Sakharnyy diabet: reperfuzionnye oslozhneniya i problemy kardioprotektsii

Full Text

Рост заболеваемости сахарным диабетом (СД), отмечаемый во всем мире, сопровождается ростом числа больных СД, подвергающихся процедурам реваскуляризации по поводу ишемической болезни сердца (ИБС). В настоящее время больные СД составляют не менее 20% от общего числа реваскуляризированных больных ИБС [1]. К сожалению, как при применении аортокоронарного шунтирования (АКШ), так и при использовании чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА), частота внутригоспитальных осложнений, послеоперационная долгосрочная смертность и потребность в повторных реваскуляризациях среди больных СД достоверно выше, чем у лиц без диабета [2–13] (рис. 1). Это обусловлено тем, что у больных диабетом чаще имеют место многососудистые коронарные поражения, у них труднее достичь удовлетворительного уровня реваскуляризации и чаще возникают реокклюзионные поражения оперированных сосудов [14–16]. При выборе метода реваскуляризации у больных СД обычно руководствуются результатами исследования BARI [17]. В этом исследовании обнаружено, что АКШ по сравнению с баллонной ЧТКА, особенно у больных с многососудистым поражением, дает лучшие отдаленные результаты (5-летняя кардиальная смертность составляет 8,2 и 23,4% соответственно) [18]. В рамках рандомизированных исследований, сравнивающих эффективность применения баллонной ЧТКА и АКШ у больных с многососудистым поражением коронарной системы, были обследованы 627 больных СД [19–20]. Обнаружено, что показатель отдаленной смертности среди лиц, перенесших АКШ, как правило, ниже (рис. 2). В общей сложности смертность после АКШ составляла 18,9%, а после баллонной ЧТКА – 37,7%. При анализе смертности 8818 больных СД, зарегистрированных в 7 регистрах конца 1980-х – начала 1990-х годов, соответствующих различий между баллонной ЧТКА и АКШ не обнаружено (рис. 3) [21–27]. Только в 2 из этих регистров смертность после баллонной ЧТКА у больных СД была выше, чем после АКШ. В целом отдаленная смертность после баллонной ЧТКА составляла 27,8% и после АКШ – 26,3%. Причины расхождения, возможно, объясняются тем, что при отсутствии принципа "случайности" в выборе метода реваскуляризации, как это происходит в рамках регистров, АКШ чаще используется у более тяжелых больных. Естественно, что при таком подходе к формированию групп АКШ и ЧТКА первая группа будет включать в себя больных с исходно более высоким риском развития осложнений. В результате смертность больных СД в группе АКШ из регистров закономерно увеличивается и приближается к показателям смертности более легких больных в группе баллонной ЧТКА [28]. Поэтому сравнение подобных групп, сформированных на основе регистров, недостаточно адекватно для оценки методов вмешательства. Известно, что риск хирургического вмешательства при АКШ у больных СД выше, чем у лиц без диабета [29, 30]. Неудивительно, что в периоперационном периоде у больных СД чаще развиваются нарушения мозгового кровообращения, почечная недостаточность и инфекционные осложнения. Это ведет к тому, что 30-дневная смертность после АКШ среди больных СД выше, чем у лиц без нарушений углеводного обмена (3,7% по сравнению с 2,7%) [31]. По данным исследования BARI [32], частота повторных реваскуляризаций после АКШ практически одинакова у больных с диабетом и без него. В то же время необходимость в повторной реваскуляризации после баллонной ЧТКА у больных СД возникает достоверно чаще. Так, в течение 7-летнего периода наблюдения повторную реваскуляризацию перенесли 69,9% больных СД и 57,8% больных без диабета (p=0,0078). Необходимость повторной реваскуляризации в виде АКШ у больных СД возникает в 1,9 раза чаще. При этом повторная АКШ ассоциируется с большей смертностью и инвалидизацией, чем первая [32]. Использование стентов при ЧТКА улучшает ее результаты по сравнению с баллонной ЧТКА [33, 34]. У больных СД использование стентов уменьшает количество отдаленных ангиографических рестенозов (29% по сравнению c 59%; p<0,001), количество коронарных окклюзий (4% по сравнению с 13%; p<0,005), частоту летальных исходов и развития нефатального инфаркта миокарда (14,8% по сравнению с 26,0%; p=0,02) и частоту повторных реваскуляризаций (35,4% по сравнению с 52,1%; p=0,001) [35–38]. Тем не менее результаты стентирования у больных СД остаются значительно хуже, чем у лиц без него. Несмотря на применение стентов, частота ангиографических рестенозов и полных окклюзий через 6 мес после вмешательства у больных СД достоверно выше (36,8 и 26,3% и 6,4 и 3,1% соответственно), чем у больных без диабета [39, 40–43]. У больных СД стентирование реально уменьшает на число рестенозов крупных коронарных сосудов с диаметром более 3 мм до уровня больных без диабета (18% по сравнению с 15%), однако при меньшем диаметре сосудов различия в частоте рестенозов остаются (44% по сравнению с 23%; p=0,002) [39]. В результате смертность, инфаркты миокарда и повторные реваскуляризации через 6–12 мес после стентирования возникают у больных СД достоверно чаще (21% о сравнению с 15,3%; p<0,001) [42, 44–46]. Использование стентов, обработанных лекарственными средствами, улучшило перспективу борьбы с рестенозами [47]. В исследовании RAVEL применение обработанных сиролимусом стентов у 44 больных СД предотвращало развитие отсроченных рестенозов (0%), в то время как при использовании обычных стентов рестенозы возникали у 42% больных (p<0,0001) [48]. Исследование SIRIUS подтвердило факт снижения рестенозов у больных СД при применении стентов с сиролимусом [49].