Immunomodulyatory v obshchevrachebnoy praktike

Full Text

Иммуномодуляторы являются лечебным средством при иммунодефицитных состояниях - снижении функциональной активности основных компонентов системы иммунитета, ведущем к нарушению защиты организма от инфекционных возбудителей и проявляющимся повышенной инфекционной заболеваемостью. Принято различать первичные и вторичные иммунодефициты [1]. Первичные иммунодефициты (ПИД) - это врожденные нарушения системы иммунитета, связанные с генетическими дефектами одного или нескольких ее компонентов: клеточного, гуморального, фагоцитоза, комплемента и т.д. В настоящее время идентифицированы десятки врожденных дефектов системы иммунитета, но действительное число ПИД значительно больше. ПИД являются довольно редкими заболеваниями, частота их встречаемости составляет 1 случай на 25 000-100 000 человек. Исключением является селективный иммунодефицит IgA, встречающийся с частотой 1 на 500-700. Глубина и постоянство иммунных дефектов, свойственных пациентам с ПИД, позволяют наглядно оценить клинические последствия выпадения тех или иных звеньев иммунитета. Пожизненно сохраняющиеся дефекты иммунитета являются моделью компенсаторных механизмов, позволяющих существовать пациентам с генетической патологией иммунитета. Как правило, пациенты с подозрением на ПИД обследуются и лечатся в специализированных лечебных учреждениях методом пожизненного применения иммунозаместительной терапии в комбинации с антибиотиками или без них. Вторичные иммунодефициты (ВтИД) - нарушения системы иммунитета, которые развиваются в позднем постнатальном периоде и не являются результатом какого-либо генетического дефекта. Принято выделять 3 формы ВтИД: приобретенную, индуцированную и спонтанную. Примером приобретенной формы является синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). Индуцированные ВтИД - это состояния, вызванные конкретной причиной: рентгеновским облучением, действием кортикостероидов, цитостатиков, травмами, хирургическими вмешательствами, а также нарушения иммунитета, которые развиваются вторично по отношению к основному заболеванию (диабет, заболевания печени и почек, злокачественные новообразования и пр.) Индуцированные формы ВтИД, как правило, являются транзиторными, и при устранении вызвавшей их причины во многих случаях происходит полное восстановление функции системного иммунитета. Спонтанная форма ВтИД характеризуется отсутствием явной причины, вызвавшей нарушения иммунологической реактивности. Клинически эта форма проявляется в виде хронических рецидивирующих инфекционно-воспалительных процессов бронхолегочного аппарата, урогенитальной системы, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), глаз, кожи, мягких тканей, вызванных условно-патогенными микроорганизмами и различными вирусами. По распространенности спонтанная форма является доминирующей среди других форм ВтИД [2]. Оценка системы иммунитета при таких процессах нередко бывает затруднительной. Это связано, во-первых, с трудностью выяснения, что является причиной, а что - следствием: то ли нарушения системы иммунитета обусловили возникновение заболевания или возникшее заболевание привело к обнаруженным изменениям иммунологических показателей. Во-вторых, бывает сложно получить адекватный данному состоянию материал для исследования [1, 2]. Несмотря на очевидные достижения иммунологии, методические возможности в ряде случаев остаются весьма ограниченными. Поэтому набор стереотипных методов исследования, используемых в клинической иммунологии, не всегда может удовлетворить потребности клинической медицины, и клинически отчетливые признаки нарушения системы иммунитета в ряде случаев подтверждаются результатами иммунологического обследования. Вышеизложенное служит дополнительным обоснованием того положения, что ВтИД является прежде всего клиническим понятием и проявляется хроническими рецидивирующими, вялотекущими и трудно поддающимися обычному лечению инфекционно-воспалительными процессами, порой выявляемыми вне зависимости от обнаружения существенных изменений иммунологических показателей