Rol' i mesto metformina v lechenii sakharnogo diabeta tipa 2

Abstract

Выбор специфического способа коррекции гипергликемии должен проводиться на основании оценки эффективности каждого из методов в отношении снижения уровня глюкозы крови, негликемической активности, позволяющей уменьшить выраженность долгосрочных осложнений, профиля безопасности, переносимости и стоимости метода.В соответствии с данным консенсусом первым шагом в лечении впервые выявленного СД типа 2 являются мероприятияпо изменению образа жизни. Они должны быть направлены на повышение уровня физической активности, снижение массы тела, изменение пищевого поведения. К сожалению, для большинства больных СД типа 2 это является непосильной задачей.Именно по этой причине на первом этапе наряду с изменением образа жизни признанали необходимость назначения метформина. При отсутствии противопоказаний метформин является препаратом первой линиив фармакотерапии СД типа 2.В настоящее время назначение метформина как в монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами больным СД типа 2 является патогенетически обусловленным методом коррекции гипергликемии и ИР тканей, а также профилактики их осложнений.

Full Text

Сахарный диабет (СД) является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний и имеет тенденцию к неуклонному росту. Ежегодно число больных СД увеличивается на 6–7%, и к настоящему времени им болеют 2–4% всего населения [1]. В соответствии с официальной статистикой МЗ РФ СД в нашей стране страдает более 2 млн человек, причем ежегодно регистрируется до 200 тыс. новых случаев этого заболевания. Примерно 88% случаев составляет СД типа 2 [2]. Большая социальная значимость СД обусловлена его высокой распространенностью, сохраняющейся тенденцией к росту числа больных, хроническим течением, высокой инвалидизацией и смертностью в результате развития поздних сосудистых осложнений (микроангиопатии, макроангиопатии, нейропатии), а также необходимостью создания системы специализированной помощи. СД типа 2 является гетерогенным заболеванием, развивающимся в результате взаимодействия генетической предрасположенности и факторов внешней среды. Однако в настоящее время первичный генетический дефект, ответственный за развитие СД типа 2, до конца не установлен. В течение последних 15 лет активно обсуждается вопрос первичности дисфункции b-клеток поджелудочной железы или снижения чувствительности к инсулину (инсулинорезистентность – ИР) периферических тканей в патогенезе СД типа 2. В подавляющем большинстве случаев заболевание развивается при сочетании этих основных патофизиологических дефектов, каждый из которых играет важную роль. b-Клетки поджелудочной железы играют основную роль в поддержании уровня гликемии в достаточно узком диапазоне. Базальная секреция инсулина осуществляется постоянно и обеспечивает снижение продукции глюкозы печенью и уровня свободных жирных кислот, повышение синтеза гликогена. Прием пищи стимулирует двухфазное выделение инсулина с наличием двух пиков секреции. Первая фаза длится около 10 мин, за которой следует вторая фаза. В целом у больных СД типа 2 повышение секреции инсулина в ответ на пищевую нагрузку замедлено и ослаблено, у некоторых из них инсулиновый ответ вообще отсутствует, что связано с прогрессирующим снижением функционального резерва b-клеток поджелудочной железы. ИР периферических тканей играет важное значение в развитии СД типа 2. Клинически наиболее важна потеря чувствительности к инсулину мышечной, жировой и печеночной тканей. В экспериментальных исследованиях было отмечено, что степень чувствительности этих тканей к инсулину неодинакова. В процессе развития СД типа 2, при начинающемся истощении секреторной функции b-клеток и относительном уменьшении гиперинсулинемии вначале выпадает функция захвата глюкозы мышечной тканью, затем снижается гликогенсинтетическая функция печени и в последнюю очередь происходит снижение липолитической функции жировой ткани. В тканях-мишенях ИР может быть реализована на двух уровнях: на уровне рецепторов к инсулину и на уровне пострецепторного каскада. На сегодняшний день точного понимания причин развития ИР на