Однако, несмотря на применение сиролимуссодержащих стентов, у больных СД количество рестенозов все же оставалось выше, чем у лиц без диабета. Использование при ЧТКА современных стентов на фоне сопутствующей фармакотерапиии [50, 51] увеличивает возможности достижения полноценной реваскуляризации. Добавление к ЧТКА блокаторов гликопротеидных рецепторов IIb/IIIa (абциксимаб) улучшает результаты вмешательства, особенно снижая частоту смертности, частоту развития инфаркта миокарда и количество рестенозов [52]. У больных СД это было подтверждено в исследованиях EPIC, EPILOG и CAPTURE [53]. При использовании абциксимаба в сочетании со стентированием в исследовании EPISTENT [54] у больных СД отмечены достоверно более низкая смертность и меньшее количество инфарктов миокарда (6,2% по сравнению с 12,7%; p=0,041), чем при использовании только одного стента. Количество рестенозов при сочетанном применении абциксимаба и стента было также достоверно ниже (8,8% по сравнению с 16,6%; p=0,021). К сожалению, данные регистра клиники Мейо [55], основанные на оценке 579 больных СД, не подтвердили влияние абциксимаба на длительный прогноз стентирования. Однако 30-дневная смертность и частота повторных реваскуляризаций в этот период у лиц, получавших абциксимаб, была все же достоверно ниже. Рандомизированное исследование ARTS (Arterial Revascularization Therapy Study), данные которого были опубликованы в 2001 г., приводит следующие результаты сравнения использования АКШ и ЧТКА с использованием стентов [56]. Через год после проведения стентирования коронарных артерий у больных СД количество осложнений было достоверно больше, чем после АКШ, из-за большей частоты повторных реваскуляризаций. В то же время при использовании АКШ количество осложнений у больных СД не отличалось достоверно от соответствующего показателя у больных без диабета. Таким образом, у больных СД оптимальная стратегия коронарной реваскуляризации при множественном поражением сосудов пока все-таки связана с проведением АКШ. В настоящее время показанием к использованию АКШ при проведении реваскуляризации у больных СД кроме многососудистого поражения является острый коронарный синдром, повторная реваскуляризация и необходимость сопутствующего вмешательства на клапанах сердца [57–61]. Меньшую результативность ЧТКА по сравнению с АКШ у больных СД связывают с более узким диаметром коронарных сосудов этих больных, с большей пролиферацией неоинтимы в них и с выраженным негативным ремоделированием их сосудистой стенки [62]. В результате возрастает риск развития внутристентовых тромбозов [9] и увеличивается частота окклюзивных рестенозов [56]. Кроме того, в сосудах, подвергнутых пластике, чаще возникают новые сужения [63], а в ранее не поврежденных сосудах отмечается большая вероятность возникновения полной окклюзии [64]. Влияние коррекции углеводного обмена на результаты реваскуляризации при СД противоречиво. По одним данным, низкий уровень гликозилированного гемоглобина сочетается с более редким рестенозом после ЧТКА [65], по другим – адекватный гликемический контроль оказывает незначительное влияние на длительный прогноз таких больных [66]. Таким образом, больные СД представляют собой огромную популяцию, у которой особенно часто встречаются многососудистые поражения коронарного русла, по поводу которых им проводятся плановые и ургентные процедуры реваскуляризации. Несмотря на имеющийся прогресс в этой сфере, неблагоприятные последствия в виде рестенозов и необходимости повторных реваскуляризаций, особенно после ЧТКА, у больных СД встречается достоверно чаще, чем у лиц без диабета. Это свидетельствует о том, что у большого процента больных СД даже после полноценной эпикардиальной реваскуляризации миокарда восстановление коронарного резерва носит относительно кратковременный характер и у них сохраняется высокий риск развития ишемизации миокарда. При этом прогноз повторной реваскуляризации у больных СД достаточно сомнителен. Надо учитывать и то, что для больных СД весьма характерно исходное снижение перфузии микроциркуляторного русла, поэтому даже полноценное восстановление эпикардиального кровотока зачастую не в силах нормализовать их коронарный резерв. Вот почему среди больных СД, перенесших реваскуляризацию, особенно высок процент лиц с высоким риском сохранения синдрома транзиторной ишемии/реперфузии. Еще совсем недавно традиционно считалось, что если возникший эпизод ишемии не привел к развитию некроза миокарда, то после ликвидации ишемии миокард начинает функционировать, как здоровая мышечная ткань. Такое привычное и "естественное" представление постепенно стало противоречить накапливающемуся клиническому опыту. Более того, оно фактически оказалось широко распространенным заблуждением. Теперь известно, что многократно повторяющиеся эпизоды вызывают развитие специфического патологического состояния миокарда. В 1982 г. E.Braunwald и R.Kloner [67] предложили специальный термин "оглушение" для обозначения постишемического состояния миокарда. По их мнению, "оглушение" миокарда – это специфическое состояние длительно сохраняющейся сократительной дисфункции миокарда, которое возникает после короткого периода ишемии и последующего возобновления нормального или почти нормального коронарного кровотока, несмотря на отсутствие очагов некроза и необратимых изменений в миокарде [68, 69]. При отсутствии повторных эпизодов ишемии состояние "оглушения" миокарда способно постепенно самостоятельно исчезать. Оказалось, что тяжесть и длительность постишемической дисфункции определяются в значительной мере тяжестью и длительностью предшествующей ишемии [70]. Ишемия как бы "минирует" миокард перед реперфузией. Без этого ишемического "запала" реперфузионный "взрыв", повреждающий функцию миокарда, состояться не может (рис. 4) [71, 72]. Использование термина "ишемия/реперфузия" отражает неразрывную взаимосвязь этих двух компонентов [68]. В развитие постишемической дисфункции реперфузионный компонент вносит более значительный вклад, чем ишемический компонент [73]. Однако до сих пор точные относительные пропорции этих двух компонентов остаются неизвестными и, возможно, варьируют в зависимости от условия их возникновения. Предложено множество гипотез, объясняющих механизмы развития "оглушения" миокарда (рис. 5). В настоящее время в основном обсуждаются две гипотезы: оксирадикальная и кальциевая. Данные гипотезы невзаимоисключающие и, возможно, описывают различные грани одного и того же патологического процесса. Согласно обеим теориям