лабораторными методами обследования. Современная стратегия использования иммунотропных препаратов без оценки иммунного статуса предусматривает их применение исключительно в профилактических целях: • при эпидемиологически неблагоприятной ситуации какого-либо инфекционного заболевания; • перед проведением хирургического вмешательства; • у больных СПИДом и ВИЧ-инфицированных; • при тяжелых онкологических заболеваниях [3]. Обязательное назначение иммуномодулирующей терапии следует проводить при длительно протекающих и часто рецидивирующих инфекционных процессах с выявленными иммунными нарушениями. У часто болеющих пациентов необходимо при этом исключать такие заболевания, как первичная иммунологическая недостаточность, целиарная недостаточность, пороки развития легких и бронхов, рецидивирующий бронхит, бронхоэктатическая болезнь, гельминтозы, сахарный диабет, муковисцидоз, респираторная аллергия, ЛОР-патология, пороки сердца. Достоверный клинический диагноз является главным условием для проведения рациональной иммуномодулирующей терапии. Поэтому необходимо различать эндогенные и экзогенные факторы, приводящие к частой заболеваемости, и выявленную нозологическую форму болезни. Кроме того, использование иммуномодулирующей терапии у часто болеющих детей в большинстве случаев должно проводиться в комплексе с антибиотиками, противовирусными и противогрибковыми препаратами. Особенностью проведения иммуномодулирующей терапии следует считать цикличность (многоступенчатость) проведения ее курсов, а также сочетание с немедикаментозными методами иммунореабилитации (курортными и физиотерапевтическими). Количество циклов определяется выраженностью клинических проявлений и степенью иммунных нарушений и может колебаться от 2-3 до 5-6 и более, длительность сочетанной амбулаторно-санаторной помощи составляет не менее 3 лет. Проведение иммуномодулирующей терапии основано на осуществлении принципов этапности, непрерывности и преемственности ведения больного. Предусматривается последовательное и непрерывное введение иммунотропного средства на всех этапах комплексного лечения больного ребенка (стационар - амбулаторная помощь - санаторий) до полного восстановления показателей и функций всех звеньев иммунитета. Иммуномодулирующая терапия должна основываться на индивидуальном подборе и последовательности использования. Оптимальным считается применение однонаправленных методов и препаратов разными механизмами действия. Иммуномодуляторы принято различать по их происхождению [4]. В педиатрии наибольшее распространение нашли иммуномодуляторы микробного и растительного происхождения, интерфероны и их индукторы, а также иммуноглобулины для внутривенного введения [5-7]. Исследования последних лет показали, что в ротоглоточном сегменте у часто и длительно болеющих пациентов при ЛОР патологии и без нее выявляются возбудители: Str. pneumoniae (25-30%), H. influenzae (15-20%), M. catarralis (15-20%), Str. pyogenes (2-5%), представители грамотрицательной микрофлоры, персистенция различных вирусов [8, 9]. Все это послужило основанием для использования бактериальных лизатов с целью увеличения продукции специфических антител, а также стимуляции неспецифических факторов защиты (секреторных IgA, цитокинов, NK-клеток, клеток макрофагально-фагоцитарной системы и др.) [10]. Пирогенал и продигиозан сменили такие препараты, как бронхомунал, рибомунил, ИРС-19 и имудон, различающиеся по составу и механизму действия. Принято различать бактериальные лизаты системного (бронхомунал, рибомунил) и местного (ИРС-19, имудон) действия [7]. Многочисленными исследованиями показано, что применение ИРС-19 и имудона у больных рецидивирующими риносинуситами, трахеобронхитами, аденоидитами позволяет нормализовать систему мукозального иммунитета слизистых оболочек верхних дыхательных путей, носа, околоносовых пазух и глотки и повысить устойчивость к вирусным и другим инфекциям, снижая вероятность развития бактериальных осложнений [11]. Среди оториноларингологов сформировалось мнение, что данные местные иммуномодуляторы являются эффективными препаратами