Khronicheskie bolevye sindromy v klinike nervnykh bolezney: voprosy dolgovremennoy analgezii

Full Text

Хроническая боль – ведущая причина заболеваемости в экономически развитых странах. Хронической болью страдают от 2 до 40% людей в популяции, в среднем 15–20% [1]. Причем в развитых странах заболеваемость хроническими болевыми синдромами продолжает неуклонно расти, частично за счет пожилых людей. Пожилые люди, страдающие несколькими заболеваниями, как правило, имеют боль комплексной этиологии. Источником хронической боли может быть любая ткань в организме, при этом чувство боли может поддерживаться за счет различных механизмов, которые обеспечиваются многими медиаторами. Среди лидирующих причин хронической боли в клинике нервных болезней большинство исследователей отмечают боли, связанные с мышечно-скелетными проблемами. Пациент, страдающий хронической, трудно объяснимой болью, часто вызывает у врача чувство страха и беспомощности. Это чувство вполне обосновано, поскольку современные медицинские знания не дают четкого понимания механизмов хронической боли и как следствие отсутствуют стандарты ведения этой категории больных. На сегодняшний день нет даже единого определения хронической боли, что в первую очередь связано с различными источниками первичного болевого сигнала и различными механизмами хронизации. Существует несколько дефиниций хронической боли, в основе которых лежит либо временной фактор (А): • Боль, которая персистирует свыше обычного периода заживления после острого повреждения. • Длительно существующая боль, вызванная хроническим патологическим процессом, который является причиной продолжающейся боли (например, хронические воспалительные заболевания суставов), • Боль, длящаяся месяцы или годы; либо резистентность к анальгетикам (В): • Персистирующая боль, которая не поддается рутинным методам обезболивания. • Неизлечимая боль. По патогенетической принадлежности персистирующая хроническая боль представлена двумя абсолютно различными типами болей: ноцицептивной и нейропатической. Вариантом хронической боли является психогенная боль. Но часто хроническая боль имеет комбинированное происхождение, особенно у пожилых людей. Хроническая ноцицептивная боль С ноцицептивной болью человек сталкивается на протяжении всей своей жизни. Эта категория боли возникает при воздействии повреждающего фактора на любую ткань в организме, что влечет за собой возбуждение периферических болевых рецепторов, которые в свою очередь передают сигнал в ЦНС, где собственно и рождается чувство боли. Активация периферических болевых рецепторов под воздействием экзогенных или эндогенных повреждающих факторов – обязательный компонент ноцицептивной боли. Среди патогенных факторов, вызывающих боль, лидирующее положение занимают травма, растяжение тканей, воспаление, ишемия, метаболические изменения, но боль может также возникать как результат дегенеративного поражения. Примерами наиболее часто встречающейся ноцицептивной боли являются послеоперационная боль, боль при воспалительных заболеваниях суставов, боли в спине, боль, ассоциированная со спортивной травмой. В большинстве случаев болевой раздражитель очевиден, боль хорошо локализована и легко описывается больным. После прекращения действия повреждающего фактора и/или проведения короткого курса обезболивания традиционными анальгетиками ноцицептивная боль быстро регрессирует. По своему физиологическому назначению ноцицептивная боль – предупреждающий сигнал о возникновении в организме нарушений (повреждений), который открывает путь к распознаванию и лечению многих заболеваний. Следовательно, ноцицептивная боль выполняет важнейшую защитную функцию в организме. Но если боль сохраняется после окончания действия повреждающего фактора и периода заживления, она утрачивает свое сигнальное значение. Хроническая боль практически не несет позитивной направленности, превращаясь из сигнального симптома в самостоятельное заболевание. Меняется также клиническая картина: боль не контролируется анальгетиками, появляются депрессивные симптомы, снижается работоспособность индивидуума, нарушается сон, чрезвычайно снижается качество жизни. К лидирующим причинным факторам хронической ноцицептивной боли относятся артриты и мышечно-скелетные боли. Хроническая нейропатическая боль. В противоположность ноцицептивной боли нейропатическая боль инициируется поврежденной нервной системой при интактном состоянии периферических рецепторов и может поддерживаться различными механизмами. В случае нейропатической боли сигнал спонтанно генерируется