Transdermal'naya terapevticheskaya sistema s lidokainom – novyy podkhod k lecheniyu perifericheskoy neyropaticheskoy boli

Abstract

Трансдермальные терапевтические системы (ТТС) обеспечивают альтернативный способ назначения препаратов, которые не могут быть введены иначе, или их традиционный пероральный путь введения менее эффективен из-за их нестабильности в желудочно-кишечном тракте, узкого терапевтического коридора или короткого периода полувыведения. Кожа обладает превосходным барьерным свойством, позволяющим ограничивать типы молекул, которые могут быть через нее введены. Трансдермальная доставка препарата обеспечивает его непрерывное дозирование продолжительный период времени.Исследования показали, что нанесение геля с 5% лидокаином на участки кожи с проявлениями аллодинии способствует облегчению боли без серьезных системных нежелательных явлений. Основным недостатком данной лекарственной формы является необходимость ношения окклюзионной повязки в области нанесения препарата. Удаление такой повязки у трети пациентов сопровождалось механическими повреждениями. С целью решения данной проблемы была разработана ТТС с лидокаином (препарат “Версатис”).

Full Text

Трансдермальные терапевтические системы (ТТС) обеспечивают альтернативный способ назначения препаратов, которые не могут быть введены иначе, или их традиционный пероральный путь введения менее эффективен из-за их нестабильности в желудочно-кишечном тракте, узкого терапевтического коридора или короткого периода полувыведения. Кожа обладает превосходным барьерным свойством, позволяющим ограничивать типы молекул, которые могут быть через нее введены. Трансдермальная доставка препарата обеспечивает его непрерывное дозирование продолжительный период времени. Кожа защищает тело от неблагоприятного внешнего воздействия за счет труднопреодолимого барьера, который удерживает чужеродные молекулы от проникновения в организм. Крайний слой кожи (роговой слой) — основной компонент барьера для проникающих веществ. Огромное количество фармацевтических продуктов наносится на кожу. Такие препараты называют топическими, или дерматологическими, средствами. Несмотря на это, молекулы с соответствующими физико-химическими свойствами могут в небольшом количестве проникать через роговой слой, вызывая системный эффект. Эти продукты могут быть использованы в трансдермалъных системах доставки лекарств или трансдермальных терапевтических системах (ТТС). В ТТС лекарственная молекула диффундирует из медикамента в поверхность кожи, затем препарат проходит сквозь роговой слой и достигает эпидермиса, а потом и дермы, где васкулярная сеть переносит его молекулы к органам. Периферические нейропатические болевые синдромы (ПНБС) трудно поддаются лечению в связи с тем, что обычно используемые анальгетики при наличии тактильной аллодинии, гипералгезии и болевых пароксизмов часто не оказывают эффекта. Результаты последних исследований показали, что использование местных препаратов с нанесением их на участки кожи с болевыми ощущениями является безопасным методом терапии. В рамках плацебо-контролируемых исследований изучалась эффективность местной терапии капсаицином (Watson, 1994; Watson и Evans, 1992), клонидином и нестероидными противовоспалительными препаратами (Benedittis и Lorenzetti, 1996), однако результаты исследований показали, что при применении данных препаратов стойкого анальгетического эффекта не наблюдается (Kingery, 1997; Sindrup и Jensen, 1999). В исследовании на животных было выявлено, что блокаторы натриевых каналов подавляют спонтанную эктопическую активность и уменьшают выраженность гипералгезии (Brau и соавт., 2001). Эти данные позволяют предположить, что местные анестетики периферического действия, например лидокаин, могут воздействовать на участки кожи с повышенной чувствительностью у пациентов с ПНБС и способствовать снижению интенсивности постоянной боли и выраженности аллодинии. Один из видов ПНБС – постгерпетическая нейропатия (ПГН), являющаяся наиболее частым осложнением острого herpes zoster. Восприимчивость к herpes zoster в течение жизни может быть выше 20%, в США ежегодно отмечается более 500 000 случаев возникновения herpes zoster. Было определено, что распространение ПГН через 30 дней и более после развития острого herpes zoster было в 14,7 раз выше среди пациентов в возрасте 50 лет и старше по сравнению с лицами моложе 50 лет. Другие исследования подтвердили возрастной риск развития ПГН: после возникновения herpes zoster приблизительно 27% пациентов в возрасте старше 55 лет, 50% пациентов в возрасте старше 60 лет и 75% пациентов в возрасте старше 70 лет будут иметь ПГН. Кроме того, пожилые пациенты склонны к более тяжелому и длительному течению ПГН. Первым симптомом ПГН является боль (постоянная или пароксизмальная) и/или аллодиния (т.