молекулярном уровне пока нет. Но многочисленные экспериментальные исследования на моделях животных и культурах тканей позволили выявить следующие изменения, приводящие к инсулинорезистентности: • снижение числа рецепторов к инсулину; • снижение тирозинкиназной активности инсулиновых рецепторов; • дефект инсулинстимулированного транспорта глюкозы вследствие снижения транслокации инсулиночувствительных транспортеров глюкозы GLUT-1, GLUT-2, GLUT-4; • дефекты различных ферментов внутри клетки, вовлеченных в действие инсулина. Известно, что ИР играет большую роль в патогенезе не только СД типа 2, но и метаболического синдрома (МС). По современным представлениям, ИР лежит в основе всех проявлений МС. Она обычно ассоциируется с артериальной гипертензией, абдоминальным ожирением, атерогенной дислипидемией и дисфункцией сосудов. Каждое из этих нарушений способствует развитию атеросклероза. Резистентность к инсулину обычно сопровождается гиперинсулинемией, являющейся независимым фактором риска ИБС. С точки зрения патогенеза СД типа 2 представляет собой гетерогенную группу нарушений обмена, что определяет его клиническую неоднородность. Уже на этапе выявления заболевания наряду с гипергликемией наблюдают наличие артериальной гипертензии, дислипидемии, сердечно-сосудистых заболеваний, а нередко и поздних осложнений диабета. Таким образом, лечение СД типа 2 должно начинаться как можно раньше, быть комплексным, поэтапным, патогенетически обоснованным, а также гибким с учетом возраста пациента, присутствующих осложнений и сопутствующих заболеваний. В контролируемых клинических исследованиях (DCCT, Стокгольмское исследование по вмешательству в диабет при СД типа 1, а также исследованиях UKPDS и Kumamoto Study – при СД типа 2) установлены целевые уровни гликемии, позволяющие улучшить долгосрочные исходы диабета. Хотя исследования отличались по дизайну, методам коррекции и точкам контроля, в совокупности с эпидемиологическими данными они подтвердили снижение гликемии в качестве эффективного способа уменьшения риска микрососудистых и нейропатических осложнений. В настоящее время согласно рекомендациям Американской диабетологической ассоциации для больных СД типа 2 терапевтической целью является снижение уровня гликозилированного гемоглобина HbA1c<7%. Для каждого конкретного пациента уровень гликозилированного гемоглобина должен максимально приближаться к уровню здорового человека (< 6%) в отсутствие эпизодов выраженной гипогликемии. Международная федерация диабета Европейского союза (European Diabetes Policy Group) установила еще более жесткий критерий компенсации HbA1c – <6,5%, для достижения которого необходимо поддерживать уровень глюкозы натощак не выше 5,5 ммоль/л, через 2 ч после еды – ниже 7,5 ммоль/л. Последний консенсус Американской диабетологической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета 2006 г. [3] предполагает, что показатель HbA1c>7% должен рассматриваться как призыв к действию: началу или изменению лечения с достижением уровня гликозилированного гемоглобина, максимально приближенного к уровню здорового человека или как минимум снижению HbA1c<7%. Понимая, что такой показатель может быть неприемлем для некоторых пациентов, необходимо оценить потенциальный риск и пользу интенсификации лечения в каждом конкретном случае. Такие факторы, как предполагаемая продолжительность жизни и риск развития гипогликемии, необходимо оценивать для каждого больного до начала интенсивной терапии. Выбор специфического способа коррекции гипергликемии должен проводиться на основании оценки эффективности каждого из методов в отношении снижения уровня глюкозы крови, негликемической активности, позволяющей уменьшить выраженность долгосрочных осложнений, профиля безопасности, переносимости и стоимости метода. В соответствии с данным консенсусом первым шагом в лечении впервые выявленного СД типа 2 являются мероприятияпо изменению образа жизни. Они должны быть направлены на повышение уровня физической активности, снижение массы тела, изменение пищевого поведения. К сожалению, для большинства больных СД типа 2 это является непосильной задачей. Именно по этой причине