поврежденной нервной системой, чрезмерно стимулируя структуры нервной системы, отвечающие за боль, что влечет за собой появление боли при отсутствии периферического повреждающего фактора и соответственно инактивных периферических болевых рецепторов. К развитию нейропатической боли могут приводить различные повреждения периферической и ЦНС (табл. 1). Болезни ЦНС, такие как рассеянный склероз, мозговой инсульт, спондилогенная и посттравматическая миелопатия, чаще других заболеваний являются причиной центральной нейропатической боли. Поражение периферической нервной системы на любом уровне (корешок, чувствительный ганглий, периферические нервы) еще чаще может инициировать нейропатическую боль. В поддержании этого типа боли принимают участие различные, сложные патологические процессы, приводящие к реорганизации ноцицептивной системы, из которых наиболее изучены факторы, связанные с периферической нейропатической болью. В настоящее время высоко доказанным является участие в данном процессе ионных каналов мембран нервных волокон. Именно благодаря ионным каналам поврежденного нервного волокна генерируются и проводятся эктопические (спонтанные) разряды, воспринимаемые мозгом как чувство боли. Образование новых патологических синаптических связей (спрутинг-феномен) афферентных аксональных терминалей в заднем роге спинного мозга приводит к ошибочному восприятию неболевой информации как болевой (клинический феномен аллодинии) – еще один из возможных патологических механизмов. Доказано, что симпатическая вегетативная нервная система может участвовать в формировании нейропатической боли. Симпатические постганглионарные волокна образуют новые связи, благодаря чему происходит обмен информацией между симпатическими и соматосенсорными афферентами и активация симпатических постганглионарных волокон приводит к возбуждению ноцицепторов. Рассмотренные нейропластические изменения, участвующие в поддержании нейропатической боли, предположительно индуцируются изменениями в нейротрансмиссии. Действительно на животных моделях боли показано, что имеется редукция количества ГАМК-содержащих нейронов в спинном мозге и повышение глутаматергической нейротрансмиссии. Существует множество других факторов, связанных с развитием и поддержанием нейропатической боли. Например, центральную нейропатическую боль связывают с дезорганизацией или поражением ингибиторных структур, что приводит к нарушению баланса ноцицептивных и антиноцицептивных систем и как результат – к усилению болевых ощущений. Независимо от первичной этиологии клиническая картина нейропатической боли имеет некоторые общие черты, отличающие ее от других типов болей. Прежде всего характер нейропатической боли (жгучая, стреляющая) отличает ее от острой ноцицептивной боли. Традиционные анальгетики оказываются неэффективны в отношении нейропатической боли. Кроме того, нейропатическая боль может возникать: • в присутствии неврологического дефицита (мозговой инсульт, травматическое повреждение сплетения, нерва, спинальная травма и т.д.); • при отсутствии симптомов текущего поражения тканей организма; • с локализацией в зоне сенсорного дефицита (зона гипоалгезии, термогипостезия и т.д.); • в сопровождении с дизестезией (спонтанные или вызванные неприятные ощущения, такие как боль и покалывание); • вместе с аллодинией (болевая реакция на неболевой стимул); • с гипералгезией (избыточный по сравнению с ожидаемым ответ на болевой стимул) или гиперпатией (усиление боли в ответ на повторную стимуляцию); • в сочетании с вегетативной симптоматикой (нарушение потоотделения, отеки, изменение цвета кожных покровов) и моторными расстройствами. Важно, что нейропатическая боль несет минимум сигнальной, позитивной нагрузки, легко переходит в хроническую фазу. По симптомам “сопровождения” (депрессивные симптомы, диссомнические расстройства, астенизация и др.) хроническая нейропатическая боль становится похожей на другие виды хронической боли. Почему острая боль переходит в хроническую фазу? В основе этого процесса лежит нейропластичность нервной системы. Исследования последних лет позволили получить убедительные доказательства в отношении некоторых факторов, способствующих хронизации боли (табл. 2). В первую очередь имеет значение собственно ноцицептивный сигнал. При генерации первичного сигнала поврежденной структурой нервной системы (нейропатическая боль) практически не наблюдается спонтанной ремиссии, и боль начинает персистировать. В случае генерации первичного сигнала периферическими болевыми рецепторами персистирование боли