются исследования и с другими препаратами. Росиглитазон в дозе 8 мг применен в исследовании DREAM (Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication) и показал высокую эффективность в профилактике СД типа 2. По сравнению с группой плацебо в группе росиглитазона снижение риска перехода НТГ в СД типа 2 составило 62%. Росиглитазон – безопасное и эффективное лекарственное средство не только для длительного применения у пациентов с СД типа 2, но и с НТГ с целью предупреждения или отсрочки развития СД типа 2.

Full Text

Конец второго – начало третьего тысячелетия ознаменовались бурным ростом числа больных, страдающих сахарным диабетом (СД). Неинфекционной эпидемией XXI века именуют это заболевание, которым, по прогнозам экспертов, в 2010 г. будут болеть 221 млн человек. Статистика свидетельствует, что в США к настоящему времени насчитывается 17 млн больных СД, а в России – более 8 млн человек. (А.М. Мкртумян). Подавляющее большинство больных – это пациенты с СД типа 2. Социальная значимость СД определяется его поздними осложнениями. Общепризнано, что СД стал серьезной проблемой для здравоохранения, которая затрагивает лиц любого возраста и приводит к длительной утрате здоровья и ранней гибели больных. Инвалидность и летальность от диабетической нефропатии и диабетической гангрены, а также кардиоваскулярных и цереброваскулярных заболеваний остается очень высокой. Для любого государства – это значительное экономическое бремя. Радикальное излечение СД типа 2 – вопрос будущего, а сегодня диабет в определенном смысле является неизлечимым заболеванием, поэтому его профилактике в последнее время уделяют особое внимание. Ежегодно у 5–10% лиц с нарушениями толерантности к глюкозе (НТГ) развивается СД типа 2, за пятилетие эта цифра составляет 20–34%. Гликемия натощак более 5,6 ммоль/л в сочетании с НТГ повышает риск развития СД до 65% (С.А.Бутрова, 2004). Как показали эпидемиологические исследования, даже на стадии НТГ частота развития ишемической болезни сердца (ИБС) в 2 раза выше, а смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в 1,5 раза выше, чем у лиц без нарушений углеводного обмена. Предположительно, около 300 млн человек в мире находятся на стадии преддиабета. Учитывая высокий сердечно-сосудистый риск у пациентов с СД типа 2, профилактические мероприятия следует начинать рано. Поэтому даже на стадии НТГ необходимо активное лечение с целью профилактики ССЗ и прогрессирования нарушений углеводного обмена. Рис. 1. Развитие метаболических нарушений. Рис. 2. Влияние тиазолидиндионов на состояние b-клеток. Рис. 3. Дизайн исследования DREAM. СД типа 2 представляет хроническое прогрессирующее заболевание, обусловленное наличием инсулинорезистентности (ИР) и секреторным дефектом b-клеток. В основе прогрессирования атеросклероза и высокой летальности от кардиоваскулярных расстройств у больных СД типа 2 также лежит ИР и сопутствующая ей гиперинсулинемия (рис. 1). Доказано, что к моменту развития СД типа 2 чувствительность периферических тканей к инсулину оказывается сниженной на 70%, а секреция инсулина – на 50%. ИР – сниженная чувствительность периферических тканей к действию эндогенного инсулина. Наибольшее клиническое значение имеет потеря чувствительности к инсулину мышечной, жировой и печеночной тканей. Понимание механизмов развития ИР, поиск генов, ответственных за ее развитие, крайне важен для разработки новых подходов к лечению СД типа 2. Работы в области молекулярной биологии показали, что у больных СД типа 2 имеются генетические дефекты, ответственные за передачу сигнала после соединения инсулина с рецептором (пострецепторные дефекты). Прежде всего нарушается транслокация переносчика глюкозы ГЛЮТ-4. В этом могут быть повинны генетические дефекты на уровне субстрата инсулинового рецептора типа 1 и/или фосфатидилинозитол-3-киназы. При СД типа 2 также обнаружена нарушенная экспрессия других генов, обеспечивающих метаболизм глюкозы и липидов, в частности гена глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, глюкокиназы, липопротеинлипазы, синтазы жирных кислот и