е. болезненная чувствительность к прикосновению или температуре). До 90% пациентов с ПГН сообщали об аллодинии, которая могла оказывать значительный негативный эффект на качество жизни, включая расстройство сна и в крайних случаях боль от контакта с одеждой, что не позволяло пациентам даже выходить из дома. Системные препараты с анальгетическими свойствами, которые могут вводиться для облегчения боли, включают трициклические антидепрессанты (ТЦА, например, амитриптилин, нортриптилин, дезипрамин), противосудорожные препараты (например, габапентин) или опиоиды (например, оксикодон). Однако эти препараты могут вызывать неблагоприятные побочные эффекты, особенно среди пожилых пациентов, которые наиболее часто страдают ПГН. У 25% пациентов, получавших ТАД в одном из клинических исследований, отмечены сухость во рту, запоры, головокружение, седативное действие или затрудненное мочеиспускание. При применении габапентина у пациентов с ПГН зарегистрированы случаи головокружения, сомноленции или периферических отеков. Использование оксикодона зачастую сопровождается развитием запоров, тошноты и седативного действия, которые могут вызвать необходимость применения других медикаментов (например, слабительного, противорвотных средств), позволяющих продолжить использование опиоидов. Использование местных анальгетиков обеспечивает облегчение боли при ПГН с минимальным риском системной токсичности или лекарственного взаимодействия, так как они предназначены для оказания исключительно местного эффекта. Механизм возникновения ПГН непонятен. При инфицировании herpes zoster вирус может постоянно повреждать чувствительные нервные волокна. В месте повреждения нейрона генерируются случайные нервные эктопические импульсы как результат появления патологического натриевого канала, что в результате вызывает нейропатическую боль. При повторяющейся периферической активации в заднем спинномозговом корешке может развиться чувствительность афферентных окончаний к симпатическим стимулам (центральный тип возбуждения), что приводит к изменению сигналов от механорецепторов и восприятию легкого прикосновения как болезненного стимула (аллодиния). Антагонисты натриевых каналов, такие как лидокаин, блокируют патологические натриевые каналы, уменьшая частоту эктопических импульсов. Если патологические импульсы генерируются в нервах кожи или близлежащих тканях, то прямое нанесение лидокаина при местном назначении имеет явное преимущество перед применением системной терапии. Нанесение препарата непосредственно на место возникновения боли минимизирует системное действие препарата, при этом уменьшая или исключая нежелательные системные эффекты. Таким образом, существующие данные о патогенезе ПГН, анализ эффективности и безопасности наиболее широко использующихся методов ее лечения позволяют предположить эффективность применения местных анестетиков (в частности, лидокаина) при проведении медикаментозного лечения данного состояния. Попытки использования лидокаина в качестве средства, облегчающего состояние пациентов с ПГН, проводятся достаточно давно. Было показано, что лидокаин при использовании различных путей введения (внутривенного, внутримышечного и чрескожного) способствует снижению выраженности боли при ПГН. Однако внутривенное введение лидокаина в дозе 5 мг/кг может приводить к достижению плазменных концентраций препарата, в которых он обладает антиаритмическим эффектом. Исследования показали, что нанесение геля с 5% лидокаином на участки кожи с проявлениями аллодинии способствует облегчению боли без серьезных системных нежелательных явлений. Основным недостатком данной лекарственной формы является необходимость ношения окклюзионной повязки в области нанесения препарата. Удаление такой повязки у трети пациентов сопровождалось механическими повреждениями. С целью решения данной проблемы была разработана ТТС с лидокаином (препарат “Версатис”). Данная ТТС представляет собой мягкую эластичную пластину на клейкой поверхности (10х14 см), содержащую 5% лидокаина (700 мг) и предназначена для местного применения с целью лечения болевого синдрома при ПГН, болях