постишемическое нарушение сократительной функции "оглушенного" сердца в конечном итоге обусловлено специфическим нарушением функционирования сократительных нитей миокардиальных миофибрилл – миофиламент [74]. В "оглушенном" миокарде обнаружены четкие изменения в кинетике формирования поперечных мостиков миофиламент [75]. Формирование поперечных мостиков начинается с воздействия иона Са2+ на тропонин-тропомиозиновый комплекс тонких нитей и заканчивается в момент механического контакта актина и миозина (рис. 6). Изменение в скорости соединения и разъединения поперечных мостиков лежит в основе контрактильной дисфункции "оглушенного" миокарда [73]. Формирование поперечных мостиков нарушено из-за частичного повреждения субъединицы I тропонина (ТнI) [76]. Как оказалось, повреждение этой субъединицы тропонина ТнI возникает на реперфузионном [76] и отсутствует на ишемическом этапе поражения миокарда [77]. В начале 1980-х годов было обнаружено, что сократительная дисфункция при реперфузии миокарда возникает на фоне резкого увеличения в сердце продукции реактивных форм кислорода, таких как супероксид анион (•О-2), перекись водорода (Н2О2) и гидроксильный радикал (•ОН) [70, 77–82]. Наиболее важным источником оксирадикалов при реперфузии, по-видимому, являются нарушения, возникающие в электронной транспортной цепи митохондрий (рис. 7). Введение антиоксидантов экспериментальным животным значительно улучшает восстановление функций "оглушенного" миокарда [83–87, 92]. Механизм снижения сократимости миокарда под воздействием оксирадикалов связывают с селективным повреждением сократительных белков миофиламент вследствие окисления их важных тиоловых групп [88]. В то же время имеется много данных о том, что оксирадикалы вызывают "оглушение" миокарда, способствуя возникновению нарушений обмена кальция в кардиомиоците [89, 90]. Доказано, что окислительные радикалы угнетают активность Na+/К+-АТФазы плазматической мембраны [91, 92] и усиливают активность Na+/Н+-обмена [93] (рис. 8). Эти воздействия приводят к перегрузке кардиомиоцита Na+. Возникающая в результате этого активация Na+/Ca2+-обменного механизма приводит к поступления Ca2+ в миокардиоцит [91, 94]. Таким образом, повышенная продукция оксирадикалов может привести к повышению транссарколеммального тока кальция внутрь клетки и клеточной перегрузки кальцием. Именно в этой точке патогенеза оглушения оксирадикальная теория тесно переплетается с кальциевой гипотезой (рис. 9). Кальциевая гипотеза возникновения "оглушения" миокарда была предложена в 1982 г. P.Grinwald [94] и в дальнейшем развита Ladzunski [95]. Представляется, что в настоящее время эту гипотезу правильнее называть натрий-кальциевой или электролитной гипотезой. Согласно электролитной гипотезе нарушения Са2+-обмена действительно определяют развитие сократительной дисфункции при "оглушении" миокарда. Однако Ca2+-перегрузка кардиомиоцита и ее последствия вторичны по отношению к первичным нарушениям, связанным с механизмом сарколеммального Na+/Н+-обмена [96–99]. В физиологических условиях Na+/Н+-обмен (NaНо) выполняет электронейтральную замену одного внутриклеточного иона Н+ на один внеклеточный ион Na+ [100]. В обычных условиях этот механизм не активен. При ишемии NaНо начинает выводить из саркоплазмы клетки ионы Н+, накапливающиеся там из-за активизации процесса гликолиза [101, 102]. Активность NaНо по выведению ионов Н+ из клетки и по введению в клетку ионов Na+ резко увеличивается под воздействием медиаторов симпатоадреналовой и ангиотензин-рениновой систем [103, 104], концентрация которых нарастает при ишемии. Эта стимуляция осуществляется через внутриклеточный сигнальный путь, связанный с рецепторами, ассоциированными с G-белком. При активизации рецептора нейрогормональными медиаторами из периферических белков плазматической мембраны высвобождается активный G-белок, который активирует фосфолипазу С (ФлС). Активация ФлС вызывает липолиз мембранных фосфоинозитидов, мембранных фосфолипидов, содержащих в своем составе инозитол. Фосфоинозитиды являются мощными регуляторами внутриклеточных процессов. Регуляция ионных каналов клеточных мембран при активизации фосфоинозитидного обмена имеет универсальный характер. Еще в 1969 г. Дьюрелл и соавт. выдвинули гипотезу о ключевой роли фосфоинозитидов в регуляции ионного транспорта клетки. Активированная ФлС воздействует на мембранный фосфоинозитол-4,5-бифосфат. В результате образуется диацилглицерол и водорастворимый инозитол-1,4,5-трифосфат. (Ин-1,4,5-Ф3). Диацилглицерол активирует протеинкиназу С, под воздействием которой активизируется механизм NaНо. В свою очередь Ин-1,4,5-Ф3, увеличивая выход Са2+ из саркоплазматического ретикулума в саркоплазму клетки, обеспечивает вторичную Са2+-зависимую стимуляцию протеинкиназы С и, таким образом, дальнейшую активизацию NaНо. В результате в клетке увеличивается содержание иона Na+. Накапливающийся в клетке Na+ через механизм реверсированного Na+/Ca2+-обмена активно обменивается на внеклеточный Са2+. В физиологических условиях Na+/Ca2+-механизм работает преимущественно на удаление Са2+ из клетки. Ишемия ведет к извращению (реверсирование) работы Na+/Ca2+-механизма. Вместо выведения Са2+ из клетки этот реверсированный механизм начинает выводить из клетки Na+, в обмен на который в клетку начинает поступать внеклеточный Са2+. Показано, что кальциевая перегрузка миокарда возникает при ишемии, даже если последняя длится только несколько минут. Подавление активности NaНо с помощью специфических блокаторов [104, 105] уменьшает накопления Na+ и Са2+ в ишемизированном кардиомиоците. По мере нарастания при ишемии внеклеточного ацидоза активность NaНо и реверсированного Na+/Ca2+-обмена [106] постепенно снижается. Реперфузия вызывает резкое усиление Na+- и Са2+-перегрузки кардиомиоцита. Во время восстановления коронарного кровотока быстрая нормализация внеклеточного рН приводит к формированию большой разницы между концентрацией рН внутри и вне клетки. Этот направленный во вне клетки градиент рН мощно стимулирует