If-ingibitory - novyy klass lekarstvennykh preparatov dlya lecheniya stabil'noy stenokardii

Abstract

Ионный f-канал синусового узла регулирует и контролирует ЧСС. В последние годы создан новый класс препаратов - If-ингибиторы, единственным представителем является ивабрадин. В ряде крупных исследований показана его антиангинальная активность при стабильной стенокардии напряжения при минимуме побочных эффектов и высокой сердечно-сосудистой безопасности. В настоящее время ивабрадин применяется для лечения стабильной стенокардии при непереносимости или противопоказаниях к применению b-блокаторов. Кроме того, на наш взгляд, препарат может быть перспективным в лечении других заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как хроническая сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и т.д. (особенно при наличии непереносимости или противопоказаний к назначениюb-блокаторов). Литература

Full Text

Хроническое увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний у пожилых лиц, пациентов с ИБС, сердечной недостаточностью [1, 2], а также в популяции в целом [3, 4]. В исследованиях Framingham Heart Study [5], NHANES I [6] показана корреляция ритма сердца с сердечной и общей смертностью, в некоторых других - даже со степенью развития атеросклероза [7, 8]. Снижение ЧСС и соответственно удлинение диастолы увеличивает время перфузии кровеносных сосудов, снижает метаболические затраты миокарда и улучшает миокардиальный ток крови. В связи с этим продолжаются исследования, направленные на изучение механизмов образования и контроля ритма сердца. Активирующийся при деполяризации ионный f-канал (funny) был открыт 27 лет назад. Впервые H.Brown и соавт. [9] сообщили о нахождении в синоатриальном узле медленного, временно- и потенциалзависимого тока, который был назван Ih-hyperpolarizing (гиперполяризирующий). Данный канал с большой плотностью был найден в основном в клетках синоатриального узла, и его свойства были подтверждены прямой корреляцией между степенью его экспрессии и ЧСС [10] и, наоборот, развитием брадикардии при его блокаде [11, 12], что позволило назвать его пейсмекерным. Наличие f-канала определяется генами, относящимися к семейству HCN. Данные гены кодируют ионные каналы, которые активируются при гиперполяризации и модулируются циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ). Кроме цАМФ канал регулируется цезием, агонистами симпатической и парасимпатической систем (b-миметиками и b-блокаторами, ацетилхолином), вазоактивным интестинальным пептидом, нейропептидом Y, гормонами щитовидной железы, аденозином и оксидом азота. В 1999 г. компанией "Сервье" был разработан ивабрадин (препарат "Кораксан"), который оказался первым If-ингибитором, прошедшим все необходимые этапы разработки лабораторных и клинических испытаний (рис. 1) [13]. Эффекты ивабрадина связаны с блокадой f-канала с внутренней стороны мембраны и вследствие этого увеличением времени диастолической деполяризации, причем блокада происходит только тогда, когда пейсмекерный канал находится в открытой конформации [14], и чем более деполяризована мембрана, тем выше степень блокады (рис. 2). Кардиоэлектрофизиологические и клинические исследования показали высокую эффективность и специфичность действия ивабрадина [15-17]. Он не оказывает влияния на корригированный интервал QT (QTc) [17], практически не оказывает никакого действия на другие каналы, принимающие участие в генерации потенциала действия, что отличает его от других веществ данной группы [18]. В целом ряде исследований показана значительная экспоненциальная дозозависимая блокирующая активность ивабрадина при отсутствии вазодилатирующего, вазоконстрикторного, инотропного и дромотропного действий [14, 19-23]. В эксперименте ивабрадин достоверно уменьшал дисфункцию миокарда в условиях ишемии и гибернации [16, 24, 25], увеличивал фракцию выброса [26] как в покое, так и при нагрузке, дозозависимо снижал потребление сердцем кислорода [12, 21, 27]. В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании J.Borer и соавт. [25] 360 больных со стабильной стенокардией напряжения были рандомизированы в 4 группы, в 3 из которых назначали ивабрадин (препарат "Кораксан") по 