в нижней части спины и миозитах. Схематическое строение пластины с лидокаином представлено на рис. 1. При наклеивании пластины на область наибольшей болезненности лидокаин медленно высвобождается и, глубоко проникая через все слои кожи, блокирует натриевые каналы в дисфункциональных или поврежденных А-d- и С-волокнах (при этом низкие концентрации лидокаина не блокируют А-b-сенсорные волокна), что уменьшает частоту эктопических импульсов, в связи с этим исчезает чувствительность к холодовым, тепловым, тактильным раздражителям и реакция на глубокое надавливание без развития локального анестезирующего действия. Кроме того, важным фактором, способствующим облегчению состояния больных с аллодинией, является механическая барьерная роль самой пластины. Системная абсорбция лидокаина из наклеенной пластины минимальна. В тех случаях, когда версатис используется пациентами в строгом соответствии с указаниями инструкции по применению (одновременное наклеивание до 3 пластин на максимальный период времени до 12 ч в сутки), только 3±2% от всей дозы лидокаина в пластине абсорбируется и попадает в системный кровоток. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что стабильная концентрация лидокаина в плазме крови достигается к 3-му дню применения версатиса в максимально рекомендуемой дозе без дальнейшей кумуляции препарата при продолжающемся его использовании. Значение максимальной концентрации лидокаина в плазме на 5-й день применения в том же исследовании составило 85±35 нг/мл, что в 20 раз ниже, чем минимально необходимая концентрация в плазме крови для достижения антиаритмического эффекта (1500–5000 нг/мл), и примерно в 60 раз ниже, чем потенциально токсичный плазменный уровень концентрации лидокаина (>5000 нг/мл). Более того, необходимо отметить, что даже в тех исследованиях, в которых время аппликации пластины было увеличено до 18– 24 ч и одновременно на кожу наклеивали 4 пластины версатиса, плазменная концентрация лидокаина статистически достоверно не отличалась от значений, полученных при изучении фармакокинетики препарата при его использовании в максимально рекомендуемой дозе. Таким образом, локальное действие препарата и минимальная системная абсорбция приводят к: • минимальному риску развития побочных эффектов; • отсутствию лекарственного взаимодействия; • отсутствию необходимости титровать дозу; • возможности применения у пациентов с сопутствующими заболеваниями; • возможности использования в комбинации с системными анальгетиками и нестероидными противовоспалительными средствами. Эффективность ТТС хорошо изучена в клинических исследованиях. Так, в рамках перекрестного исследования в группе из 35 пациентов при однократном использовании ТТС с 5% лидокаином (до 3 пластин в течение 12 ч) отмечено выраженное снижение средних показателей визуально-аналоговой шкалы оценки боли (ВАШ) в сравнении с таковыми при использовании плацебо в течение 4–12 ч (с p<0,001 до p=0,038) и при отсутствии терапии во всех временных точках анализа (с p<0,0001 до p=0,021) [19]. Рис. 1. Строение пластины препарата “Версатис”. Рис. 2. NNT для рекомендованных режимов терапии ПГН. Эффективность ТТС с 5% лидокаином была показана в рандомизированном, двойном слепом, перекрестном исследовании, в котором участвовали 32 пациента, до начала исследования применявшие ТТС в течение не менее 1 мес и сообщавшие по крайней мере об умеренном снижении интенсивности боли. В данном исследовании пациенты использовали пластины с лидокаином в том же количестве, что и ранее (в большинстве случаев – 3 пластины в сутки), в течение 12 ч. Каждая фаза лечения продолжалась до 14 дней без интервала (“отмывочный период”) между фазами. Первичной переменной эффективности являлось время до выхода из исследования, что определяли как время до момента снижения показателя категориальной шкалы ослабления интенсивности боли на 2 балла в течение 2 последовательных дней (в этот момент пациента исключали из исследования). Время до выхода из исследования было значительно больше в группе использования пластин с лидокаином в сравнении с таковым при применении плацебо (среднее время более 14 дней в сравнении с 3,8 дня; p<0,001). Об умеренном или более выраженном снижении интенсивности боли сообщили 29 пациентов, использовавших пластины с лидокаином, в сравнении с 13 пациентами, использовавшими плацебо. Для облегчения боли 78,1% пациентов предпочли использовать ТТС c лидокаином; 9,4% пациентов – плацебо (p<0,001) и у 