активность NaНо в начале реперфузии и ведет к дальнейшему увеличению поступления Na+ в реперфузируемую клетку [107–115]. Ликвидация внеклеточного ацидоза при реперфузии ускоряет действие реверсированного Na+/Ca2+-обмена, в результате чего во время реперфузии происходит массированное поступление внеклеточного Ca2+ в кардиомиоциты (см. рис. 9). Считается, что именно реперфузионная кальциевая перегрузка миокардиоцита запускает механизм повреждения тропонина миофиламент в "оглушенном" миокарде. Экспериментально показано, что выраженность "оглушения" миокарда снижается, если при реперфузии используется раствор с низким содержанием Са2+ [115–122]. При этом повреждения тропонина I не происходит. В противном случае повреждение тропонина I возникает через 20 мин после начала реперфузии [123]. Повреждающее воздействие на сократительные миофиламенты при "оглушении" оказывают специфические протеазы, активируемые ионом Са2+ [124–125]. Эти протеазы – кальпайны – являются энзимами, которые расщепляют белки при подъеме клеточного Са2+. При этом кальпайны вызывают ограниченный протеолиз, расщепляя белки до крупных фрагментов. Специфическая протеаза кальпайн I, содержащаяся в кардиомиоците, активируется при подъеме внутриклеточного Са2+ и вызывает протеолитическую деградацию субъединицы I тропонина (ТнI) [104]. В результате нарушается образование поперечных мостиков и снижается сила сокращений. Хотя саркоплазматическая концентрация кальция начинает повышаться уже во время ишемии [127–129], в этот период не возникают ни нарушения ответной реакции миофиламент на кальций [77, 130], ни протеолитическая деградация белков сократительного аппарата [76]. Это объясняется тем, что при ишемии протеолитический эффект кальциевой перегрузки блокируется развивающимся ацидозом. Повышенная концентрация ионов водорода эффективно конкурирует с кальцием за внутриклеточные места связывания, и существенной активации протеаз не происходит [131]. Таким образом, "оглушение" как специфическая сократительная дисфункция – это, безусловно, специфическое проявление реперфузионного повреждения. Интересно, что сократительная дисфункция миокарда, клинически схожая с "оглушением", отмечается и при других состояниях, связанных с перегрузкой миокарда кальцием. В первую очередь это относится к больным СД. СД некоторые исследователи называют болезнью нарушения внутриклеточного метаболизма кальция [132–172]. При СД уровень внутриклеточного кальция повышен в большинстве тканей, в том числе и в сердечной мышце [134–140, 156–157]. Гиперинсулинемия, свойственная СД типа 2, воздействуя на механизмы регуляции внутриклеточного Са2+, создает кальциевую перегрузку тканей [148, 157, 160, 173, 174] (см. рис. 9). При СД обнаружены нарушенный мембранный транспорт Са2+, изменение функционирования Са2+-АТФазы саркоплазматического ретикулума [175–177], снижение Na+/K+-АТФазы в сарколемме [178], дисбаланс между Na+/K+-АТФазой, Na+/Ca2+- и Na+/H+-обменами и сниженная способность митохондрий аккумулировать Са2+ [134–138]. Гипергликемия и дефицит инсулина нарушают внутриклеточную регуляцию Na+ и Cа2+, а их вариабельность создает множество патогенетических вариантов [134, 148, 157]. При СД возникновение абсолютного или относительного дефицита инсулина способствует накоплению в ней иона Na+ и уменьшает выведение иона Са2+ из саркоплазмы. Нетрудно заметить, что эти нарушения очень напоминают электролитные сдвиги, возникающие в реперфузионную стадию развития "оглушения" постишемического миокарда. Гипотеза ограниченного протеолиза как главной причины постишемической сократительной дисфункции миокарда хорошо согласуется с данными электронно-микроскопического анализа "оглушенных" кардиомиоцитов. Соответствующие исследования не обнаружили каких-либо значительных морфологических структурных нарушений миофиламент в "оглушенных" миоцитах, за исключением появления маленьких вакуолей в околомитохондриальной зоне и повышенной извилистости митохондриальных перегородок [67]. Протеолитическая гипотеза дает возможность объяснить как отсроченность, так и спонтанность процессов восстановления "оглушенного" миокарда. Для восстановления функций миофиламент частично деградированные сократительные элементы должны быть замещены вновь синтезируемыми структурами. Время, затрачиваемое на деградацию и синтез структур, определяет продолжительность существования "оглушения". Спонтанность восстановления указывает на то, что генетические механизмы, контролирующие синтез нормальных сократительных белков, при "оглушении" не повреждаются, оставаясь интактными. Миокардиальное "оглушение" было первоначально описано как краткосрочный феномен. Однако при часто повторяющихся эпизодах ишемии/реперфузии теоретически вероятно и экспериментально доказано, что длительность сохранения "оглушения" затягивается и это состояние даже может стать хроническим [179]. У многих больных с коронарной болезнью сердца эпизоды ишемии возникают постоянно в одной и той же области миокарда, носят регулярно повторяющийся характер, в результате чего миокард может оставаться обратимо подавленным в течение длительного промежутка времени. В 1998 г. для описания соответствующей ситуации хронической дисфункции левого желудочка (ЛЖ) Hearsch предложил использовать термин "хроническое или повторяющееся оглушение" [180]. В результате встал вопрос о диагностическом разграничении двух хронических постишемических дисфункций миокарда: хронического "оглушения" и гибернации. G.Diamond и соавт. в 1978 г. [181] были первыми, кто предложил использовать термин "гибернация", или "зимняя спячка", для обозначения состояния хронически сниженной сократительной способности ЛЖ у больных ИБС, не переносивших в прошлом инфаркта миокарда. В основу представления о гибернации легла гипотеза о возможности существования жизнеспособных мышечных клеток, временно потерявших свою сократительную способность в условиях постоянно сохраняющейся ишемии. В соответствии с этой гипотезой возобновление полноценного кровотока в зонах хронической сократительной