на первом этапе наряду с изменением образа жизни авторы консенсуса признанали необходимость назначения метформина. При отсутствии противопоказаний метформин является препаратом первой линиив фармакотерапии СД типа 2. В лечении СД типа 2 бигуаниды начали применяться более 40 лет назад. Однако в связи с частыми случаями возникновения лактат-ацидоза при приеме фенформина и буформина производные гуанидина практически были исключены из терапии больных диабетом. Известно, что частота развития данного осложнения у разных препаратов неодинакова. Единственным препаратом, разрешенным к применению во многих странах, остается метформин. В настоящее время механизм сахароснижающего действия бигуанидов продолжают изучать. Метформин не изменяет уровня секреции инсулина и не оказывает биологического сахароснижающего эффекта при его отсутствии. В присутствии инсулина он ингибирует глюконеогенез в печени, снижает гликогенолиз, усиливает периферическую утилизацию глюкозы, в том числе слизистой оболочкой кишечника, что проявляется уменьшением уровня глюкозы в крови, оттекающей от кишечника. Кроме того, препарат снижает повышенное содержание инсулина в сыворотке крови у больных, страдающих ожирением и СД типа 2. С учетом приведенных фактов действие метформина правильнее характеризовать не как гипогликемическое, а как антигипергликемическое. В патогенезе СД типа 2 важную роль играет ИР, обычно развивающаяся задолго до манифестации заболевания и длительно компенсирующаяся гиперинсулинемией [4], которая достигается повышением функционального напряжения b-клеток поджелудочной железы. В последнее время стало известно, что под действием метформина не только повышается аффинность инсулиновых рецепторов и изменяется их конформация, но и стимулируются рецепторные и пострецепторные пути передачи инсулинового сигнала. Метформин усиливает киназную активность и процессы фосфорилирования инсулиновых рецепторов, в том числе b-субъединицы [5]. Параллельно с этим усиливаются такие эффекты инсулина, как транскрипция, трансляция и синтез ключевых ферментов, ответственных за транслокацию собственных транспортеров глюкозы на плазматическую мембрану, что приводит к увеличению поглощения глюкозы печеночными, мышечными и жировыми клетками. Этот механизм является важнейшим звеном в антигипергликемическом действии метформина [6, 7]. При СД типа 2 количество транспортеров глюкозы уменьшено, а их функциональная активность снижена. В исследованиях in vitro метформин оказывал дозозависимый эффект, увеличивая в среднем на 43% инсулиностимулированный транспорт глюкозы в адипоциты [8]. При этом происходило увеличение мобилизации GLUT-4 из интрацеллюлярного депо на плазматические мембраны. Усиление транслокации GLUT-1 и GLUT-4 тесно коррелировало с поступлением глюкозы в клетку [9–13]. Именно этим эффектом объясняется потенцирующее влияние препарата на эффект инсулина. Монотерапия метформином позволяет снизить уровень HbA1c в среднем на 1,5% [14, 15]. Экспериментальные и клинические исследования показали, что метформин оказывает благоприятное действие на показатели липидного спектра крови, систему гемостаза (снижение уровней ингибитора активатора плазминогена-1 и фактора Виллебрандта). Он является единственным из антидиабетических препаратов, обладающим доказанным влиянием на снижение частоты осложнений СД типа 2. Так, в исследовании UKPDS было показано снижение общей смертности на 36%, смертности, связанной с СД, инфарктом миокарда и инсультом, соответственно на 42, 39 и 41% у больных СД типа 2 с избыточной массой тела, получавших метформин в сравнении с пациентами, получавших препараты сульфонилмочевины или инсулин при одинаковой степени компенсации углеводного обмена [16]. Результаты исследования BIGRO (BIGuanides and Prevention of the Risk of Obesity) продемонстрировали, что применение метформина у 324 больных с абдоминальным ожирением сопровождалось более выраженным по сравнению с плацебо снижением массы тела, инсулина плазмы, общего холестерина и показателей фибринолиза [17]. В ряде клинических и экспериментальных исследований было выявлено прямое благоприятное воздействие метформина на микроциркуляцию