Arterial'naya gipertenziya v progressirovanii diabeticheskoy nefropatii: obladayut li beta-adrenoblokatory nefroprotektivnym deystviem?

Full Text

Роль системной артериальной гипертензии (АГ) является, бесспорно, лидирующей в развитии нефропатии любого генеза. При этом нет принципиальной разницы, является ли АГ самостоятельным заболеванием, сопутствующим патологии почек, или же следствием развившейся нефропатии. В крупном рандомизированном исследовании MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) [1] была доказана четкая взаимосвязь выраженности АГ, длительности ее существования и относительного риска развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности (тХПН). Результаты убедительно продемонстрировали, что повышение уровня артериального давления (АД) более 130/85 мм рт. ст. сопровождается увеличением относительного риска развития патологии почек в 2-3 раза. Неконтролируемая АГ (>180/100 мм рт. ст.) повышает риск развития почечной недостаточности в 6-20 раз (см. рисунок). При сочетании АГ и сахарного диабета (СД) этот риск увеличивается в 30 раз даже при умеренном повышении АД до 160/100 мм рт. ст. [2]. АГ часто сопровождает развитие диабетической нефропатии (ДН) как при СД типа 1, так и при СД типа 2. В отделении диабетической нефропатии Эндокринологического научного центра (ЭНЦ) РАМН в течение многих лет ведется научно-исследовательская работа по изучению роли АГ в прогрессировании ДН. По данным этого отделения, частота выявления АГ на стадии протеинурии достигает 70% при СД типа 1 и 80% при СД типа 2, а на стадии ХПН - почти 100% при обоих типах СД [3]. В ретроспективном анализе историй болезни 290 больных СД, наблюдавшихся в ЭНЦ РАМН более 20 лет, было показано, что АГ представляет собой ключевой фактор, играющий роль как в развитии ДН (в появлении микроальбуминурии), так и в прогрессировании патологии почек до стадии протеинурии и ХПН при обоих типах СД (табл. 1-3) [4]. Как следует из представленных данных, в процессе первичного возникновения ДН (см. табл. 1), риск, связанный с гипергликемией (оцененной по уровню гликозилированного гемоглобина - HbA1c), превышает риск, связанный с наличием АГ. Однако по мере нарастания тяжести ДН значимость фактора гипергликемии снижается (см. табл. 2), а на стадии ХПН роль гипергликемии становится недостоверной, в то время как риск прогрессирования ДН, связанный с уровнем АД, нарастает (см. табл. 3). Повышение уровня АД>130 мм рт. ст. увеличивает риск развития ХПН в 5 раз при СД типа 1 и в 4,5 раза при СД типа 2. При проведении корреляционного анализа было выявлено, что уровни САД и диастолического АД (ДАД) имеют прямую корреляционную зависимость с величиной экскреции альбумина с мочой и концентрацией креатинина сыворотки крови и обратную зависимость с уровнем скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [5] (табл. 4). Классическим доказательством роли АГ в развитии ДН явилось исследование H.Parving [6], результаты которого были внесены практически во все монографии и учебные пособия, касающиеся механизмов развития ДН. В этом исследовании у больных СД типа 1, имевших незначительную протеинурию и умеренное повышение АД (до 140/90 мм рт. ст.), оценивали динамику функционального состояния почек в течение 2 лет до назначения антигипертензивной терапии (только на фоне коррекции гипергликемии) и затем в течение 6 лет после начала активной антигипертензивной терапии, в состав которой входили b-блокатор (ББ), диуретик и резерпин. Результат превзошел все ожидания. До начала лечения в течение 2 лет протеинурия возросла в 2 раза, уровень АД повысился в среднем до 170/100 мм рт. ст., СКФ снизилась от 100 до 80 мл/мин, темп снижения СКФ составил 11,3 мл/мин в год. Такая скорость снижения фильтрационной функции почек предвещала развитие тХПН через 5-7 лет. Однако с момента назначения