дисфункции могло прервать длительную "спячку", "разбудить" кардиомиоциты и восстановить сократимость сердечной мышцы. В клиническую практику термин "гибернация" был внедрен благодаря усилиям проф. Rahimtoola из Университета Лос-Анджелеса, штат Калифорния, США [182]. Основываясь на результатах АКШ, он описал подгруппу больных с коронарной болезнью сердца с устойчивой дооперационной дисфункцией ЛЖ, которая значительно уменьшалась после реваскуляризации. В 1986 г. Braunwald и Rutherford [179] поддержали концепцию "гибернации" ишемизированного миокарда и признали целесообразность использования соответствующего термина. Морфологически "гибернированный" миокард характеризуется определенными, достаточно четко выявляемыми признаками (см. таблицу). Морфологическая картина "гибернированного" кардиомиоцита очень напоминает состояние кардиомиоцитов плода (фетальный фенотип). Этот процесс морфологических изменений в "гибернированном" миокарде назван частичной дедифференциацией [184–186]. Поразительно, но миокардиальный фенотип "гибернированного" миокарда, включающий в себя миолиз, накопление гликогена и ремоделирование на структурном и ультраструктурном уровне, наблюдается не только при ишемической кардиальной патологии. Подобный фетальный фенотип миокарда обнаруживается в кардиомиоцитах фибриллирующих предсердий сердец животных и человека, в клетках гипертрофированного и дисфункционального сердца при артериальной гипертонии [190–191]. В этих случаях изменения миокарда похожи на "гибернацию" не только морфологически, но и по основным характеристикам обмена: отмечается усиление процессов гликолиза, уменьшение b-окисления жирных кислот [187–188], усиление экспрессии фетальных форм сократительных и Са2+-регулирующих белков [189]. По мнению ряда исследователей, фенотип "гибернированного" кардиомиоцита – это не частное проявление ИБС, а унифицированный вариант экстремальной адаптации кардиального фенотипа к стрессу различного происхождения. Наиболее распространенная гипотеза развития "гибернации" миокарда связывает возникновение этого специфического состояния с целенаправленной защитной реакцией миокардиоцита на длительное снижение коронарной перфузии [180]. Другими словами, предполагается, что при длительной хронической ишемии активизируются специфические защитные механизмы миокардиоцита. В этой ситуации миокард целенаправленно снижает свою сократительную активность для ее соответствия уменьшенному уровню поступающего кислорода. При "гибернации" механическая функция кардиомиоцита как бы приводится в соответствие с количеством поступающего кислорода. В 1991 г., описывая этот феномен, J.Ross ввел термин "перфузионно-сократительное соответствие". Пропорциональность степени снижения региональной сократимости миокарда степени регионального снижения перфузии, "перфузионно-сократительное соответствие". Пропорциональность степени снижения региональной сократимости миокарда степени регионального снижения перфузии, "перфузионно-сократительное соответствие" является принципиальным базовым признаком "гибернации" [184]. В определенной мере эта гипотеза напоминает представление о защитном "прекондиционировании", которое возникает в миокардиоците в ответ на другой тип ишемии: кратковременной и относительно редко возникающей. Однако попытки связать развитие " гибернации" с факторами, задействованными в механизмах развития "прекондиционирования", по большому счету, успехов не принесли [192]. Обнаружено, что в "гибернированном" миокарде отмечается массивная активизация генов и белков. В первую очередь к ним относятся гены и белки, контролирующие потребление и клеточный обмен глюкозы. Оказалось, что "гибернированный" миокард в качестве энергетического субстрата использует в основном глюкозу, потребление которой резко повышено. К патогномоничным признакам "гибернированного" миокарда относят и изменения в обмене кальцийсвязывающих протеинов, ведущих к снижению клеточных потоков Са2+ [193–194]. Сопутствующее снижение количества структурных белков, формирующих цитоскелет саркомера, таких как десмин, кардиотин и титин, еще более расширяет спектр потенциальных механизмов формирования сократительной дисфункции "гибернированного" миокарда [195, 196]. Отмеченная при "гибернации" миокарда активация генов и белков, вовлеченных в антиапоптоз (IAP), клеточный рост (VEGF; H11-киназа) и цитопротекцию (HS70; HIF-1a) дополнительно свидетельствует о широком использовании генных программ, не принимающих участие в регуляции процессов в обычных условиях [197]. Стоит подчеркнуть, что, возможно, некоторую роль в инициации "гибернации" играет повышение активности воспалительных процессов, связанных с TNF-a или iNOS. Попытка коротко сформулировать отличия "гибернации" от хронического "оглушения" заведомо уязвима для критики, но необходима как этап осмысления проблемы. Складывается представление, что "гибернированный" миокард – это миокард, перешедший частично или полностью на функционирование на основе генной программы дедифференцированной фетальной клетки. Возможно, это и является его принципиальным отличием от хронически "оглушенного" миокарда, который, демонстрируя нарушения сократительной функции, тем не менее регулирует свою жизнедеятельность на основе генетической программы дифференцированного кардиомиоцита взрослого человека. Ответ на вопрос о том, могут ли повторные эпизоды "оглушения" быть ответственны за по крайней мере некоторые клинические случаи миокардиальной гибернации, в настоящее время звучит положительно [198–199]. По-видимому, хронически повторяющаяся ишемия способна активизировать генную программу выживания "гибернированного" миокарда. К сожалению, остается не ясным, какие же факторы заставляют хронически "оглушенный" миокард переключаться на генную программу гибернации. С помощью клинических тестов разграничить хронически "оглушенный" и "гибернирующий" миокард практически очень трудно, если вообще возможно. В обоих случаях сократительная способность кардиомиоцитов снижена, но они сохраняют способность к стимулируемому