в профилактике частых ОРВИ [7]. Данные экспериментальных работ свидетельствуют о том, что в ряде случаев недостаточное воздействие местных иммуномодуляторов может быть связано со следующими причинами: коротким временем контакта препаратов со слизистыми оболочками, захватом слизистыми оболочками незначительной части антигенных субстанций в силу недостаточного времени воздействия; постоянное омывание слюной области ротоглоточного сегмента, где не функционирует реснитчатый эпителий, мешающее постоянному контакту препарата с клетками; отсутствием данных о времени воздействия местных бактериальных лизатов [3]. Такие же результаты были получены в отношении местной терапии антибиотиками, которые подтверждают эффективность использования антибиотиков для местной терапии только при лечении отитов. Потому в клинической практике наибольшее распространение получили бактериальные лизаты системного действия [11, 12]. Хороший эффект получен при применении бронхомунала. С учетом однонаправленности действия местных и системных бактериальных лизатов естественно ставить вопрос о возможности их совместного применения. Такой опыт есть [13], однако в связи с неоднозначностью полученных результатов исследования в этом направлении следует расширить. В настоящее время сложилась ситуация, свидетельствующая о неоправданно широком использовании антибиотиков у часто болеющих пациентов, что приводит к дисбиотическим реакциям ротоглоточного сегмента, а в некоторых случаях - к полному отсутствию облигатной микрофлоры. Это позволяет предположить, что бактериальные лизаты возмещают недостаток стимуляции, связанной с бактериальной инфекцией, и оказывают положительное адаптогенное воздействие на иммунную систему [3]. С возрастом появляются антитела ко все большему числу вирусов, что проявляется снижением заболеваемости [3]. Не уменьшая значимости вакцинации, для профилактики ОРЗ используют растительные адаптогены (иммунал, иммунап, иммунорм), а также препараты интерферона (виферон, гриппферон) и его индукторы (арбидол, амиксин). Клинические исследования показали, что использование этих иммуномодуляторов эффективно также в остром периоде ОРВИ, но не позже первых 24 ч заболевания (до момента попадания вируса в клетку). При этом уменьшается выраженность клинических проявлений и быстрее происходит регресс заболевания [6]. У пациентов с аллергией имело место переключение иммунного ответа на Th1-ответ [5]. Очевидно, этот результат обусловлен сильнее выраженной модуляцией различных иммунологических механизмов, что более физиологично и лишено излишней агрессии. Максимально оправданным у часто болеющих острыми респираторно-вирусными инфекциями следует считать использование иммуномодуляторов растительного происхождения, основой которых является сок травы Echinacea. Широкое применение иммунала как препарата Echinacea в педиатрии базируется на данных экспериментальных работ, в которых была доказана способность препарата стимулировать процессы фагоцитоза, антигензависимую пролиферацию Т-лимфоцитов, увеличивать синтез TNF-a, пропердина, интерферона-a, -b и т.д. [14]. Доказано противомикробное действие иммунала в отношении ряда (Escherichia coli, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Staphilococcus aureus) возбудителей и различных вирусов (герпес, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр и др.) [15]. С учетом адаптогенной направленности действия препаратов на основе Echinacea в отношении факторов иммунной системы, т.