ряда других. Генетическая предрасположенность к ИР может не проявиться клинически (в виде метаболического синдрома и/или СД типа 2) при отсутствии соответствующих факторов внешней среды. К ним, как известно, относятся избыточное калорийное питание и низкая физическая активность, приводящие к увеличению абдоминального ожирения, накоплению свободных жирных кислот (СЖК) и, следовательно, усилению имеющейся ИР. Ухудшение состояния b-клеток также, вероятно, является следствием сочетания генетических и окружающих факторов (рис. 2). Наследственный аспект становится явным, исходя из того факта, что риск СД типа 2 возрастает в случае, если им страдали один или оба родителя пациента, а в небольшом количестве случаев СД типа 2 секреция инсулина может быть нарушена без резистентности к инсулину. Более того, в животных моделях были идентифицированы генетические локусы, обеспечивающие нарушение секреции инсулина и изменение экспрессии генов островков поджелудочной железы. Гипергликемия, даже умеренная, наблюдающаяся еще до развития диабета, может приводить к повреждению b-клеток за счет процесса, известного под названием глюкозотоксичность. В экспериментальных и животных моделях хроническое воздействие глюкозы на b-клетки приводит к нарушению секреции инсулина, в то время как повышенные уровни глюкозы коррелируют с уровнем апоптоза (запрограммированной клеточной смерти). Второй феномен, липотоксичность, также приводит к поражению b-клеток. У инсулинорезистентных индивидуумов жировая ткань резистентна к инсулинрегулируемой супрессии процессов липолиза, и это является причиной повышения СЖК. Длительное повышение уровня СЖК приводит к функциональным нарушениям b-клеток в экспериментальных клеточных моделях, ингибируя секрецию инсулина. Как и в случае с глюкозотоксичностью, липотоксичность также индуцирует апоптоз b-клеток. Повышение ИР и поражение b-клеток лежат в основе прогрессирования СД типа 2, и эти два фактора имеют различные значения и степени изменения. ИР провоцирует изменения, которые наблюдаются до начала гипергликемии, и уровни ИР достигают своих максимальных значений на относительно ранних стадиях прогрессирования заболевания. Поражение b-клеток также играет роль на ранних стадиях патогенеза СД типа 2, причем эти патологические изменения вначале протекают длительно, а затем демонстрируют быстрый прогресс, и уровни эндогенного инсулина значительно снижаются. Данные, экстраполированные из исследований UKPDS и Belfast Diet Study, заставляют предполагать, что дисфункция b-клеток предшествует развитию диабета в течение вплоть до 15 лет. Кроме того, в UKPDS была отмечена корреляция между длительным, постепенным ухудшением контроля гликемии и прогрессивной дисфункцией b-клеток, подтверждая мнение о том, что поражение b-клеток может быть ведущим фактором заболевания. В целом ИР и поражение b-клеток вовлечены в нарушение метаболизма глюкозы, что может привести к СД типа 2. Однако в то время как ИР является хорошо установленным фактором риска для прогресса диабета, здоровые b-клетки могут компенсировать резистентность повышением продукции инсулина для поддерживания нормогликемии. При прогрессировании болезни значительная потеря b-клеток является причиной прекращения компенсаторной гиперинсулинемии. Исследования, которые проводятся в настоящее время, показывают, что нарушения со стороны b-клеток заключаются не только в простой редукции секреции инсулина, они являются многофакторными и вовлекают целый ряд дефектов, в частности: изменения в способности b-клеток остро отвечать на стимуляцию глюкозой (изменение I фазы секреции инсулина), нарушение образования инсулина (соотношение проинсулин/инсулин), изменения b-клеточной массы. Основная концепция терапии метаболических нарушений базируется на представлении о том, что уменьшение ИР и хронической гиперинсулинемии способно предотвратить клиническую манифестацию СД типа 2 и ССЗ, а при развившихся заболеваниях снизить тяжесть их течения. Как известно, существуют немедикаментозные методы лечения ИР, которые при неэффективности могут быть усилены