сокращению (инотропный резерв). При этом в обоих случаях кардиомиоциты потребляют повышенное количество глюкозы и сохраняют целостность клеточных мембран [131]. Даже уровень кровоснабжения миокарда в покое оказывается не достаточно жестким разграничительным признаком между хроническим "оглушением" и "гибернацией" [200–203]. Тем не менее именно оценка коронарной перфузии в покое в условиях клиники наиболее значима. Если этот показатель снижен – это классическая "гибернация", а если сохранен – то у одних больных это хроническое "оглушение", а других – "гибернация". Предположительно существует возможность клинически разграничить эти состояния. Представляется, что для этого может быть использована электрофизиологическая оценка потенциала действия пораженного миокарда. При "гибернации" потенциал действия резко удлинен [179], при хроническом "оглушении" – укорочен или нормален [204]. С практической точки зрения необходимо признать, что у больных с повторяющимися транзиторными состояниями ишемии/реперфузии кардиолог может встретиться как с хроническим "оглушением" миокарда, так и с его "гибернацией". Терапевтические возможности воздействовать на прогноз при "гибернации" и хроническом "оглушении" миокарда принципиально различаются. Повышенная смертность больных с "гибернированным" миокардом в значительной степени обусловлена развитием внезапной смерти, связанной с фибрилляцией желудочков [205, 206]. Высокая частота внезапной смерти больных с "гибернированным" миокардом сохраняется, несмотря на применение медикаментозных методов лечения. В то же время хирургическая реваскуляризация оказывает выраженное позитивное воздействие на продолжительность жизни больных с "гибернированным" миокардом. Метаанализ смертности 3088 тяжелых больных ИБС показал, что при проведении хирургической реваскуляризации у лиц с признаками "гибернирующего" миокарда смертность в течение 2 лет наблюдения составляет 3, 2%, в то время как при медикаментозной терапии – 16%. У больных с "оглушенным" миокардом терапевтические возможности представляются более широкими. Хотя принципиально предотвратить развитие "оглушения" в ситуации хронической ишемии/реперфузии пока не представляется возможным, вполне вероятно уменьшить проявления "оглушения" и попытаться предотвратить переход хронического "оглушения" в "гибернацию". С этой точки зрения особый интерес представляют препараты, обладающие способностью воздействовать непосредственно на реперфузионный компонент формирования "оглушения" миокарда. 1. Активаторы прекондиционирования Известно, что феномен прекондиционирования может существенно уменьшить проявления "оглушения" миокарда. Использовать в клинике препараты типа аденозина, љ-изоформы протеинкиназы С, протеин-тирозинкиназы, NF-kB, активаторов КАТФ-каналов и донаторов NO для предотвращения "оглушения" пока достаточно сложно [207]. Показано, что прекондиционирование способно уменьшить проявления "оглушения" миокарда, развивающиеся после однократного сильного эпизода ишемии. Длительно повторяющиеся частые эпизоды умеренной ишемии ведут к утрате миокардом способности к прекондиционированию и защиты с его помощью от развития "оглушения". Таким образом, добавочное медикаментозное стимулирование прекондиционирования с целью уменьшения явлений хронического "оглушения" теоретически не очень оправдано. 2. Антиоксиданты Применение антиоксидантов – еще один потенциальный способ снижения хронического "оглушения" миокарда. В экспериментальных условиях антиоксиданты показали хорошие результаты [208–215]. "Чистильщики" свободных кислородных радикалов уменьшали явления "оглушения", которые возникают после относительно коротких однократных эпизодов ишемии, однако при продолжительных эпизодах ишемии эффект антиоксидантов был неоднозначен [216]. Имеется довольно мало сведений относительно применения антиоксидантов у людей с "оглушенным" миокардом. Обнаружено, что добавление супероксиддисмутазы к реперфузионной терапии больных инфарктом миокарда не влияет на конечный эффект этой терапии [217]. Опыт длительного применения антиоксидантов у людей ограничен в основном попытками профилактического использования витамина Е и С, польза которых, к сожалению, оказалась недоказуемой [131]. 3. Антагонисты кальциевых каналов Терапевтические воздействия, направленные на "оглушенный" миокард, включают в себя применение антагонистов кальциевых каналов. В эксперименте при создании коротких эпизодов ишемии/реперфузии нифедипин, верапамил, дилтиазем и амлодипин улучшали восстановление функции ЛЖ [218]. Клинические исследования подтверждают способность антагонистов кальциевых каналов улучшать восстановление "оглушенного" миокарда у людей. Однако соответствующий эффект их применения при ангиопластике [219] и проведении нагрузочных тестов [220] невозможно отделить от хорошо изученного антиишемического воздействия. В то же время их основное воздействие на транспорт Са2+ через каналы L-типа не влияет на основные механизмы возникновения перегрузки Са2+ при "оглушении" миокарда. Поэтому возможность использования антагонистов Са2+-каналов в качестве специфических "антиоглушающих" препаратов пока достоверно не доказана. Рис. 1. Оценка возможности выживания у пациентов, перенесших баллонную ангиопластику (больные без СД – непрерывная линия и с наличием СД – прерванная линия) (B. Stein и соавт., 1995). Рис. 2. Смертность после АКШ и баллонной ЧТКА у больных СД, по данным рандомизированных исследований EAST, BARI, CABRI, ERACI (Koon-Hou Mak, D.P.Faxon, 2003). Рис. 3. Смертность после АКШ и баллонной ЧТКА у больных СД, по данным регистров Emory, LDCMC, Duke, MAHI, BARI-R, NHE, APPROACH (Koon-Hou Mak, D.P.Faxon, 2003). Рис. 4. Схематическое представление двух компонентов повреждения миокарда при синдроме ишемия/реперфузия (Bolli, Marban, 1999). Рис. 5. Схема патогенеза развития постишемической миокардиальной дисфункции при оглушении миокарда (Bolli, Marban, 1999). Рис. 6. Формирование поперечных мостиков при сокращении миофибрилл (Brauwald, Sonnenblick, 1980). Рис. 