антигипертензивной терапии ситуация резко изменилась. Одновременно со стабилизацией АД на уровне 130-140/85-90 мм рт. ст. значимо уменьшилась протеинурия и существенно замедлился темп снижения СКФ до 3,5 мл/мин в год в первые 3 года и до 1,2-1,3 мл/мин в год в последующие 6 лет наблюдения. Вместо ожидаемого через 5-7 лет перевода больных на лечение гемодиализом, СКФ сохранялась на уровне 55-65 мл/мин даже через 9 лет наблюдения. Это исследование положило начало изучению роли коррекции АД в профилактике прогрессирования ДН и нефропатий другого генеза. В этом исследовании базовой антигипертензивной терапией служили b-блокаторы и диуретики, поскольку в те годы ингибиторы АПФ (ныне признанные как препараты первого ряда выбора для лечения ДН) не были доступны в широкой клинической практике. Применение ББ при СД до сих пор вызывает неоднозначное отношение у клиницистов различного профиля - эндокринологов, кардиологов, нефрологов. Эндокринологи опасаются негативных метаболических последствий применения ББ - усиления инсулинорезистентности, повышения уровня гликемии, развития дислипидемии. Кардиологи настаивают на незаменимости ББ при лечении ишемической болезни сердца (ИБС), однако также учитывают угрозу диабетогенного действия ББ. Нефрологи, признавая высокую эффективность ББ при лечении ИБС, не вполне уверены в эффективности этой группы препаратов как нефропротекторов. В результате сложившихся предубеждений у больных СД для лечения ИБС ББ применяются реже, чем в общей популяции: только 40-50% пациентов с СД получают ББ после инфаркта миокарда [7]. Даже в крупнейшем исследовании HOPE, целью которого являлось снижение сердечно-сосудистой смертности, только 28% больных СД типа 2 получали ББ [8]. Риск развития тХПН (исследование MRFIT). Таблица 1. Относительный риск развития микроальбуминурии при СД типов 1 и 2 Фактор RR (относительный риск) тип 1 тип 2 НbА1с>8% 3,1 2,7 Длительность АГ >5 лет 2,1 >15 лет 2,0 Таблица 2. Относительный риск прогрессирования микроальбуминурии до протеинурии при СД типов 1 и 2 Фактор RR (относительный риск) тип 1 тип 2 НbА1с>8% 4,4 3,4 САД>130 мм рт. ст. 3,4 3,1 САД - систолическое АД. Таблица 3. Относительный риск прогрессирования протеинурии до ХПН при СД типов 1 и 2 Фактор RR (относительный риск) тип 1 тип 2 НbА1с>8% НД НД >130 мм рт. ст. 5,0 4,5 НД - недостоверно. Таблица 4. Корреляционные взаимосвязи (r) САД и ДАД и показателей функционального состояния почек у больных СД Показатель САД, мм рт. ст. ДАД, мм рт. ст. Экскреция альбумина с мочой, мг/сут +0,48 (p<0,001) +0,42 (p<0,001) Концентрация креатинина сыворотки крови, мкмоль/л +0,68 (p<0,01) +0,66 (p<0,02) СКФ, мл/мин/1,73 м2 -0, 47 (p<0,01) -0,41 (p<0,02) Таблица 5. Сравнительная характеристика влияния терапии ББ на смертность больных с СД и без СД в остром периоде инфаркта миокарда (<3 мес) и в отсроченном периоде после острого инфаркта миокарда Исследование Снижение смертности в период острого инфаркта миокарда на фоне лечения ББ, % пациенты без СД пациенты с СД Goteborg Metoprolol Trial [13] -36 -58 MIAMI Trial [14] -12 -50 ISIS 1 [15] -15 -22 Malmberg и соавт. [16] -29 -69 Снижение отсроченной смертности после перенесенного инфаркта миокарда на фоне лечения ББ, % BHAT [17] -25 -35 Gundersen и соавт. [18] -34 -63 Kjeksus и соавт. [19] -49 -56 Таблица 6. Сравнение темпа снижения СКФ у больных с ДН, получавших ББ или ингибиторы АПФ Сравниваемые препараты Срок наблюдения, годы Темп снижения СКФ (мл/мин в год) Источник Без антигипертензивного лечения 2 -11,3 H.Parving, 1983 [6] Метопролол - эналаприл 2 -5,6- -2,0 H.Mulec, 1994 [22] Атенолол + фуросемид - лизиноприл 1,5 -6,2- -2,6 R.Slataper, 1993 [23] Атенолол - лизиноприл 6 -3,5- -1,0 G.Bakris, 1996 [24] Атенолол - каптоприл 2 -4- -5 L.Elving, 1994 [25] Метопролол - рамиприл 2 0- +1 P.Sawicki, 1997 [26] Таблица 