фармакотерапией. Исходя из особенностей патофизиологии НТГ, необходимо строить концепцию профилактики СД типа 2, а значит, следует избегать продуктов, стимулирующих секрецию инсулина, а также содержащих большое количество жира. Повышенное потребление жира с пищей коррелирует с высоким уровнем инсулина натощак независимо от массы тела. Низкокалорийная пища – это продукты с низким содержанием жира и легкоусвояемых углеводов. Пища должна быть богата растительной клетчаткой. Это различные виды капусты, морковь, редис, зеленая фасоль, брюква, болгарский перец, баклажаны и др., несладкие фрукты. Следует употреблять нежирные сорта мяса, рыбы в отварном, запеченном и тушеном виде, но не в жареном. Многие больные значительно увеличивают долю растительного масла в суточном рационе, чего нельзя делать, ибо оно так же калорийно, как и животный жир. Параллельно с диетотерапией должны проводиться мероприятия, направленные на повышение двигательной активности. Рекомендуются физические нагрузки умеренной интенсивности по 30–45 мин не менее 3–5 раз в неделю. Исследование по профилактике диабета (Diabetes Prevention Study) показало, что даже умеренное уменьшение массы тела у больных с НТГ может значительно уменьшить процент ее перехода в СД. Однако следует учитывать, что интенсивное изменение образа жизни требует очень больших усилий, которые не могут выдержать подавляющее большинство больных. Анализ результатов нескольких проспективных контролируемых исследований эффективности изменения образа жизни, как без медикаментозной терапии, так и в сочетании с ней (метформин, акарбоза, орлистат), показал, что эти мероприятия приводят к снижению риска развития СД типа 2 на 31–58%. Среди существующего арсенала антидиабетических средств наибольший интерес в плане возможного использования с целью профилактики СД типа 2 представляет росиглитазон. Воздействуя на специфические ядерные PPARg-рецепторы, расположенные в жировой, мышечной ткани и паренхиматозных органах, тиазолидиндионы устраняют ИР и оказывают регулирующее влияние на метаболизм глюкозы и липидов. В целом тиазолидиндионы усиливают отложение глюкозы в скелетной мускулатуре и жировой ткани, уменьшают выброс глюкозы печенью, повышают чувствительность адипоцитов к инсулину и их способность к захвату глюкозы и хранению липидов. Это тормозит липолиз, что в свою очередь снижает системное содержание глицерина и СЖК. Увеличение их количества оказывает выраженное влияние на гомеостаз глюкозы, снижая ее захват, окисление и хранение в мышечной ткани. СЖК также играют роль в патогенезе резистентности к инсулину, вызывая снижение стимулированного инсулином захвата глюкозы, активируя глюконеогенез в печени и угнетая синтез гликогена в мышцах. Кроме того, повышенное количество СЖК значительно ограничивает секрецию инсулина b-клетками. Дополнительным позитивным эффектом росиглитазона является его способность сохранять функциональную активностьb-клеток. Росиглитазон, оказывая воздействие на PPARg-рецепторы, расположенные в печеночной и жировой тканях, способствует коррекции дислипидемии, наблюдаемой у больных СД типа 2. Гиполипидемический эффект является дополнительным преимуществом тиазолидиндионов перед другими пероральными сахароснижающими препаратами. Кроме того, применение тиазолидиндионов у больных СД типа 2 открывает перспективы профилактики сердечно-сосудистых осложнений, механизм развития которых во многом обусловлен имеющейся ИР. Предположение о том, что применение препаратов этого класса позволило бы предотвратить развитие практически всех проявлений метаболического синдрома, блестяще подтвердилось в завершившемся многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании DREAM – (Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication), результаты которого были впервые опубликованы в сентябрьском номере журнала "LANCET" и представлены на 42-м ежегодном Конгрессе Европейской ассоциации исследования диабета ЕАSD в Копенгагене. В исследовании DREAM оценивали влияние росиглитазона и/или ингибитора АПФ рамиприла на прогресс заболевания от НТГ и нарушения уровня