7. Предполагаемая роль радикалов супроксида, образованных в митохондрии, в качестве вторичных мессенджеров. Рис. 8. Натрийзависимое накопление Ca2+ при ишемии/реперфузии. Рис. 9. Регуляция обмена Ca2+ в гладкомышечной клетке. Морфологические признаки хронической "гибернации" [179, 183] Нарушения в кардиомиоцитах: а) наличие в кардиомиоците неправильной формы ядер с нарушенным хроматином б) потеря контрактильных элементов, миофибрилл, изменение миозина, комплекса тонких нитей, титина в) уменьшение содержания в саркоплазме гладкого саркоплазматического ретикулума и элементов Т-системы г) высокая концентрация гранул гликогена в саркоплазме д) снижение содержания коннексина 43 е) многочисленные маленькие "пончикообразные", но нормально функционирующие митохондрии (нормальное соотношение АДФ/АТФ) ж) дезорганизация цитоскелета (десмин, тубулин, винкулин) з) секвестрация клеточных частиц во внеклеточное пространство (признаки атрофии и апоптоза) Интерстициальные изменения: a) повышенное количество матрикса и структурных белков (фибронектин и коллагены) б) повышенное количество макрофагов и фибробластов (признаки фиброза) Рис. 10. Влияние триметазидина MB на обмен 3H-инозитола в культивируемом кардиомиоците. Рис. 11. Влияние триметазидина MB на фосфатидил-инзитольный/инозитол-фосфатный цикл, активируемый стимуляцией a1-адренорецепторов. Рис. 12. Влияние триметазидина MB на уровень тропонина Т и МВ-КВК во время операции аортокоронарного шунтирования (B. Tunerer и соавт., 1999). Рис. 13. Влияние триметазидина MB на сократимость миокарда при ишемической кардиопатии у больных СД (Fragasso и соавт., 2003). 4. АПФ-ингибиторы и блокаторы АТ1-рецепторов Активизация ренин-ангиотензиновой системы вносит существенный вклад в формирование феномена ишемия/реперфузия [221]. В экспериментальных условиях было показано протективное воздействие АПФ-ингибиторов на постишемическую контрактильную дисфункцию миокарда [222–226]. Считается, что это связано с уменьшением продукции ангиотензина II и повышением брадикининобусловленной вазодилатации, т.е. в первую очередь обусловлено их антиишемическим воздействием. В то же время воздействие ангиотензина II на активность сарколеммального NaНо, безусловно, может усиливать накопление Са2+ при ишемии/реперфузии и способствовать развитию "оглушения". Однако его воздействие через рецепторы АТ1 и АТ2 оказывает противоположный эффект на активность NaНо. Стимуляция АТ1-рецепторов активизирует NaНо, а стимуляция АТ2-рецепторов угнетает активность NaНо. К тому же оказалось, что брадикинин, количество которого возрастает при применении ингибиторов АПФ, сам способен стимулировать активность NaНо. Поэтому конечный метаболический эффект ингибиторов АПФ по воздействию на активность NaНо и на последующее накопление Са2+ в оглушенном миокарде предсказать заранее довольно трудно [227]. Протективный эффект блокаторов AT1-рецепторов при ишемии/реперфузии был неоднакратно подтвержден в экпериментальных условиях [228–234]. Однако имеются исследования, в которых обнаружен повреждающий эффект блокаторов AT1-рецепторов на сократительные свойства сердца в период реперфузии [235–236]. Таким образом, использование ингибиторов АПФ и блокаторов AT1-рецепторов в клинических условиях в целях уменьшения явлений "оглушения" миокарда может пока основываться только на их антиишемических свойствах. 5. Блокаторы адренергических рецепторов Хорошо известно, что миокардиальная ишемия приводит к активизации симпатической системы, а также к локальному высвобождению норадреналина внутри ишемизированной зоны миокарда [237]. Твердо установлено, что стимуляция a1-адренорецепторов (a1-АР) увеличивает активность NaНо [150, 238–240], в то время как a1-АР-блокаторы (празозин) угнетают активность NaНо [239–240]. Считается, что b1- и b2-адренорецепторы угнетают активность NaНо [236, 241, 242] через цАМФ-зависимый внутриклеточный сигнальный путь [241–243]. Соответственно блокада b-АР может стимулировать активность NaНо. Таким образом, эффект эндогенных катехоламинов норадреналина и адреналина на активность миокардиальной NaНо зависит от соотношения a1-АР: b-АР в ишемизированном миокарде. Исходя из этого, вряд ли можно ожидать дополнительных метаболических преимуществ от применения b-адреноблокаторов при "оглушенном" миокарде, кроме их антиишемического эффекта. Более того, их потенциальная способность активизировать миокардиальной NaНо вызывает определенные опасения. В этом плане их сочетание с a1-блокаторами представляется весьма желательным. Это подтверждает положительный опыт использования карведилола, сочетающего способности b- и a1-блокатора, у больных с выраженной сократительной дисфункцией миокарда на фоне ИБС. В то же время изолированное применение a1-блокаторов у больных с "оглушенным" миокардом представляется весьма затруднительным из-за выраженной гипотонии, связанной с их использованием. 6. Прямые блокаторы NаНо В ряде экспериментальных исследований было показано, что введение блокаторов активности NaНо до начала развития ишемии уменьшает постишемическую сократительную дисфункцию [105, 108, 109, 244–250]. Клинический опыт применения препаратов этой новой группы отражен в данных первого широкомасштабного исследования GUARDIAN (Guard During Ischemia Against Necrosis), в котором использовали препарат "Карипорид", новый селективный блокатор NаНо 1-го типа [251]. В исследовании участвовало 382 клинических центра из 23 стран с общим числом включенных больных 11 590 человек. К сожалению, исследованию не удалось подтвердить воздействие карипорида на уменьшение смертности или частоты развития инфаркта миокарда через 36 дней от начала применения препарата. Получены косвенные данные, свидетельствующие о возможном положительном воздействии блокатора NаНо на "оглушенный" миокард. Для подтверждения "антиоглушающих" свойств карипорида требуется проведение специально спланированных клинических исследований. Это, безусловно, весьма перспективно, но пока дело будущего. 