е. сбалансированного, приближенного к физиологическому, комплексному, затрагивающего практически все эффекторные иммунологические механизмы и лишенного побочных эффектов, иммунал используется в большей степени как профилактическое средство. Доказанными свойствами иммунала являются сокращение сроков течения респираторно-вирусных заболеваний, уменьшение интоксикации и лихорадки [5]. Кроме того, иммуномодулирующая терапия с использованием препаратов Echinacea позволяет снизить частоту бактериальных осложнений ОРВИ [6]. Снижение частоты ОРВИ было зафиксировано при применении иммунала у больных с заболеваниями кожи (экзема, псориаз), инфекций мочевыводящей системы, аутоиммунных и других заболеваний [7]. Очевидно, этот результат основан на способности растительных иммуномодуляторов вызывать неспецифический ответ по отношению к различным респираторным вирусам. По-видимому, имеет значение увеличение синтеза интерферонов как факторов противовирусного иммунитета и интенсификация фагоцитарных реакций. Результаты применения иммунала у пациентов с аллергическими заболеваниями 1. Профилактическое использование иммунала у больных с аллергическими заболеваниями позволило снизить заболеваемость ОРВИ в 1,4 раза. 2. При применении иммунала уменьшилась длительность ОРВИ на 2 дня. 3. На фоне применения иммунала уменьшилась выраженность симптомов интоксикации. 4. Иммуномодулирующий эффект иммунала проявлялся в увеличении фагоцитарной активности нейтрофилов, показателей клеточного иммунитета и цитокинов. 5. Применение иммунала позволило снизить развитие бактериальных осложнений в 1,2 раза, а также исспользование антибактериальных препаратов. Ведущая роль в противовирусной защите организма принадлежит системе интерферона, которая способна подавлять множество РНК- и ДНК-содержащих вирусов вследствие ингибирования процессов транскрипции и трансляции вирусных матриц. Интерфероны оказывают действие на все клетки иммунной системы, формируют защитный барьер, стимулируют клеточную резистентность. На первых этапах иммунного ответа интерферон-a и ФНО активируют NК-клетки, которые стимулируют продукцию интерферона-g задолго до начала его синтеза Т-лимфоцитами. Интерфероны и индукторы интерферона представлены широким классом лекарственных средств, активно используемых в профилактике и терапии респираторных инфекций. К ним относятся лейкоцитарный интерферон, выделенный из донорской крови человека, виферон, гриппферон, арбидол, амиксин, циклоферон. Эффективными индукторами интерферона являются нуклеиновые кислоты и их производные. Среди препаратов с противовирусным действием выделяют также анаферон и афлубин. Гриппферон (рекомбинантный интерферон-a-2) выпускается в виде капель для носа и мази "Интерген". Препарат применяют в первые дни заболевания гриппом и другими острыми респираторными инфекциями. Гриппферон вводится интраназально по 2 капли, а мазь "Интенген" наносится на слизистую оболочку носа (3-4 раза) и миндалины (2 раза) в сутки в течение 5-7 дней. Использование обоих препаратов сопровождалось у большинства увеличением содержания секреторного IgA в носовых секретах и повышением уровня индуцированных интерферонов-a и -g в сыворотке крови. Отмечена более быстрая элиминация возбудителя из носовых ходов обследованных пациентов и достоверное снижение частоты возникновения внутрибольничных инфекций, однако была установлена меньшая эффективность препарата в случаях аденовирусной инфекции. Иммунодефицитные состояния Классификация иммуномодулирующих препаратов 1. Препараты микробного происхождения Бифиформ, бифидумбактерин, пробифор, линекс, аципол, кипацид, энтерол, бактисубтил, бификол, гастрофарм, ацилакт, бронхомунал, БЦЖ, имудон, ИРС-19, нуклеинат натрия, продигиозан, рибомунил, рузам 2. Препараты растительного происхождения Иммунал, иммунорм, иммунап, иммуновит, эхинабе, эхинацеи ликвидум 3. Пептидные препараты Бестим, иммунофан, миелопид, гроприносин, тимоптин, тактивин, тимактид, тималин, тимоген, тимостимулин 4. Цитокины и препараты на их основе 4.1. Препараты на основе интерферонов Бетаферон (интерферон-1b), интрон Ф (интерферон-a-2b), ребиф (интерферон), роферон, авонекс, интерферон лейкоцитарный человеческий сухой, интерферон для инъекций, лейкинферон, реаферон, гриппферон, виферон (свечи 1, 11, 111), кипферон (свечи) 4.2. Индукторы интерферонов Арбидол, амиксин, циклоферон, неовир 4.3. Препараты на основе интерлейкинов b-лейкин, аффинолейкин, ронколейкин 4.4. Препараты на основе фактора некроза опухолей (ФНО) Хебертранс, ридостин 5. Синтетические препараты Гепон, галавит, глутоксим, декарис, изопринозин, капаксон-тева, ликопид 6. Препараты на основе природных средств 6.1. Препараты иммуноглобулинов человека (нормальные IgG) Иммуноглобулин, иммуноглобулин, биавен, гаимун, интраглобин, октагам, сандоглобин, эндобулин, вигам-ликвид 6.2. Иммуноглобулины, обогащенные антителами класса IgM Пентаглобин 6.3. Специфические (гипериммунные) иммуноглобулины Цитотект, гепатект, иммуноглобулины стафилококковые человека для внутривенного введения Другие Альфетин, вобензин, изофон, реколин, эстифан Таблица 1. Клеточный иммунитет у пациентов с аллергическими заболеваниями на фоне приема иммунала Показатели Норма, % До начала терапии На 21-й день терапии иммуналом Через 2 нед после завершения терапии иммуналом CD3+ 60-80 67,9 ±2,4 70,68 ±1,9 73,2 ±1,96 CD4+ 40-63 47,4 ±2,45 46,5 ±2,06 44,2 ±1,87 CD8+ 16-27 23,2 ±2,2 22,9 ±2,11 22,9 ±1,55 CD16+ 9-27 13,29 ±2,18 17,27 ±2,21 16,17 ±2,27 CD4+/CD8+ 1,9-2,1 2,4 ±0,31 2,35 ±0,41 1,96 ±0,13 Таблица 2. Фагоцитарная активность нейтрофилов у пациентов с аллергической патологией Группы Периоды наблюдения НСТ-тест спонтанный (%) НСТ-тест стимулированный (%) 1. Основная группа, n=25 а) до использования иммунала б) после использования иммунала 5,24±0,3* 9,2 ±0,9* 19,4 ±10,8* 44,3 ±0,4 2. Группа сравнения, n=20 Традиционная терапия 6,2 ±0,6 20,5 ±0,2* 3. Здоровые пациенты, n=15 7,1 ±0,7 42,3 ±0,4 * р<0,05 достоверность различия данных по сравнению с нормой. Динамика интерлейкинов у пациентов с бронхиальной астмой на фоне применения Иммунала. Таблица 3. Препараты-пробиотики Группа препаратов Монокомпонентные Поликомпонентные Комбинированные, сорбированные или микробные метаболиты Бифидосодержащие Бифидумбактерин в порошке (B. bifidum) Бифидумбактерин сухой (B. bifidum) Бификол сухой (B. bifidum, E. coli M-17) Линекс (Bifidobactrium infantis, Lactobacillus acidophius,Streptococcusfaecium) Бифиформ (B. longum, E. faecium) Бифилиз сухой (B. bifidum, лизоцим) Бифидумбактерин форте, пробифор ((B. bifidum, адсорбированные) на активированном угле в дозах 5,0´107 и 5,0´108 м.к. соответственно Лактосодержащие Лактобактерин сухой (L. platinum 8RA-3) Биобактон сухой (L. acidophilus 12) Гастрофарм (L. bulgaricus LB-51) Ацилакт сухой (L. acidophilus, 3 разных штамма) Кипацид (штаммы L. acidophilus, входящие в состав препаратов ацилак и лизоцим) Аципол (L. acidophilus и полисахарид кефирных грибов) Колисодержащие Колибактерин сухой (E. coli M-17) Бификол сухой (B. bifidum, E. coli M-17) Биофлор (E. coli M-17, выращенная на среде с экстрактами из сои, овощей и прополиса) Из других видов бактерий Споробактерин (B. subtilis) Бактиспорин (B. subtilis) Бактисубтил (B. sereus) Энтерол (Saccharomyces boulardii) Биоспорин (B. subtilisи B. licheniformis) Хилак форте содержит концентрат продуктов метаболизма L. acidophilus, L. Ahelveticus, E. coli,Str. faecalis, молочную, фосфорную и лимонную кислоты Таблица 4. Основные иммуномодуляторы микробного происхождения, разрешенные к применению в России Препарат Происхождение Клинические показания Бронхо-мунал Лизат бактерий Str. pneumonia, H. influenzae,Klebsiella pneumonia, Kl. ozaenae, Staphylococcus aureus, Str. viridans, Str. pyogenes, M. catarrhalis Лечение и профилактика рецидивирующих инфекций дыхательных путей Имудон Лизат бактерий L. lactis,L. acidophilus, L. Helveticus, L. fermentatum, St. aureus,Kl. pneumonia,Corynobacterium pseudodiphteriticum,Fusobacterium nucleatum,Candida albicans Гингивит, парадонтит, альвеолярная пиорея, перикоронит, пародонтальные абсцессы, глоссит, стоматит, кандидоз полости рта ИРС-19 Лизат Str. pneumonia, St.aureus, Neisseria, Kl. pneumonia, M. cataralis,H. influenzae,Acinetobacter,Enterococcus faecium, E. faecalis Терапия и профилактика рецидивирующих инфекций верхних дыхательных путей Нуклеинат натрия Натриевая соль нуклеиновой кислоты, получаемая из дрожжей Хронические вирусные и бактериальные инфекции, лейкопении Пирогнал Липополисахарид Ps. aerogenosa Хронические инфекции, некоторые аллергические процессы, псориаз, дерматозы Продигиозан Липополисахарид Ps. prodigisiosum Хронические инфекции, длительно не заживающие раны Рибомунил Рибосомы Kl. pneumonia,Str. pneumonia, Str. pyogenes, H. influenzae, пептидогликан