Rol' beta2-agonistov dlitel'nogo deystviya v lechenii khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh

Abstract

Главным условием терапии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) на всех стадиях заболевания является назначение бронхолитиков, не только облегчающих главный симптом – одышку, но и влияющих на ряд звеньев патогенеза. На сегодняшний день существует 3 основные группы бронхолитических препаратов: антихолинергические средства, b2-агонисты короткого и длительного действия и теофиллины.b2-Агонисты длительного действия (БАДД) – относительно новое поколение бронходилататоров. К их числу относятся зарегистрированные в Российской Федерации сальметерол и формотерол. В настоящее время БАДД рассматриваются в качестве препаратов первой линии для постоянной поддерживающей терапии стабильной ХОБЛ, начиная со II стадии заболевания

Full Text

Главным условием терапии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) на всех стадиях заболевания является назначение бронхолитиков, не только облегчающих главный симптом – одышку, но и влияющих на ряд звеньев патогенеза. На сегодняшний день существует 3 основные группы бронхолитических препаратов: антихолинергические средства, b2-агонисты короткого и длительного действия и теофиллины. Бронходилатационный эффект последних ниже, чем у представителей 2 первых групп, к тому же он проявляется при концентрации в плазме выше 10 мг/л [1]. Известно, что при концентрации теофиллина больше 20 мг/л реализуются его аритмогенные свойства. Таким образом, существует достаточно узкое терапевтическое “окно” для эффективного и безопасного использования теофиллина. Применение препаратов данной группы в качестве монотерапии при ХОБЛ не рекомендуется. Однако при тяжелом и крайне тяжелом течении заболевания включение теофиллинов в схему лечения может улучшить клиническую симптоматику [2]. Холинолитики (ипратропиум, тиотропиум) традиционно используются у больных ХОБЛ любой степени тяжести, однако не являются предметом сегодняшнего обсуждения. b2-Агонисты длительного действия (БАДД) – относительно новое поколение бронходилататоров. К их числу относятся зарегистрированные в Российской Федерации сальметерол и формотерол. Оба препарата выпускаются в ингаляционных формах: формотерол – в виде мелкодисперсного порошка или в дозированном аэрозоле, сальметерол – в аэрозольной форме. В настоящее время БАДД рассматриваются в качестве препаратов первой линии для постоянной поддерживающей терапии стабильной ХОБЛ, начиная со II стадии заболевания [3]. Применение БАДД при ХОБЛ имеет патогенетическое обоснование. Как известно, важнейшим патофизиологическим признаком заболевания является ограничение воздушного потока, не являющееся полностью обратимым. Существуют 2 основных механизма ограничения воздушного потока. Во-первых, это обструкция мелких бронхов вследствие хронического воспаления, гиперпродукции мокроты, гипертонуса и гиперплазии гладкой мускулатуры бронхов, а также перибронхиального склероза. Во-вторых, деструкция эластического каркаса легких приводит к снижению эластической отдачи альвеол в фазу выдоха. Кроме того, разрушение эластических растяжек, обеспечивающих поддержание просвета респираторных бронхиол, вызывает их экспираторный коллапс. Оба механизма затрудняют опорожнение альвеол во время выдоха и приводят к увеличению внутриальвеолярного объема (гиперинфляции). Доказано, что именно гиперинфляция (а не объем форсированного выдоха за 1-ю секунду – ОФВ1) наиболее тесно связана с переносимостью физических нагрузок больными ХОБЛ [4]. К сожалению, лекарственная терапия не способна повлиять на восстановление разрушенных структур легочной паренхимы, поэтому ее главными задачами являются снижение степени воспаления, уменьшение бронхиальной обструкции и динамической гиперинфляции. Появился даже термин "фармакологическая редукция легких" [5], подразумевающий (по аналогии с хирургической редукцией) уменьшение избыточного внутрилегочного объема и связанных с ним симптомов и "порочных кругов". Каковы же точки приложения БАДД при ХОБЛ (см. рисунок)? Улучшение бронхиальной проходимости Общеизвестно, что эти препараты уменьшают тонус гладкой мускулатуры бронхов путем стимуляции b2-адренорецепторов, что и дало название их семейству. Снижение степени бронхиальной обструкции у больных ХОБЛ при назначении формотерола и сальметерола в терапевтических дозах (24 и 50 мкг/сут соответственно в 2 приема) продемонстрировано во многих исследованиях [6–8]. В работе G.Celik и соавт. проводилось