Telmisartan – novyy nefroprotektor pri sakharnom diabete: rezul'taty mezhdunarodnykh i rossiyskogo issledovaniy

Full Text

Развитие диабетической нефропатии (ДН) можно прогнозировать задолго до появления первых признаков поражения почек. Это осложнение обнаруживается у каждого третьего больного сахарным диабетом (СД) типа 1 и каждого пятого больного СД типа 2. К факторам риска развития ДН относятся прежде всего неудовлетворительная компенсация углеводных нарушений (НbА1с>7%), артериальная гипертензия (артериальное давление АД>130/80 мм рт. ст.), дислипидемия (липопротеиды низкой плотности более 3 ммоль/л). В настоящее время хорошо известно, что основным патофизиологическим механизмом развития и прогрессирования ДН является чрезмерная активация ренин-ангиотензиновой системы (РАС) почек, а именно гиперсекреция вазоактивного и пролиферативного фактора – ангиотензина II (АТ II). Этот пептид вызывает специфическое нарушение внутрипочечной гемодинамики, пролиферацию мезангиальных клеток, активацию выброса провоспалительных цитокинов в почечной ткани, всплеск факторов окислительного стресса. В результате длительного воздействия АТ II при СД в почках начинают происходить структурные и функциональные изменения, характеризующиеся нарушением размеро- и зарядоселективности базальных мембран почечных клубочков, склерозированием мезангиального матрикса, фиброзом почечного интерстиция. Лабораторными признаками структурных изменений почечной ткани служат вначале появление микроальбуминурии (МАУ), а затем и протеинурии (ПУ), снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), на поздних стадиях – нарушение азотвыделительной функции почек: повышение креатинина и мочевины сыворотки крови. Учитывая столь весомую роль РАС в прогрессировании ДН, с 80-х годов ХХ века в лечении этого осложнения СД используют препараты, угнетающие синтез АТ II, – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Убедительные данные о нефропротективном действии ИАПФ при СД были получены в международных многоцентровых клинических исследованиях: ACE-I Trial и EUCLID при СД 1 типа, UKPDS, BENEDICT и MICRO-HOPE при СД типа 2. Было показано, что стабильное применение ИАПФ в течение нескольких лет позволяет затормозить наступление терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН) в 7–8 раз и продлить додиализный период жизни больных дополнительно на 5–7 лет. Однако в ряде случаев прогрессирование патологического процесса в почках продолжается достаточно быстрыми темпами, несмотря на длительное применение ИАПФ в терапевтических дозах. Причин неэффективности ИАПФ как нефропротекторов может быть несколько. 1. Злоупотребление поваренной солью Доказательством сользависимого действия ИАПФ может служить очень давнее, но убедительное клиническое исследование J.Heeg и соавт. (1989 г.), в котором больные с недиабетическим поражением почек длительное время получали ИАПФ лизиноприл с хорошим эффектом: отмечалось достоверное снижение ПУ и нормализация АД. При этом все больные в обязательном порядке соблюдали низкосолевую диету (не более 50 ммоль Na в день, что эквивалентно 3 г соли). Затем, при сохранении прежнего режима терапии лизиноприлом, все больные были переведены на высокосолевую диету (200 ммоль Na в день, что эквивалентно 6 г соли). В результате было отмечено увеличение ПУ и повышение АД до исходных значений, т.е. нефропротективный и антигипертензивный эффекты ИАПФ нивелировались высоким употреблением соли. Поэтому важно всегда помнить о том, что нефропротективный эффект ИАПФ проявляются при обязательном ограничении потребления соли с пищей (не более 3 г/сут). В противном случае, несмотря на применение препаратов в больших дозах, протеинурия будет нарастать и у врача может сложиться ложное впечатление о неэффективности лечения. 2. Генетическая детерминированность Интенсивное развитие молекулярной биологии и генетики позволило обнаружить существование полиморфизма гена, кодирующего активность АПФ в крови и тканях. Так генотип "II" гена АПФ обусловливает низкую активность фермента в крови, генотип "DD" – напротив, высокую активность фермента. В исследовании EUCLID (1996 г.), включавшем больных CД типа 1 с ДН на стадии МАУ, была четко выявлена зависимость антипротеинурического лечения лизиноприлом в дозе 10 мг/cут в течение 2 лет от генотипа АПФ: альбуминурия снижалась на 57% у лиц с генотипом "II", на 19% – при наличии смешанного генотипа "ID" и увеличивалась на 19% при обнаружении генотипа "DD". Таким образом, лица, имеющие генотип "II" гена АПФ, хорошо отвечают на лечение среднетерапевтическими дозами препарата, в то время как пациенты с генотипом "DD" гена АПФ резистентны к нефропротективному действию ИАПФ (или же им требуется большая доза препарата). 