зависит от длительности действия повреждающего фактора. Например, хроническое воспаление суставов или постоянные мышечно-скелетные проблемы влекут за собой развитие ноцицептивного хронического болевого синдрома. С точки зрения патофизиологии продолжительный и интенсивный болевой сигнал способствует вторичной гипералгезии и как следствие персистированию боли, что может быть базой хронизации боли. Кратковременный болевой стимул вызывает непродолжительное возбуждение ноцицептивных нейронов в спинном мозге вследствие взаимодействия возбуждающего медиатора глутамата с АМРА-рецепторами чувствительных нейронов. Повторная и продолжительная стимуляция болевых рецепторов приводит к избыточному выделению глутамата и соединению его с чувствительными нейронами посредством NMDA-рецепторов, в результате чего возникает длительное возбуждение нейронов, приводящее к снижению болевого порога (вторичная гипералгезия). Роль индукции генной экспрессии NMDA-рецепторов после пролонгированного воспаления или другого повреждающего фактора в генерации хронической боли поддерживается большинством авторов. Адекватное и своевременное обезболивание (подавление первичного болевого сигнала) – очень надежная защита от хронизации боли. Ощущение боли на один и тот же повреждающий стимул, как известно, подвержено чрезвычайной модификации у различных индивидуумов в основном за счет работы эндогенных систем, подавляющих боль. Антиноцицептивные системы представлены различными медиаторными трансмиссиями, ведущую роль среди которых играют эндогенные опиоиды, такие как b-эндорфин и динорфин, норадреналин, серотонин. Активация нисходящих (спинальных) антиноцицептивных систем значительно модифицирует не только высвобождение глутамата из первичных афферентов или интернейронов, но также высвобождение ГАМК и глицина. В дополнение поток ноцицептивной информации о сильной боли в центральные структуры также значительно подавляется. Как следствие сильное болевое ощущение драматичным образом редуцируется. Патогенез таких хронических болевых состояний, как хронические головные боли напряжения, фибромиалгия, в настоящее время связывают с недостаточной активностью нисходящих антиноцицептивных систем, в результате чего происходит снижение болевого порога, в том числе болевого порога мышц и фасций. Работа нисходящих антиноцицептивных систем может частично изменяться под влиянием различных патологических состояний. Например, клиницистам хорошо известна связь между депрессией и хронической болью, с нарастанием симптомов депрессии в популяции увеличивается представленность хронических болевых синдромов. До 80% пациентов общесоматической практики, страдающих депрессией, предъявляют жалобы на болевые симптомы, включая головную боль, абдоминальную боль, мышечно-скелетные боли в спине, суставную боль. Параллельные исследования убедительно показали, что связь между депрессией и болью имеет двустороннюю направленность: боль повышает риск развития депрессии, а депрессия может стать первопричиной боли. Боль – выраженная отрицательная эмоция, которая может привести к появлению депрессивных симптомов. В основе депрессивных состояний лежит функциональный дефицит моноаминов (норадреналин и серотонин). Оба нейромедиатора (серотонин и норадреналин) играют значительную роль как в модуляции настроения, так и в ощущении боли. Считается, что серотонинергические и норадренергические проекции спинного мозга модулируют болевые ощущения, являясь важной составляющей антиноцицептивной системы. Нарушения баланса серотонинергической и норадренергической медиации в головном мозге могут быть ассоциированы с депрессией. Возможно, что нарушения баланса серотонинергической и норадренергической медиации в головном и спинном мозге может привести к интерпретации организмом таких обычных стимулов (физиологических “шумов”), которые подавляются в норме, как дискомфорт или даже боль. Это объясняет, почему неопределенные боли так часто беспокоят пациентов с депрессией. Понятно, что патогенез психогенных болевых синдромов в большой степени также обусловлен воздействием на антиноцицептивные системы через депрессию. Восстановление баланса между серотонинергической и норадренергической медиацией может играть весьма важную роль в лечении широкого спектра эмоциональных и болевых симптомов. Хроническая боль подвержена значительному влиянию психологических и социоэкономических факторов (табл. 3). Стрессовые события, предшествующие появлению боли – один из сильно действующих факторов хронизации боли. Многие исследователи считают, что не столько