гликемии натощак до СД типа 2. В настоящее время также продолжается исследование ADOPT – A Diabetes Outcome Progression Trial, которое является первым длительным исследованием по прямому сравнению доступных в настоящее время методов лечения СД типа 2 и впервые после UKPDS поможет установить новые стандарты ведения пациентов. Способность глитазонов отдалить или предупредить прогресс СД типа 2 становилась все более очевидной. Так, в исследовании TRIPOD назначение троглитазона женщинам с ранним гестационным диабетом значительно редуцировало частоту развития диабета по сравнению с плацебо в течение 30 мес. После отмены троглитазона кумулятивная заболеваемость оставалась пониженной в течение 8 мес наблюдения, и это подтверждает, что подобная терапия вызывает фундаментальные изменения в развитии болезни, а не только краткосрочно маскирует заболевание посредством воздействия на уровни глюкозы. Кроме того, в исследовании, проведенном с участием пациентов с НТГ и ИР, частота развития СД типа 2 была значительно меньше у тех лиц, которые получали глитазон в течение 2 лет, по сравнению с группой контроля. Последние данные Diabetes Prevention Program (DPP) также подтверждают потенциал глитазонов. Назначение троглитазона в течение в среднем 9 мес лицам с НТГ значительно редуцирует вероятность развития СД типа 2 в период терапии по сравнению с группой контроля. Наконец, в исследовании PROactive, в котором исследовали влияние пиоглитазона на сердечно-сосудистые осложнения, вынужденный переход пациентов на терапию инсулином наблюдали значительно реже в течение 34,5 мес терапии в группе пиоглитазона по сравнению с плацебо. По данным клинических исследований, 26-недельная монотерапия росиглитазоном приводит к 60% улучшению функционального состояния b-клеток по результатам HOMA. Улучшение состояния b-клеток на фоне глитазонов контрастирует с результатами воздействия других антидиабетичских агентов. Например, в 6-месячном исследовании росиглитазон, но не инсулин вызывал улучшение со стороны первой фазы инсулинового ответа на глюкозу и снижал соотношение проинсулина к инсулину – эффект, который не зависел от глюкозотоксичности. Механизмы позитивного воздействия глитазонов на статус и функциональное состояние b-клеток могут быть как прямые, так и косвенные, а именно посредством увеличения чувствительности к инсулину и уменьшения плазматических уровней глюкозы и СЖК, и таким образом осуществляется протекция b-клеток от глюкозотоксичности и липотоксичности. Также уменьшается потребность в усиленной продукции инсулина b-клетками. DREAM – это самое крупное исследование по профилактике диабета у 5300 лиц в возрасте старше 30 лет с НТГ и нарушением уровня гликемии натощак. В проведении исследования приняла участие 21 страна. Рамиприл является кандидатом на исследования с тех пор, как исследование Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) выявило, что в группе лиц с высоким риском диабета, получавших 4,5-летний курс лечения препаратом, диабет диагностировали на 33% реже. В рамках DREAM проводили оценку влияния терапии на первичные параметры эффективности – прогрессирование НТГ в диабет или смерть от любых причин. Вторичные конечные точки включали изменения функций b-клеток, оцениваемых по инсулиновому индексу и HOMA, изменения ИР, нормализацию толерантности к глюкозе и нормализацию уровней глюкозы натощак, а также частоту одного или более сердечно-сосудистых или почечных осложнений. В исследовании DREAM определена вероятность развития СД типа 2 на протяжении в среднем 3-летнего периода наблюдения. Пациенты, участвовавшие в исследовании, были рандомизированы в группы, принимавшие росиглитазон (8 мг ежедневно, n=2365) и рамиприл (15 мг ежедневно) или плацебо (n=2634) с использованием факториального дизайна 2´2 в сочетании с рекомендациями по изменению образа жизни (рис. 3). Их состояние оценивал врач-исследователь каждые 6 мес в течение 3–5 лет для определения возможности снижения риска развития СД типа 2 у пациентов с преддиабетом. Исследование DREAM не преследовало цели прямого сравнения препаратов