сравнение начала, продолжительности действия формотерола и сальметерола, а также оценивался их бронходилатационный ответ. Авторы установили, что выраженный эффект формотерола проявляется уже к 10-й минуте после ингаляции, в то время как сальметерол демонстрирует значимый прирост ОФВ1 только через 20 мин после приема. Пик бронходилатации обоих препаратов приходится на 60–120 мин. Разницы в динамике ОФВ1 в группах, получавших разные препараты, отмечено не было. Продолжительность действия обоих БАДД превышала 12 ч [9]. Вторым, не менее важным воздействием БАДД на проходимость дыхательных путей является подавление бронхиальной гиперреактивности. Бронхиальная гиперреактивность (БГР) – феномен, характерный не только для бронхиальной астмы, но и для ХОБЛ. В разных исследованиях распространенность БГР среди больных ХОБЛ колеблется от 46 до 58,9% у мужчин и 85,9% у женщин [10, 11]. Установлено, что у больных ХОБЛ с БГР темпы падения ОФВ1 выше, чем у остальных пациентов [12]. Таким образом, уменьшение БГР не только влияет на восстановление просвета бронхов, но и, вероятно, помогает уменьшить скорость прогрессирования заболевания. Интересным свойством b2-агонистов является их способность подавлять пролиферацию гладкой мускулатуры бронхов. Этот эффект хорошо изучен у сальбутамола. Формотерол обладает теми же свойствами в отношении гладкомышечных клеток за счет стимуляции факторов транскрипции [13] [Lancet. 2002 Oct 26; 360 (9342): 1293-9 и др.]. Сальметерол in vitro также продемонстрировал антипролиферативную активность в концентрации, достигаемой в стенке бронха после ингаляции 50 мкг препарата [14]. Основные эффекты b2-агонистов длительного действия Регуляция нейтрофильного воспаления Важным свойством БАДД является их способность влиять на нейтрофилы и связанное с ними хроническое воспаление в дыхательных путях больных ХОБЛ. Реализация такого эффекта во многом обусловлена присутствием b2-адренорецепторов на поверхности нейтрофилов [15]. Миграция нейтрофилов в стенку бронха начинается с адгезии к эндотелиальной поверхности [16]. В экспериментах как формотерол, так и сальметерол снижают адгезивные свойства нейтрофилов и торомозят их выход за пределы сосудистого русла [17, 18]. Имеются доказательства того, что сальметерол уменьшает хемотаксис нейтрофилов и концентрацию их в очаге воспаления [19]. По-видимому, БАДД имеют определенное влияние на процесс апоптоза (запрограммированную смерть) гранулоцитов. В отличие от кортикостероидов, которые тормозят апоптоз, у сальметерола обнаружена способность к его индуцированию. Причем этот эффект блокируется как селективными, так и неселективными b-адреноблокаторами [20]. Поскольку нейтрофилы реализуют свой эффект за счет освобождения целого ряда субстанций, таких как протеазы, цитокины и оксиданты, интересны данные о влиянии БАДД на эти процессы. Установлено, что сальметерол снижает концентрацию интерлейкина-8 (ИЛ-8) в жидкости бронхоальвеолярного лаважа у больных бронхиальной астмой [21, 22]. В недавно опубликованном исследовании английских авторов 4-недельное лечение формотеролом в суточной дозе 24 мкг у больных бронхиальной астмой привело к значительному снижению уровня ИЛ-8 и числа нейтрофилов в мокроте. В параллельных группах, получавших будесонид и плацебо, такие эффекты не наблюдались [23]. Поскольку нейтрофильное воспаление имеет гораздо большее значение при ХОБЛ, чем при бронхиальной астме, можно предположить, что подобные небронхолитические свойства БАДД присутствуют в случае ХОБЛ. Кроме того, формотерол и сальметерол тормозят освобождение оксидантов из гранулоцитов [24] и, вероятно, способны уменьшить последствия оксидативного стресса у больных ХОБЛ. Влияние на бронхиальный эпителий Важными звеньями патогенеза ХОБЛ являются ремоделирование дыхательных путей и дисфункция бронхиального эпителия. При ХОБЛ происходит нарушение мукоцилиарного клиренса и снижаются защитные свойства слизистой оболочки, что приводит к колонизации дыхательных путей такими микроорганизмами, как Haemophilus influenzae,Moraxella catarrhalis и Streptococcus pneumoniae [25]. Ряд исследований показал, что БАДД подавляют адгезию H. influenzae и Pseudomonas aeruginosa к поверхности эпителия и оказывают цитопротективное действие против токсинов синегнойной палочки [26, 27]. Давно известные свойства b2-агонистов короткого действия в отношении усиления цилиарной активности бронхиального эпителия нашли свое подтверждение и у БАДД. Сальметерол значительно стимулирует частоту биения ресничек и мукоцилиарный