Kl. pneumonia Хронические неспецифические заболевания дыхательных путей Рузам Продукт жизнедеятельности термофильного стафилококка Хронические неспецифические заболевания легких, бронхиальная астма Арбидол - этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-1-метил-4-диметиламинометил-2-фенилметиллинодол-3-карбоновой кислоты гидрохлорида. Арбидол эффективен при гриппе и других острых вирусных респираторных заболеваниях, что позволяет использовать его в амбулаторных условиях без лабораторной верификации диагноза. Препарат применяется на ранних сроках заболевания (не позже первых 3 дней от начала болезни, причем эффективность терапии во многом определяется возможностью приема препарата в первые 6 ч. Арбидол назначают пациентам старше 6 лет по 50 мг 3 раза в день в течение 3-4 дней. Амиксин - 2,7-Бис(этиламоно)этоксифлуорена-9-дигидрохлорид. Изучение профилактической эффективности амиксина в отношении острой респираторной вирусной инфекции в период сезонного подъема заболеваемости показало снижение заболеваемости среди медицинских работников в 1,5 раза. Получены данные по благоприятному влиянию амиксина на течение ОРВИ у страдающих аллергическими заболеваниями, в частности бронхиальной астмой. Циклоферон (активное вещество - акридоноуксусная кислота в виде метилглюкаминовой соли) обладает противовирусным, иммуномодулирующим и противовоспалительным действием. Выпускается в таблетках и растворе для парентерального применения. Используется в первые дни заболевания гриппом и ОРВИ. Анаферон принадлежит к новому классу лекарственных препаратов, созданных на основе сверхмалых доз антител. Действующим веществом анаферона являются антитела к интерферону-g человека в сверхмалых дозах. Препарат используют с 6-месячного возраста для профилактики и лечения гриппа, а также других ОРВИ по 1 таблетке 1 раз в день в течение 30-90 дней. Результаты проведенных исследований показали профилактическую эффективность препарата в период эпидемического подъема заболеваемости острыми респираторными вирусными инфекциями, а также способность восстанавливать нарушенный микробиоценоз ротоглотки и благоприятно влиять на показатели гуморального и клеточного иммунитета. Виферон - человеческий рекомбинантный интерферон-a-2b. Выпускается в дозах 150 тыс. МЕ, 500 тыс. МЕ, 1 млн МЕ в виде мази для наружного применения и суппозиториев для ректального использования. Препарат показан для профилактики и лечения острых респираторных инфекций. Доза подбирается в соответствии с возрастом. Афлубин - комплексный гомеопатический препарат противовоспалительного, иммуномодулирующего и жаропонижающего действия. Афлубин показал высокую эффективность при плановой профилактике гриппа и ОРВИ в общеобразовательных школах. Его выраженная противовирусная активность показана в исследованиях in vitro. Антивирусная активность афлубина была сопоставима с известными противовирусными препаратами и индукторами интерферона химического происхождения. Клинические исследования показали, что использование этих иммуномодуляторов эффективно также в остром периоде ОРВИ, но не позже первых 24 ч заболевания (до момента попадания вируса в клетку). При этом уменьшается выраженность клинических проявлений и убыстряется регресс заболевания. Таким образом, проблема эффективного использования иммуномодулирующей терапии остается актуальной. Совместные усилия клинических иммунологов и врачей должны быть направлены на снижение неоправданных назначений иммунотропных средств, так как последствия этих назначений по тяжести осложнений и побочных эффектов могут превосходить тяжесть самого заболевания. Заслуживает внимания накопленный большой опыт использования бактериальных лизатов, препаратов, восполняющих недостаток физиологической иммуностимуляции. Перспективно применение растительных адаптогенов, а также препаратов интерферона и его индукторов с профилактической и лечебной целями. Будущее иммуномодулирующей терапии связано с повышением специфичности и точечной адресной направленности ее воздействия.

About the authors

T. B Sentsova

References

Supplementary files