собственно боль, сколько ожидание, что боль является проявлением опасного недиагностируемого заболевания, вызывают депрессию. Чувство осознания собственного фатального заболевания индивидуумом относят к чрезвычайным стрессорам. В реакции на стресс помимо характеристик стрессорного фактора также играет роль порог стрессодоступности индивидуума, который зависит от личностных характеристик, стратегии преодоления конфликтных ситуаций и социальной поддержки. Через дисбаланс медиаторных систем, вызванный развитием стрессорной реакции и сопутствующей депрессией, стресс воздействует на антиноцицептивные системы, в конечном итоге модифицируя ощущение боли. Наконец, существенный вклад в развитие хронической боли вносят диагностические ошибки и неадекватное обезболивание острой боли. Клиницисту крайне важно понимать, от какого типа боли страдает пациент, поскольку нейропатическая и ноцицептивная боль требуют различных терапевтических подходов (табл. 4). Необходимо уделить внимание описанию пациентом самого болевого синдрома, его интенсивности, влиянию на боль анальгетиков. В случае если боль не поддается рутинным методам обезболивания, в первую очередь необходимо пересмотреть диагноз. Лечение ноцицептивной боли Лечение ноцицептивной боли легкой и средней интенсивности традиционно базируется на использовании нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и синтетического неопиоидного анальгетика парацетамола (ацетаминофен). Применение НПВП является патогенетически обоснованным, поскольку они блокируют синтез простагландинов, что в конечном итоге приводит к уменьшению активности периферических ноцицептивных рецепторов, инициального патогенетического звена ноцицептивной боли. Конечно, при выборе НПВП имеет значение сила и скорость развития анальгетического эффекта. Анальгетическая эффективность НПВП имеет выраженный дозозависимый характер, но при сравнении равнозначных дозировок эффективность различных НПВП существенно не различается. Скорость развития анальгетического эффекта зависит от способа введения препарата (инъекционные формы демонстрируют наиболее быстрое развитие эффекта) и скорости адсорбции. Диклофенак рассматривается как “золотой стандарт” среди традиционных НПВП, поскольку обладает достаточно благоприятным спектром переносимости и имеет различные формы введения. Кроме того, некоторые формы диклофенака отличаются высокой скоростью адсорбции, например диклофенак калия. Использование быстродействующих форм (диклофенака калия), особенно в случаях интенсивной боли, может быть весьма оправданным. Согласно современным стандартам, рекомендуется применять НПВП в минимальных дозах и кратковременными курсами. Данная рекомендация базируется на неблагоприятном спектре побочных эффектов. Наибольшее значение имеют гастроинтестинальные симптомы, которые потенциально могут привести к фатальной пептической язве и кровотечению. Новое поколение НПВП – селективные ингибиторы циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2) – вызывают значительно меньше гастроинтестинальных симптомов и жалоб. Целекоксиб может быть использован в высокоэффективных дозах без опасения развития гастроинтестинальных побочных эффектов. Но и традиционные НПВП, и селективные ингибиторы ЦОГ-2 потенциально могут усугубить кардиоваскулярный риск у лиц, страдающих сердечно-сосудистой патологией, при длительном использовании. Следовательно, спектр побочных эффектов НПВП лимитирует использование высоких доз и длительных курсов терапии. Эти предостережения заставляют клиницистов искать более безопасные альтернативы НПВП для коротких интенсивных и/или пролонгированных курсов у многих пациентов. Усилить анальгетический эффект НПВП и сократить курс лечения может комбинация НПВП и миорелаксантов, особенно в отношении боли мышечноскелетного происхождения. Ноцицептивная боль умеренной интенсивности и сильная требуют для полноценного купирования назначения ненаркотических опиоидных анальгетиков (трамадол) или их комбинаций с парацетамолом (залдиар), обеспечивающих сопоставимую анальгетическую эффективность и лучшую переносимость за счет использования меньших доз отдельных компонентов, обладающих синергизмом действия. Кроме того, применение данной фиксированной комбинации оправдано при необходимости длительной терапии боли, когда применение НПВП может повышать риск гастроинтестинальных или кардиоваскулярных осложнений. Обезболивание в случае нейропатической боли – крайне сложная и не всегда успешная задача. Многие классы препаратов теоретически могут оказаться полезными. Предпочтение