транспорт как в полости носа, так и в бронхиальном дереве. Этот эффект сохраняется дольше, чем бронходилатация (до 24 ч) [28, 29]. Подобным образом действует и формотерол. При его 6-дневном приеме в группе больных ХОБЛ мукоцилиарный клиренс увеличился на 46% в сравнении с плацебо [30]. Кроме того, описан блокирующий эффект малых доз сальметерола на антицилиарное действие токсинов P. aeruginosa [31]. Клиническое значение применения БАДД Согласно положениям GOLD, целью лечения больных ХОБЛ должно стать облегчение симптомов заболевания, улучшение переносимости физических нагрузок, снижение частоты и тяжести обострений, предотвращение осложнений, снижение смертности и улучшение общего состояния пациентов [3]. Уменьшение симптомов болезни Оба препарата продемонстрировали влияние на уменьшение одышки, снижение количества ежедневных симптомов, дополнительной потребности в бронходилататорах и улучшение качества жизни больных при включении в схему лечения стабильной ХОБЛ [8, 32, 33]. Формотерол в отличие от сальметерола может использоваться и при обострении ХОБЛ для купирования острых симптомов, в том числе в дополнение к b2-агонистам короткого действия [34, 35], и даже составить альтернативу небулизированным формам b2-агонистов в дозе 36 мкг при приеме через турбухалер (9 + 9 + 18 мкг с интервалами в 30 мин) [36]. Доказано, что влияние сальметерола и формотерола на симптомы заболевания и качество жизни превосходит таковое ипратропиума, длительное время считавшегося препаратом выбора для больных ХОБЛ [37, 38]. Похожая картина наблюдается и в отношении теофиллина. Ряд исследований выявил превосходство сальметерола над теофиллином по бронходилатационному эффекту и влиянию на показатели качества жизни [39, 40]. Снижение частоты обострений Обострения ХОБЛ резко ухудшают клинические и функциональные показатели, требуют усиления лекарственной терапии, нередко госпитализации, значительно увеличивают затраты на ведение пациента. Кроме того, каждое обострение у больного ХОБЛ – это ступень вниз, вернуться с которой на исходные позиции бывает далеко не всегда возможно. Снижение частоты обострений – одна из важнейших задач терапевтической стратегии, однако в руках врача не слишком много инструментов для ее выполнения. К доказанным специфическим методам профилактики обострений ХОБЛ относится вакцинация против гриппа. Другие варианты иммунопрофилактики пока не могут быть однозначно признаны эффективными и рекомендоваться для широкого применения. Тем более важно, что исследования, проведенные в последние годы, свидетельствуют о противорецидивном эффекте бронхолитиков длительного действия, в том числе и БАДД. В отношении сальметерола данные о влиянии на частоту обострений противоречивы. В одних работах доказывается, что сальметерол не влияет на временной интервал до следующего обострения [41, 42], в других – что данный период удлиняется [43], в том числе при комбинации с ипратропиумом [44]. С формотеролом ситуация более определенная. Большинство исследований указывает на его способность удлинять период ремиссии при длительном применении, однако этот эффект проявляется при дозах не менее 24 мкг/сут [8, 45, 46]. Одним из объяснений влияния БАДД на частоту обострений может быть уже упоминавшееся подавление адгезии P. aeruginosa и H. influenzae к поверхности бронхиального эпителия, описанное в отношении сальметерола [26, 27]. Возможно, что другим противорецидивным механизмом выступает влияние БАДД на продукцию сурфактанта. Роль сурфактанта в патогенезе ХОБЛ недостаточно изучена, однако имеются многочисленные доказательства того, что сурфактант-А и сурфактант-Д являются важнейшими факторами защиты против грамотрицательных бактерий, вирусов, грибов и ряда других микроорганизмов [47, 48]. У больных ХОБЛ наблюдается значительное снижение уровня фосфолипидов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа в сравнении со здоровыми некурящими лицами [49]. Главный компонент сурфактанта – фосфатидилхолин – составляет около 76% всех фосфолипидов, входящих в состав сурфактанта, и секретируется альвеолоцитами ЯЯ типа [50]. БАДД (сальметерол) увеличивают продукцию фосфатидилхолина почти в 4 раза [51], что должно привести к усилению антимикробной защиты. Конечно, и другие эффекты БАДД (улучшение бронхиальной проходимости, противовоспалительные свойства, увеличение мукоциалиарного клиренса) вносят свой вклад в поддержание стабильного состояния у больных ХОБЛ и способствуют снижению количества обострений. Комбинации с другими препаратами Комбинации