7. Влияние на протеинурию ББ или ингибиторов АПФ Препарат Суточная экскреция альбумина с мочой в группе с МАУ, мг/сут Суточная экскреция белка с мочой в группе с ПУ, г/сут Эналаприл (n = 33) до лечения 135 + 22 1,8 + 0,9 12 нед леч. 88 + 15 * 1,1 + 0,5 * Небиволол (n = 30) до лечения 116 + 64 1,7 + 0,9 12 нед леч. 53 + 40 * 1,1 + 0,9 * * р< 0,05 по сравнению с данными до лечения. Между тем хорошо известно, что не все ББ обладают дисметаболическими побочными эффектами. Способность ББ снижать чувствительность тканей к инсулину, угнетать секрецию инсулина, потенцировать гипогликемию и вызывать дислипидемию связана исключительно с их воздействием на b2-адренорецепторы. Поэтому все побочные метаболические воздействия ББ свойственны препаратам, блокирующим b2-адренорецепторы. К таким препаратам относятся неселективные ББ (пропранолол, пиндолол и др.). В то же время селективные ББ, воздействующие только на b1-адренорецепторы (бисопролол, метопролол, небиволол) практически не обладают указанными побочными эффектами. Более того, ББ, оказывающие дополнительное сосудорасширяющее действие, не только не усиливают, но способны даже устранять инсулинорезистентность. Возможно, это обусловлено расширением сосудов и связанной с этим облегченной доставкой инсулина к тканям. К ББ, не оказывающим негативного метаболического действия прежде всего относится небиволол. Этот препарат является в 10 раз более селективным ББ, чем метопролол, и, кроме того, обладает прямыми сосудорасширяющими свойствами за счет стимуляции выброса эндотелиального оксида азота (NO). Сосудорасширяющее действие небиволола осуществляется за счет уникальной способности этого препарата стимулировать b3-адренорецепторы [9]. Благодаря наличию сосудорасширяющих свойств небиволол обладает преимуществами перед другими селективными ББ в отношении воздействия на метаболизм глюкозы. Так, в исследовании L.Poirier и соавт. [10], проводивших сравнение метаболических эффектов у двух селективных ББ - атенолола и небиволола - у больных с АГ и нарушением толерантности к глюкозе, было обнаружено ухудшение чувствительности тканей к инсулину у больных, принимавших атенолол, в то время как небиволол не влиял на эти показатели. В ЭНЦ РАМН проведены исследования, посвященные изучению высокоселективного ББ небиволола у больных СД типов 1 и 2 с АГ и ИБС. В этих работах [11, 12] было показано, что небиволол не только не нарушает углеводного и липидного обмена у больных СД типа 2, но достоверно снижает гипертриглицеридемию и устраняет инсулинорезистентность тканей, что было доказано с применением клэмп-метода. Кардиопротективные свойства ББ у больных СД убедительно подтверждены в целом ряде рандомизированных клинических исследований, из которых следует, что применение селективных ББ у больных СД типа 2, перенесших инфаркт миокарда, более эффективно снижает смертность, чем у больных без СД [13-19] (табл. 5). Нефропротективные свойства ББ при СД изучены не в полном объеме. Большинство авторов отмечают способность ББ замедлять прогрессирование патологии почек как у больных с ДН [20], так и у лиц без СД [21]. Остается неясным вопрос, связан ли этот эффект ББ только с их антигипертензивным действием или они обладают специфической нефропротективной активностью, как и ингибиторы АПФ. Было проведено несколько контролируемых и неконтролируемых сравнительных клинических исследований ингибиторов АПФ и ББ, в которых оценивали влияние обеих групп препаратов на темпы снижения СКФ и на уровень протеинурии у больных с ДН [22-26]. Результаты этих исследований представлены в табл. 6. Как следует из представленных данных, в отношении замедления темпов снижения СКФ при ДН часть исследований продемонстрировала существенные преимущества ингибиторов АПФ перед ББ, другие обнаружили равную эффективность препаратов. Но и в том и в другом случае