и функцию эндотелия [18, 19]. Переносимость препарата хорошая. Среди побочных эффектов действия метформина следует отметить диарею и другие диспепсические явления (металлический вкус во рту, тошнота, анорексия), которые в начале терапии наблюдаются в среднем у 15–17% больных, а затем самостоятельно проходят в течение нескольких дней. По всей видимости, эти желудочно-кишечные расстройства связаны с действием метформина на замедление всасывания глюкозы в тонкой кишке. Накапливаясь в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), углеводы вызывают процессы брожения, метеоризм, что может создавать некоторые неудобства для пациента. Постепенная адаптация больного обеспечивается назначением минимальных доз препарата с постепенной титрацией с интервалом в несколько дней. Вероятность развития лактат-ацидоза на фоне приема метформина крайне мала (0–0,084 случая на 1000 пациентов в год) [20]. Этот риск повышается у больных с гипоксическими состояниями, тяжелой почечной, печеночной, сердечной недостаточностью и у лиц, злоупотребляющих алкоголем. Как показывают данные L.Hermann и A.Melander (1997 г.), H.Howlett и C.Bailey (1999 г.), лактат-ацидоз развивается у больных, которым назначали метформин, несмотря на имеющиеся у больных противопоказания к его применению. Лактат-ацидоз не обязательно встречается только у больных, получающих терапию метформином (J.Lalau и соавт., 1995), и ассоциация между приемом метформина и развитием лактат-ацидоза может быть случайная, а не причинно обусловленная (J.Brown и соавт., 1998). Метформин снижает уровень глюкозы крови без эпизодов гипогликемии, не вызывает увеличения массы тела, обладает минимумом побочных эффектов. Подбор дозы препарата следует проводить постепенно, в течение 1–2 мес. Начальная доза составляет 500 мг 1 или 2 раза в день вместе с приемом пищи (завтрак или ужин). Через 5–7 дней, при отсутствии побочного действия со стороны ЖКТ, доза увеличивается до 850–1000 мг перед завтраком и ужином. В случае появления побочных эффектов дозу препарата следует уменьшить до первоначальной и попытаться увеличить ее позже. Максимально эффективная доза препарата обычно составляет 850 мг 2 раза в день. Увеличение дозы препарата до 3 г в сутки лишь умеренно улучшает показатели гликемии. Основным ограничением к увеличению дозы препарата обычно является развитие побочных эффектов со стороны ЖКТ. Контроль гликемии натощак должен проводиться несколько раз в неделю: обычно он достаточно хорошо коррелирует с уровнем HbA1c. Гликемия натощак и перед приемом пищи должна быть в пределах 3,89–7,22 ммоль/л. Показатель постпрандиальной гликемии, определяемый через 90–120 мин после приема пищи, не должен превышать 10 ммоль/л. Соблюдение этих условий позволяет поддерживать показатель гликозилированного гемоглобина на целевом уровне. Если меры, предпринятые по изменению образа жизни вместе с максимально переносимыми дозами метформина, не позволяют достичь оптимального гликемического контроля в течение 3–4 мес, к лечению метформином необходимо добавлять второй препарат одной из групп (сульфонилмочевина, глитазон или инсулин). Выбор препарата должен проводиться с учетом уровня HbA1c. Если HbA1c>8,5%, наиболее эффективной будет являться терапия инсулином длительного или средней продолжительности действия в виде базальных инъекций. Следующим шагом при невозможности достичь желаемого уровня гликемического контроля и уровне HbA1c>8% должно стать начало (или интенсификация) инсулинотерапии. Под интенсификацией инсулинотерапии понимается назначение инъекций инсулина короткого действия перед основными приемами пищи с целью предотвращения постпрандиальной гипергликемии. В случае назначения инсулина сверхкороткого или короткого действия необходимо постепенно отменить прием секретогенов (препараты сульфонилмочевины или глиниды), так как они не обладают синергизмом с назначенным инсулином. Таким образом, в настоящее время назначение метформина как в монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами больным СД типа 2 является патогенетически обусловленным методом коррекции гипергликемии и ИР тканей, а также профилактики их осложнений.