отдается комбинации антидепрессантов и антиконвульсантов. Антидепрессанты не только нивелируют сопутствующую депрессию, но и обладают собственно анальгетическим эффектом, активируя антиноцицептивные системы. Патогенетически наиболее оправдано использовать для лечения болевых симптомов антидепрессанты, воздействующие на обе нейромедиаторные системы (серотонинергическую и норадренергическую). Действительно трициклические антидепрессанты (ТЦА), блокирующие обратный захват серотонина и норадреналина, обладают некоторыми потенциальными возможностями по сравнению с селективными антидепрессантами. ТЦА успешнее воздействуют на болевые симптомы и приводят к более полноценной ремиссии депрессии. Новый класс антидепрессантов – антидепрессанты двойного действия, блокирующие обратный захват серотонина и норадреналина, обладают высокой эффективностью и более благоприятным спектром побочных эффектов по сравнению с ТЦА. Большинство антиконвульсантов эффективны в купировании нейропатической боли, реализуя свой эффект в основном на уровне ноцицептивных систем. Наибольшей доказательной базой эффективности с позиции доказательной медицины обладают карбамазепин, габапептин, прегабалин. В случае недостаточной эффективности антиконвульсантов и/или антидепресантов, а также при значительной выраженности болевого синдрома, пациентам рекомендуется применять ненаркотические опиоидные анальгетики, такие как трамадол, или его комбинация с парацетамолом (залдиар). В случае недостаточной эффективности данных препаратов больному необходимо назначение наркотических анальгетиков. Таблица 1. Наиболее распространенные типы нейропатической боли Периферическая нейропатическая боль • Острая и хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия • Алкогольная полинейропатия • Полинейропатия, индуцированная химиотерапией • Комплексный региональный болевой синдром • Туннельная мононейропатия • ВИЧ-ассоциированная сенсорная нейропатия • Идиопатическая сенсорная нейропатия • Радикулопатия • Диабетическая полинейропатия • Постгерпетическая невралгия • Посттравматическая невралгия • Тригеминальная невралгия • Фантомные боли Центральная нейропатическая боль • Компрессионная миелопатия (спинальный стеноз) • ВИЧ-ассоциированная миелопатия • Боль, связанная с рассеянным склерозом • Постишемическая миелопатия • Постинсультная боль • Спинальная травма • Сирингомиелия Таблица 2. Факторы хронизации ноцицептивной боли • Характеристики ноцицептивного сигнала (интенсивность, длительность) • Состояние антиноцицептивных (противоболевых) систем • Психосоциальные факторы • Диагностические и терапевтические ошибки Таблица 3. Психосоциальные факторы, способствующие пролонгированию боли • Эмоциональный стресс в дебюте заболевания • Ожидание, что боль – проявление “опасного” заболевания и может быть причиной инвалидизации • Избегательное поведение и редукция активной позиции в стратегии преодоления конфликтных ситуаций • Убежденность, что боль связана с условиями повседневного труда (вторичная выгода от болезни) • Тенденция к социальной зависимости Таблица 4. Препараты для купирования ноцицептивной и нейропатической боли Ноцицептивная боль Нейропатическая боль Нестероидные противововспалительные препараты Антидепрессанты Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (диклофенак, ибупрофен) Трициклические антидепрессанты (амитриптилин, кломипрамин, имипрамин) Преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид) Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (дулоксетин, венлафаксин, милнаципран) Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб) Антиконвульсанты(габапентин, прегабалин, карбамазепин) Простые и комбинированные анальгетики Миорелаксанты (баклофен, тизанидин, толперизон) Опиоидная аналгезия, в том числе в сочетании с парацетамолом (залдиар) Опиоидная аналгезия, в том числе в сочетании с парацетамолом (залдиар) Местные анестетики Антиаритмические препараты Принципы терапии хронической боли С увеличением распространенности хронических болевых синдромов в популяции растет потребность в высокоэффективных и безопасных болеутоляющих препаратах. Успешное долгосрочное ведение пациентов с болью требует таких анальгетических режимов, которые могут лечить боль различного происхождения и типа. Спектр переносимости также имеет ключевое значение, когда планируется хроническая терапия. Использование мультимодальных (сбалансированные) путей обезболивания – важнейшая составляющая успешности лечения хронической боли. Комбинированная терапия наиболее показана при болевых синдромах