3. Активация альтернативных путей образования АТ II За последнее десятилетие получено много неопровержимых доказательств существования альтернативного пути образования АТ II, минуя АПФ. К альтернативным ферментам относятся химаза, катепсин G, тонин и др., которые участвуют в образовании АТ II из АТ I или ангиотензиногена. При активации этих ферментов наступает так называемый эффект ускользания от действия ИАПФ, т.е. снижение его антигипертензивного и антипротеинурического действия, поскольку синтез АТ II сохраняется. В исследовании J.Biollaz и соавт. (1982 г.) было продемонстрировано, что при длительном применении ИАПФ, несмотря на эффективное подавление активности АПФ, происходит увеличение концентрации АТ II в плазме крови (рис. 1), которое можно объяснить только лишь существованием альтернативных путей формирования АТ II. В исследованиях, проведенных в отделении диабетической нефропатии ГУ Эндокринологического научного центра РАМН, эффект ускользания от нефропротективного действия ИАПФ отмечен приблизительно у 50% больных с ДН. Так, на фоне стабильного приема ИАПФ в течение 6 лет у 50% больных СД типа 1 и 47% больных СД типа 2 с ПУ была достигнута стабилизация фильтрационной функции почек (темп снижения СКФ не превышал 1,5 мл/мин/год). В то же время у остальных 50% больных СД типа 1 и 53% больных СД типа 2 СКФ продолжала неуклонно снижаться со скоростью 10,5 и 6,6 мл/мин/год соответственно, несмотря на постоянный прием ИАПФ в терапевтических дозах (рис. 2). Таким образом, встает вопрос о необходимости более эффективной блокады РАС для профилактики и лечения ДН. Около 10 лет назад в клиническую практику была внедрена новая группа препаратов, подавляющих активность РАС, – антагонисты рецепторов к АТ II (АРА). В отличие от ИАПФ эти препараты блокируют не фермент, участвующий в образовании АТ II, а связывание самого АТ II со своими рецепторами 1-го типа. Эти рецепторы опосредуют сосудосуживающее, пролиферативное и соответственно атерогенное действие АТ II. Преимущества АРА перед ИАПФ заключаются в более полной блокаде действия АТ II, поскольку при блокаде АТ1-рецепторов образующийся АТ II не может оказать своего патологического воздействия на органы-мишени вне зависимости от того, посредством какого фермента он образовался: вследствие ли активности АПФ, или химазы, или катепсина G, тонина, или любого другого (может быть, еще не известного) фермента. При блокаде АТ1-рецепторов происходит избыточное накопление АТ II, в результате чего он начинает оказывать воздействие на АТ2-рецепторы, стимуляция которых приводит к сосудорасширяющим и антиатерогенным эффектам. Крайне важными фармакокинетическими характеристиками АРА являются их гидро- или липофильность, период полужизни и путь выведения. По всем трем показателям от всех других препаратов выгодно отличается телмисартан (см. таблицу). Этот препарат является наиболее липофильным, следовательно, он свободно проникает в ткани-мишени через липидные слои мембран и эффективно блокирует действие локально-тканевого АТ II. Телмисартан – единственный препарат из группы АРА, который метаболизируется только в печени и практически совсем не выводится почками. Именно поэтому не происходит кумуляция препарата даже при выраженной патологии почек и не требуется коррекции его дозы на стадии ХПН. Телмисартан является препаратом с максимальной длительностью действия и периодом полувыведения, составляющим 24 ч. Это свойство телмисартана позволяет контролировать уровень АД в течение суток при его однократном приеме. При этом наиболее важным является тот факт, что телмисартан позволяет устранять подъем АД в ранние утренние часы. Между тем хорошо известно, что именно утренний пик АД является наиболее опасным фактором риска развития острых сердечно-сосудистых событий. Нефропротективная активность телмисартана В 2004 г. завершилось 5-летнее международное рандомизированное исследование DETAIL (Diabetics Exposed to Telmisartan And Enalapril; A.Barnet и соавт., 2004), в котором впервые была поставлена задача сравнить нефпропротективную активность препарата из группы АРА телмисартана (в дозе 80 мг/сут) и препарата из группы ИАПФ эналаприла (в дозе 20 мг/сут) у больных СД типа 2 с МАУ или ПУ. Это исследование также являлось первым, в котором динамическая оценка прогрессирования почечной патологии проводилась на основании прямого измерения СКФ. Величина снижения СКФ через 5 лет была сходной в обеих группах наблюдения: на 17 мл/мин/1,73 м2 в группе больных, получавших телмисартан, и на 15 мл/мин/1,73 м2 у получавших эналаприл. При этом темп снижения СКФ в обеих группах к 3-му году наблюдения снизился до 2–3 мл/мин/год и оставался таковым до конца исследования (рис. 3). Результаты исследования DETAIL показали, что у больных СД типа 2 с ДН