7. Цитопротекторы (триметазидин MB) Накопленные за последние годы экспериментальные и клинические данные заставляют предполагать, что цитопротекторные свойства триметазидина MB проявляются не только на стадии ишемии, но и в период реперфузии, препятствуя развитию явлений "оглушения" миокарда. В подобной ситуации цитопротекторные свойства триметазидина MB могут быть связаны с его способностью ускорять синтез фосфоиназитидов (ФИн), определяющих функциональную активность внутриклеточного сигнального пути контроля обмена Na+ и Са2+ в условиях ишемии/реперфузии. Около 7 лет назад группой французских исследователей во главе с Alain Grynberg была оценена способность триметазидина MB активизировать обмен фосфолипидов в клетках миокарда. Оказалось, что добавление триметазидина MB достоверно стимулирует синтез ФИн, стимулируя включение инозитола в фосфатилинозитол и достоверно снижая содержание инозитола в саркоплазме клеток (рис. 10). Увеличение ресинтеза ФИн под воздействием триметазидина MB активизирует "прокручивание" реакций фосфоинзитидного цикла в плазматической мембране (рис. 11) и, естественно, способствует ускорению исчезновения из саркоплазмы Ин-1,4,5-Ф3, формирующегося под влиянием фосфолипазы С. Вследствие этого вполне ожидаемо снижение активации NaНо, уменьшение накопления в саркоплазме Na+ и блокирование вхождения в клетку Са2+ через механизм Na+/Ca2+-обмена, замедление высвобождения Са2+ из саркоплазматического ретикулума и уменьшение аккумуляции внутриклеточного Са2+, т.е. блокирование каскада реакций, лежащих в основе развития "оглушения" миокарда. В экспериментальных условиях достаточно давно было обнаружено, что триметазидин MB в ситуациях ишемии/реперфузии способен поддерживать ионный баланс клеток, снижая внутриклеточную аккумуляцию ионов кальция. В 2000 г. в экспериментальных исследованиях французские ученые обнаружили, что в условиях ишемии триметазидин MB достоверно замедляет развитие ацидоза и накопление Na+ в кардиомиоцитах. Введение триметазидина MB во время реперфузии подавляет поступление иона Na+ в кардиомиоцит, уменьшает развитие ионного дисбаланса и приводит к значительному снижению постишемической систолической дисфункции [68]. Опыт клинического применения триметазидина MB подтверждает его способность оказывать "антиоглушающее" воздействие, снижая проявления постишемической сократительной дисфункции миокарда. В 1997 г. Birand и соавт. [252] обнаружили, что прием триметазидина MB улучшает показатели сократимости ЛЖ и снижает клинические проявления повреждения миокарда у лиц, перенесших ЧТКА. В те же годы было обнаружено, что лица, получавшие триметазидин MB, достоверно реже страдали от развития реперфузионных аритмий после успешного тромболизиса, проведенного по поводу острого инфаркта миокарда. Похожие результаты при применении триметазидина MB были получены в исследовании EMIР-ER, в исследовании LIST, выполненном Тunerer и соавт. (рис. 12). Триметазидин MB в клинических условиях демонстрирует поразительную эффективность у больных СД. Диабетическая кардиопатия характеризуется уменьшенным кардиальным резервом, замедленной релаксацией, сниженной фракцией укорочения. Интересно, что описание клинической картины диабетической кардиопатии и хронического "оглушенного" миокарда во многом удивительно совпадают. Совпадают настолько, что некоторые исследователи расценивают состояние миокарда при СД как состояние "гибернации" миокарда [253], этого клинического двойника хронического "оглушения". В 2003 г. Fragasso и соавт. исследовали влияние триметазидина MB на ишемическую кардиомиопатию у больных СД. Исследование было проведено у больных СД типа 2 с ишемической гипокинетической кардиомиопатией (исходная фракция выброса 40±5%). Из обследованных больных 14 ранее перенесли инфаркт миокарда и 12 из них ранее перенесли операции по реваскуляризации миокарда. Нарушения углеводного обмена корректировали у этих больных только с помощью диеты. Использовали двойной слепой перекрестный дизайн, при котором больных на исходной терапии рандомизировали для приема или плацебо, или 60 мг/сут триметазидина MB. Через 15 дней их вновь рандомизировали для получения или плацебо, или триметазидина MB, прием которых продолжался в течение 2 периодов по 6 мес каждый. В конце каждого периода всем пациентам проводили рандомизацию, выбор терапии, нагрузочную пробу, эхокардиографию и гиперинсулинемический/эугликемический тест. В результате исследования показано, что триметазидин MB устойчиво улучшает функцию ЛЖ (рис. 13). Заключение Современная клиническая биохимия имеет все возможности подтвердить или опровергнуть высказанную гипотезу о существовании не только "энергетического", но и "ионного" механизма кардиопротективного действия триметазидина MB. Клинический опыт свидетельствует, что терапевтический спектр триметазидина MB не укладывается в традиционные "энергетические" объяснения механизма его воздействия. Обнаруженное влияние триметазидина MB на обмен мембранных ФИн ставит вопрос о принадлежности его к группе лекарственных средств, специфически воздействующих на процессы развития "оглушения" миокарда при хронической ишемии/реперфузии. Не исключено, что использование механизма цитопротекции "оглушения" миокарда даст в руки современному кардиологу терапевтический ключ к двери, перед которой пока остановился всепобеждающий ланцет кардиохирурга. Учитывая то, что в настоящее время триметазидин MB является практически единственным клинически апробированным препаратом, активно воздействующим на электролитные механизмы развития "оглушения" миокарда, представляется весьма перспективным использование триметазидина MB у больных с повторно возникающими эпизодами ишемии/реперфузии для снижения риска развития "оглушения" миокарда и перехода "оглушения" миокарда в его "гибернацию". Особый эффект использование триметазидина MB можно ожидать у больных, предрасположенных к развитию клеточных электролитных нарушений на фоне ИБС. К таким больным в первую очередь относятся больные СД

About the authors

I. I Dedov

A. A Aleksandrov

References

Supplementary files