сложного генеза, возникающих под воздействием нескольких причин. Применяют одновременно или последовательно фармакологические, нефармакологические и поведенческие методики. Поскольку хроническая боль “отрывается” от первичного источника, методы ее лечения в основном направлены на активацию антиноцицептивных систем. Фармакологический алгоритм лечения хронической боли почти облигатно включает антидепрессанты, приоритет отдается антидепрессантам двойного действия, поскольку эти препараты обладают выраженной анальгетической эффективностью и хорошей переносимостью. В случае нейропатического компонента могут быть использованы антиконвульсанты и другие препараты (табл. 4). Долговременное использование опиоидов для лечения хронической неонкологической боли становится все более привычным. На ранних этапах лечения приоритет отдается “слабым” синтетическим опиоидам. Рациональная комбинация анальгетических агентов с различным механизмом действия может усилить эффективность и/или переносимость терапии по сравнению с эквивалентными дозировками каждого препарата, обладающего анальгетическими свойствами. Комбинация парацетамола и “слабого” опиоидного агента наиболее широко используются в мире. Результаты метаанализа, включавшего 41 рандомизированное исследование (6019 пациентов) по лечению хронической неонкологической боли, показали, что “слабые” опиоиды (трамадол, пропоксифен, кодеин) превосходят плацебо в облегчении хронической как ноцицептивной, так и нейропатической болей [2]. Парацетамол рассматривается как анальгетик первой очереди выбора благодаря своей безопасности. Парацетамол обладает центральным механизмом действия за счет ингибирования циклооксигеназы в нервной системе и азот-оксидсинтетазы. Лабораторные исследования показали, что взаимодействие этих агентов приводит к суммированию анальгетического эффекта с желаемым профилем переносимости [3]. Одна из таких комбинаций, парацетамол плюс трамадол, чрезвычайно популярна благодаря комплементарности фармакокинетики и механизма действия обоих препаратов. Трамадол-индуцированная аналгезия реализуется по опиоидному и неопиоидному путям. Большинство экспериментальных работ на животных моделях и фармакологические исследования свидетельствуют о реализации анальгетического эффекта трамадола через m-опиоидные рецепторы и адреналин-a2-рецепторы, а также частично через влияние на серотониновые системы – 5-НТ(1А) рецепторы [4]. Следовательно, трамадол комплексно влияет на большинство антиноцицептивных систем (опиоидные, норадренергические и серотонинергические). Многочисленные исследования показывают, что трамадол в дополнение к анальгетическому эффекту обладает антидепрессивным и аксиолитическим эффектами благодаря воздействию на норадренергические и серотонинергические системы головного мозга [5]. Исследование на животных моделях продемонстрировало истинный синергизм комбинации трамадол плюс парацетамол: благодаря парацетамолу достигается быстрое развитие эффекта, а трамадол пролонгирует анальгетический эффект [6]. При лечении острой боли на модели постоперационных болей данная комбинация проявляет более быстрый и более высокий эффект, чем каждый препарат в отдельности. Парацетамол плюс трамадол обеспечивает эффективный и безопасный мультимодальный анальгетический режим при ведении как острой, так и хронической боли тяжелой и средней степени интенсивности [7]. Имеются исчерпывающие доказательства его эффективности при долговременном использовании для лечения заболеваний, сопровождающихся хронической болью, включая остеоартрит, боли в спине и фибромиалгию. При длительном использовании (до 2 лет) комбинации парацетамол плюс трамадол поддерживается эффективность и хорошая переносимость без развития толерантности. Сравнительные исследования показали, что комбинация парацетамол плюс кодеин менее приемлема из-за побочных эффектов, присущих кодеину (сонливость, запоры). В настоящее время имеются официальные комбинированные препараты, содержащие трамадол и парацетамол. Недавно в России был зарегистрирован подобный препарат – “Залдиар”. Благоприятный спектр переносимости позволяет использовать длительные курсы залдиара, в том числе у лиц пожилого возраста. Режим дозирования и продолжительность лечения подбираются индивидуально в зависимости от выраженности болевого синдрома и чувствительности больного к анальгетическому эффекту. Длительность применения, как правило, колеблется от 3 до 5 нед для хронической ноцицептивной и нейропатической боли [2].

About the authors

O. V Vorob'eva

References

Supplementary files