рамиприла и росиглитазона. Результаты исследования, касающиеся действия рамиприла, который увеличивал регрессию заболевания до нормогликемии, но не продемонстрировал снижения риска развития диабета или смерти, также были представлены на конгрессе EASD и опубликованы отдельно в журнале "New England Journal of Medicine". Результаты исследования показали, что только у 10,6% пациентов, принимавших росиглитазон, развился СД типа 2 в сравнении с 25% пациентов, принимавших плацебо. В отношении композитной первичной конечной точки исследования, включавшей развитие СД или смерть по любой причине, росиглитазон продемонстрировал снижение риска на 60% относительно плацебо (p<0,0001). На протяжении в среднем 3-летнего периода наблюдения у 51% пациентов, получавших лечение росиглитазоном, уровень сахара в крови нормализовался по сравнению с 30% пациентов, получавших плацебо. Таким образом, пациенты, принимавшие росиглитазон, имели примерно на 70% (p<0,0001) больше вероятности восстановить нормальный уровень сахара в крови, чем принимашие плацебо. Как известно, пациенты с высоким индексом массы тела (ИМТ) – признаком ожирения – имеют большую вероятность развития диабета, чем те, у кого этот индекс ниже. Однако риск развития диабета не повышался в зависимости от ИМТ в группе росиглитазона по сравнению с группой плацебо. Эти данные говорят о том, что росиглитазон может уменьшать повышенный риск развития СД, который присущ ожирению. В исследовании росиглитазон в целом хорошо переносился пациентами. Не было существенной разницы между группами росиглитазона и плацебо в отношении выбывания из исследования до его окончания. В отношении композитной вторичной конечной точки кардиоваскулярных событий, включавшей инфаркт миокарда, инсульт, кардиоваскулярную смерть, подтвержденную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию и операции реваскуляризации (2,9% в группе росиглитазона – 75 случаев; 2,1% в группе плацебо – 55 случаев, p=0,15) также существенной разницы выявлено не было. Показатель количества смертей в процессе исследования был небольшим и без значимого различия между группами (1,1% в группе росиглитазона – 30 смертей в сравнении с 1,3% в группе плацебо – 33 смерти, p=0,7). Наиболее часто из сердечно-сосудистых событий отмечены операции реваскуляризации. Большее количество случаев развития подтвержденной сердечной недостаточности наблюдали в группе росиглитазона по сравнению с группой плацебо (0,5% пациентов – 14 случаев и 0,1% пациентов – 2 случая соответственно, p=0,01). Данные, предоставленные Университетом МакМастера, показали, что все случаи сердечной недостаточности эффективно лечились на протяжении исследования. Информация о возможности развития сердечной недостаточности при приеме росиглитазона содержится в инструкции по медицинскому применению препарата. К окончанию исследования средняя масса тела у пациентов группы росиглитазона незначительно увеличилась (2,2 кг) по сравнению с группой плацебо. Заключение Учитывая, что СД типа 2 в настоящее время является неизлечимым заболеванием и тяжелым экономическим бременем для любого государства и семьи, причиной ранней инвалидизации людей трудоспособного возраста и высокой летальности, крайне актуальным становится изыскание путей профилактики или отсрочки его развития. За последнее десятилетие были предприняты несколько многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, в которых наряду со стандартным или интенсивным изменением образа жизни использовали и лекарственные средства (акарбоза, метформин, орлистат). Продолжаются исследования и с другими препаратами. Росиглитазон в дозе 8 мг применен в исследовании DREAM (Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication) и показал высокую эффективность в профилактике СД типа 2. По сравнению с группой плацебо в группе росиглитазона снижение риска перехода НТГ в СД типа 2 составило 62%. Росиглитазон – безопасное и эффективное лекарственное средство не только для длительного применения у пациентов с СД типа 2, но и с НТГ с целью предупреждения или отсрочки развития СД типа 2.