формотерола и сальметерола с ипратропиумом более эффективны в отношении клинической симптоматики и показателей бронхиальной проходимости, чем каждый из препаратов в отдельности [44, 52]. Комбинация сальметерола с теофиллином также продемонстрировала большую эффективность без увеличения побочных реакций, чем изолированное применение бронходилататоров [53]. Интересны результаты, полученные при комбинированном лечении b2-агонистами длительного действия с ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) больных ХОБЛ. Большое годичное исследование (1465 больных в 25 странах) по оценке эффективности комбинации сальметерола 50 мкг и флютиказона 500 мкг дважды в день установило, что в группе комбинированной терапии прирост ОФВ1 был значительно выше, чем в группах плацебо и группах получавших сальметерол и флютиказон в качестве монотерапии [54]. Похожие данные были получены при использовании меньших доз флютиказона (250 мкг) в комбинации с 50 мкг сальметерола 2 раза в день [55]. Другими словами, не наблюдалось дозозависимого эффекта флютиказона на показатели ФВД при комбинации с сальметеролом. Клинический эффект в этих случаях объясняется не только улучшением показателей бронхиальной проходимости, но и снижением уровня гиперинфляции, а также увеличением толерантности к физическим нагрузкам [56]. Комбинация формотерола с будесонидом в 12-месячном рандомизированном исследовании (n=812) также продемонстрировала значительный прирост ОФВ1 у больных ХОБЛ в сравнении с плацебо, однако это превосходство по отношению к изолированному назначению будесонида и формотерола доказано не было [46]. Большинство исследователей комбинации БАДД с ИГКС отмечают позитивное влияние такой терапии на число обострений у больных ХОБЛ. Появились данные, касающиеся результатов комбинированного лечения БАДД с холинолитиком длительного действия тиотропиумом. На небольшой группе из 20 больных M.Cazzola и соавт. продемонстрировали превосходящий клинический и функциональный эффект комбинации сальметерол +тиотропиум по сравнению с каждым из бронхолитиков в отдельности [57]. Более масштабное исследование проведено по изучению комбинации формотерол+тиотропиум. Через 2 нед лечения оценивались ОФВ1, ФЖЕЛ и IC (объем вдоха) в группах получавших тиотропиум, тиотропиум + 12 мкг формотерола, тиотропиум+ 12 мкг формотерола 2 раза в день. Оказалось, что все 3 показателя имели максимальную положительную динамику в группе тиотропиум+24 мкг формотерола, на втором месте оказалась комбинация тиотропиум + 12 мкг формотерола [58]. Таким образом, добавление формотерола к базисному лечению тиотропиумом оказывало дополнительный позитивный эффект на бронхиальную проходимость, динамическую гиперинфляцию, а также на потребность в бронхолитиках. Хотя исследований по данному вопросу еще недостаточно, можно предположить, что комбинация БАДД с холинолитиками длительного действия займет ведущее место в стандартах ведения больных ХОБЛ. Безопасность При назначении b2-агонистов всегда встает вопрос об их безопасности, тем более что больные ХОБЛ – в большинстве своем пожилые люди с сопутствующей патологией сердечно-сосудистой системы. Метаанализ, проведенный S.Salpeter и соавт. в 2004 г., показал, что применение одной дозы b2-агониста увеличивает число сердечных сокращений на 9 ударов в 1 мин и снижает уровень калия в сыворотке крови на 0,36 ммоль/л [59]. Однако многие исследования доказывают, что терапевтические дозы БАДД (24 мкг для формотерола и 50 мкг для сальметерола) не увеличивают количество аритмий и других побочных эффектов в сравнении с плацебо [60]. Одно из последних исследований немецких авторов показало, что даже высокие дозы (до 96 мкг/сут) формотерола при применении через аэролайзер не вызывают клинически значимых негативных реакций, хотя и наблюдается некоторое снижение уровня калия в крови и увеличение интервала QT [61]. Результаты масштабного исследования Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial, которое было остановлено из-за большого числа внезапных смертей и жизнеугрожающих состояний у участников проекта (преимущественно афро-американцев) [62], не исключают возможность пересмотра вопросов, связанных с безопасностью применения сальметерола. Итак, БАДД – современные бронхолитические препараты, эффективные при лечении ХОБЛ на разных стадиях заболевания, при монотерапии и в сочетании с другими фармакологическими средствами (ИГКС, тиотропумом). Возможность назначения БАДД должна рассматриваться для каждого больного ХОБЛ на всех ступенях заболевания.