12,5% пациентов каких-либо предпочтений не было. В двухцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании 150 пациентов с ПГН и аллодинией применяли пластины с 5% лидокаином или плацебо в течение 4 нед. При использовании ТТС с лидокаином отмечено снижение показателя ВАШ на 12 мм через 4 ч и на 20 мм через 8 дней. Данное снижение уровня боли сохранялось в течение всего периода исследования (4 нед). Показатели ВАШ, уровни снижения интенсивности боли и выраженности аллодинии указывают на то, что ТТС с 5% лидокаином значительно превосходит по эффективности плацебо (p<0,005). Тем не менее при использовании плацебо также отмечено снижение показателей ВАШ по сравнению с исходным уровнем, до начала исследования. Проведенные клинические исследования свидетельствуют также и о благоприятном профиле безопасности ТТС. Среди нежелательных явлений при применении как ТТС с лидокаином, так и плацебо, наблюдали незначительное или умеренное покраснение кожи, сыпь, раздражение в месте нанесения пластины. В двойном слепом, перекрестном исследовании с участием 32 пациентов в течение 14-дневных периодов лечения покраснение кожи и появление сыпи наблюдали у 9 и 11 пациентов, применявших пластины с лидокаином и плацебо соответственно. В другом двойном слепом, перекрестном исследовании с участием 35 пациентов покраснение кожи в месте прикрепления пластины наблюдали у 2 пациентов (у 1 пациента в группе лидокаина и у 1 пациента в группе плацебо). Процедура удаления пластины переносилась хорошо и сопровождалась лишь незначительными кратковременными болевыми ощущениями. Важно подчеркнуть, что в связи с минимальной системной абсорбцией местного анестетика у пациентов, использовавших ТТС с 5% лидокаином, не наблюдали никаких известных системных эффектов лидокаина (влияние на деятельность ЦНС и сердечно-сосудистую систему). ТТС с лидокаином является целевым периферическим анальгетиком, в настоящее время одобренным в США для лечения ПГН в дозировке до 3 пластин на 12 ч в день, нанесенных на болезненную область кожи. Клиническое преимущество ТТС с 5% лидокаином при ПГН продемонстрировано в многократных клинических исследованиях с разными конечными точками эффективности. ТТС с 5% лидокаином контролирует боль более эффективно, чем плацебо, в двойных слепых исследованиях при измерении боли по визуальной аналоговой шкале, шкале облегчения боли, оценке характеристик боли с использованием NPS или времени завершения из-за неадекватного облегчения боли. Получить объективную характеристику эффективности применения лекарственного препарата по сравнению с другими лекарственными средствами, используемыми по аналогичным показаниям, позволяет определение показателя NNT, который характеризует число пациентов, которые должны получить активную терапию для достижения ответа у одного больного. На основании результатов одного из исследований его авторами определено, что показатель NNT для ТТС с 5% лидокаином (95% CI 2,5, 17,5). Авторы данного исследования отметили, что значение NNT для данного препарата сходно с аналогичным показателем для других рекомендованных в настоящее время режимов терапии ПГН, включая ТЦА, опиоиды, габапентин и местный капсаицин (рис. 2). Исходя из полученных данных, можно заключить, что ТТС с 5% лидокаином по степени эффективности при периферической нейропатической боли, включая ПГН, аналогична другим часто используемым системным препаратам, таким как габапентин и ТЦА, имея перед ними огромное преимущество в безопасности. Таким образом, заключая, необходимо подчеркнуть, что: • Лидокаин – хорошо изученный антиаритмик и местный анестетик. При локальном нанесении он эффективно облегчает проявления нейропатической боли и аллодинии. • Системная абсорбция лидокаина из ТТС минимальна, что сопровождается минимальным риском развития системных побочных эффектов и лекарственного взаимодействия. • ТТС применяется 1 раз в день аппликацией на пораженный участок кожи в течение 12 ч (максимально 3 пластины одновременно). Титрации дозы не требуется. • Терапия ТТС, содержащей 5% лидокаин, хорошо переносится и может сопровождаться развитием легких и самостоятельно проходящих неблагоприятных побочных реакций. Аллергические реакции встречаются редко. • Клинические исследования свидетельствуют о том, что версатис эффективно уменьшает выраженность нейропатической боли при ПГН и других видов нейропатической боли, а также аллодинии. Системных побочных реакций в клинических исследованиях не выявлено.