применение телмисартана в дозе 80 мг/сут не уступает по эффективности нефропротекции ИАПФ эналаприлу в дозе 20 мг/сут. Более того, переносимость телмисартана была выше, чем эналаприла: значимо реже развивались побочные явления и кашель. Также отмечено достоверное и сопоставимое в обеих группах снижение сердечно-сосудистой смертности. Рис. 1. Феномен "ускользания" при длительном применении ИАПФ. Рис. 2. Эффект "ускользания" от действия ИАПФ при диабетической нефропатии (исследование ЭНЦ РАМН). Основные фармакологические характеристики АРА Препарат Липофильность Период полужизни, ч Выведение с мочой, % Лозартан – 6–9 55 Валсартан – 5–9 15–30 Ирбесартан ++ 11–15 20 Кандесартан ++ 9–13 30 Эпросартан +/– 5–9 30–35 Телмисартан +++ 16–24 1 Рис. 3. DETAIL: сравнение динамики СКФ на фоне применения телмисартана и эналаприла. Результаты одного из недавно завершенных исследований TRENDY показали, что механизм нефропротективного действия телмисартана заключается в улучшении функционального состояния эндотелия почечных сосудов. В этом исследовании у больных СД типа 2 с МАУ (n=96) сравнивали воздействие телмисартана и ИАПФ рамиприла на изменение почечного кровотока, сопротивление почечных сосудов и экскрецию альбумина с мочой через 9 нед лечения тем или другим препаратом. В обеих группах отмечено снижение сопротивления почечных сосудов, повышение почечного плазматока и снижение МАУ, однако в группе, получавшей телмисартан, эти положительные изменения были достоверно более выраженными. Возможно, большая эффективность телмисартана по сравнению с рамиприлом в данном исследовании объяснялась его большей липофильностью, соответственно лучшим проникновением в ткани и более полной блокадой РАС, повреждающей почечный эндотелий. В начале 2006 г. было завершено первое крупное открытое Российское исследование по изучению эффективности и безопасности применения телмисартана (препарат "Микардис") у больных СД типа 2 с МАУ и артериальной гипертензией. В исследование были включены 703 пациента из 15 городов России (Москва, Санкт-Петербург, Волгоград, Воронеж, Екатеринбург, Казань, Краснодар, Красноярск, Н.Новгород, Новосибирск, Пермь, Ростов-на-Дону, Самара, Саратов, Тюмень). На момент включения больных в исследование длительность СД типа 2 составляла 6,3±0,2 года, средний уровень систолического (САД) 157,9 мм рт. ст., диастолического (ДАД) АД 93,6 мм рт. ст., средний уровень экскреции альбумина с мочой 83,0±8,7 мг/л, что соответствовало наличию МАУ. У 45,2% больных выявлена ишемическая болезнь сердца. До назначения телмисартана абсолютное большинство пациентов получали ИАПФ (63,3%), чаще в комбинации с диуретиками (43,1%), или b-блокаторами (29,3%), или антагонистами Са (15,9%). Некоторая часть пациентов (11,2%), несмотря на наличие артериальной гипертензии, не получали антигипертензивных препаратов. Всем больным был назначен телмисартан в дозе 80 мг/сут однократно. Через 12 нед лечения средний уровень САД достоверно снизился до 127,6 мм рт. ст., ДАД – до 78,9 мм рт. ст. (p<0,001). При этом целевого уровня АД (<130/80 мм рт. ст.) достигли 62,2% больных. Указанное снижение АД было отмечено у 62% больных на монотерапии телмисартаном, у 26% больных на комбинации телмисартана с одним препаратом и у 12% больных на комбинации телмисартана с 2–3 препаратами. Уже через 12 нед лечения экскреция альбумина с мочой снизилась более чем в 2 раза (на 51,3%), достигнув в среднем значений 40,4±3,4 мг/л (p<0,001), что характеризует препарат в качестве высокоэффективного нефропротектора. В ходе исследования из анализа выбыли 10 пациентов, из которых у 5 человек отмечены побочные явления, у 3 отсутствовала антигипертензивная эффективность (исходно эти пациенты имели тяжелую степень артериальной гипертензии), у 2 – другие причины. Среди побочных явлений наиболее часто отмечены головокружение, головная боль, слабость. Ни у одного из больных причиной отмены препарата не явился кашель, столь характерный как побочное явление при лечении ИАПФ. Таким образом, обобщая опыт международных и российского исследований по изучению эффективности применения нового препарата из группы АРА "Телмисартан" у больных СД с поражением почек, можно утверждать, что этот препарат отличает высокая нефропротективная активность, не уступающая таковой ИАПФ. При этом по ряду параметров: длительности действия, высокой липофильности, отсутствию эффекта кумуляции при патологии почек, отличной переносимости и минимальному спектру побочных явлений – этот препарат превосходит существовавшие до настоящего времени средства со сходным механизмом действия, что ставит его в ранг препаратов первого ряда выбора для лечения ДН.

About the authors

M. V Shestakova

L. A Chugunova

M. Sh Shamkhalova

References

Supplementary files