темп снижения СКФ на фоне применения ББ был приблизительно в 2 раза ниже, чем без применения антигипертензивной терапии. В отношении снижения альбуминурии или протеинурии практически во всех перечисленных исследованиях отмечена большая эффективность ингибиторов АПФ. В клиническом исследовании, проведенном в отделении диабетической нефропатии ЭНЦ РАМН, сравнивали антипротеинурический эффект селективного ББ небиволола (в дозе 5 мг/сут) и ингибитора АПФ эналаприла (в дозе 10 мг/сут) у больных СД типа 1 на разных стадиях ДН. Было показано, что при 3-месячном лечении небиволол достоверно в большей степени снижал микроальбуминурию, чем эналаприл (на 54 и 35% соответственно, p<0,01). Влияние обоих препаратов на степень протеинурии было схожим: экскреция белка с мочой снижалась на 38% в обеих группах (табл. 7) [27]. Более эффективное действие небиволола на стадии микроальбуминурии может быть объяснено его выраженным эндотелиотропным действием, сопровождающимся улучшением вазомоторной и других функций эндотелия сосудов [27]. В данном исследовании оба препарата одинаково эффективно восстанавливали нарушенный суточный ритм АД у больных СД с микроальбуминурией. Так, на фоне лечения обоими препаратами число больных с нормальным ритмом АД (дипперы) повысилось от 20 до 60%, число больных с недостаточным снижением АД ночью (нон-дипперы) снизилось от 60 до 40%, а число пациентов с ночной гипертонией (найт-пикеры) снизилось от 20 до 0%. Аналогичные результаты получили Ю.Б.Белоусов и соавт. [28] при анализе влияния небиволола на суточный ритм АД у больных АГ без СД. Восстановление нормального суточного ритма АД на фоне антигипертензивной терапии крайне важно с точки зрения сердечно-сосудистого прогноза для больных, поскольку нон-дипперы и найт-пикеры составляют группу высокого риска кардиоваскулярной смерти. Относительно недавно было завершено проспективное рандомизированное сравнительное исследование влияния ингибитора АПФ эналаприла и ББ метопролола на гистологические изменения ткани почек у больных СД типа 1 с микроальбуминурией. Результаты исследования показали, что оба препарата оказывали одинаковое сдерживающее влияние на прогрессирование морфологических признаков гломерулопатии: толщину базальной мембраны клубочков, объем мезангиального матрикса и индекс склерозирования почечной ткани [29]. К настоящему времени завершены всего 3 крупных рандомизированных клинических исследования, ставящих задачи изучения нефропротективной активности ББ - UKPDS, GEMINI и AASK. Исследование UKPDS показало равную эффективность ингибитора АПФ каптоприла и ББ атенолола в предупреждении развития микроальбуминурии, а также в уменьшении уже имеющейся микроальбуминурии. Исследования GEMINI и AASK проведены с участием больных без СД, в них также продемонстрирована высокая антипротеинурическая эффективность ББ. Таким образом, приведенные данные литературы и результаты собственных исследований доказывают возможность безопасного и эффективного применения ББ у больных с СД. Предпочтение следует отдавать высокоселективным b1-адреноблокаторам, которые не оказывают негативного воздействия на чувствительность тканей к инсулину и липидный обмен и, следовательно, не обладают диабетогенным действием. Доказано, что у больных СД с ИБС (особенно в постинфарктном периоде) применение ББ высокоэффективно и крайне необходимо для снижения постинфарктной смертности. У больных с ДН ББ оказывают нефропротективное действие, уменьшая экскрецию белка с мочой и замедляя темпы снижения СКФ, тем самым продлевая додиализный период жизни больных. Однако механизм нефропротективного действия ББ (связан ли он со специфическим воздействием препаратов на ткань почек или со стабилизацией уровня АД) остается не выясненным.

About the authors

M. V Shestakova

I. R Yarek-Martynova

References

Supplementary files