2,5, 5 и 10 мг 2 раза в сутки соответственно, а в 4-й - плацебо в течение 2 нед. По окончании курса лечения проводили велоэргометрию (ВЭМ), затем основную группу переводили на дозировку 10 мг 2 раза в сутки в течение 2-3 мес, после чего проводили повторную ВЭМ. Затем все больные были рандомизированы в 2 группы, в одной из которых принимали препарат по 10 мг 2 раза в сутки, а в другой - плацебо (рис. 3). Первичными конечными точками явились: время до развития депрессии ST на 1 мм или до развития приступа стенокардии, вторичными - ЧСС в покое и максимальная ЧСС, время до приступа стенокардии в конце периода действия препарата и на пике его активности (через 4 ч), частота приступов стенокардии, частота приема короткодействующих нитратов (см. таблицу). На фоне терапии ивабрадином отмечено дозозависимое снижение ЧСС в покое, на пике нагрузки, в конце периода действия препарата и период максимальной активности, а также значительное улучшение перечисленных параметров при ВЭМ. Редкие нежелательные явления, отмечавшиеся в ходе исследовательской программы, в основном были представлены зрительными симптомами (фотопсии), проявляющимися в виде ярких точек в определенных зонах полей зрения, что объясняется действием ивабрадина на родственные f-каналам HCN-каналы, найденные в сетчатке. Данные эффекты носят транзиторный характер и быстро проходят при продолжении терапии у 80% пациентов. В 3-месячном двойном слепом контролируемом исследовании [28] 1195 пациентов со стабильной стенокардией напряжения были рандомизированы в 3 группы, 1-я получала 7,5 мг, 2-я - 10 мг ивабрадина (препарат "Кораксан"), а 3-я - 10 мг амлодипина. После рандомизации и после каждого месяца терапии проводили стандартную ВЭМ. Во всех группах произошло примерно одинаковое увеличение времени нагрузки, времени до развития приступа стенокардии, времени до депрессии сегмента ST на 1 мм, на 2/3 уменьшилось количество приступов стенокардии и потребность в короткодействующих нитратах. Рис. 1. Химическая формула ивабрадина. Рис. 2. Блокада If-канала ивабрадином: препарат воздействует с внутренней стороны мембраны на пути тока ионов K+ и Na+ только тогда, когда канал находится в открытой конформации. Параметры ВЭМ, измеренные на максимуме активности препарата на этапе рандомизации на группы с плацебо и ивабрадином 10 мг у больных со стабильной стенокардией напряжения Параметр Ивабрадин 10 мг (n=69) Плацебо (n=65) ЧСС в покое, мин -0,44±5,6 13,3±8,8 Максимальное ЧСС, мин 1,31±7,48 12,3±8,8 Время до смещения ST 1 мм, с 4,25±59,7 32,0±73,7 Время до начала приступа, с 2,1±59,1 36,05±76,7 Рис. 3. Дизайн исследования. Еще в одном крупном исследовании INITIATIVE (INternatIonal TrIAl on the Treatment of angina with IVabradinE versus atenolol) [29] в течение 4 мес были исследованы 1100 пациентов со стабильной стенокардией напряжения. Пациенты были рандомизированы в 3 группы, 2 в течение 1 мес получали 5 мг ивабрадина (препарат "Кораксан"), а 3-я - 50 мг атенолола. Через 1 мес дозировку блокатора f-канала ивабрадина в 1-й и 2-й группах увеличили до 7,5 и 10 мг соответственно и атенолола - до 100 мг в 3-й группе. Результатами исследования было достоверное уменьшение во всех группах критериев ишемии при ВЭМ, аналогичных тем, которые были проведены в предыдущих двух исследованиях. В ноябре 2005 г. ивабрадин был зарегистрирован в Европе и в Российской Федерации (препарат "Кораксан") по показанию "стабильная стенокардия у пациентов с нормальным синусовым ритмом при непереносимости или противопоказаниях к применению b-блокаторов". Помимо доказанной эффективности ивабрадина при стабильной стенокардии напряжения, вероятно, существует возможность его использования при некоторых других заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Клинические исследования показали высокую эффективность b-блокаторов при сердечной недостаточности. В то же время некоторые побочные действия (бронхоспазм, депрессия, стеноз периферических артерий, удлинение AV-интервала) лимитируют использование этих лекарственных средств. Кроме того, частое развитие тахикардии при гипотонии, кардиогенном шоке, например, инфаркте миокарда и острой сердечной недостаточности, с одной стороны, ухудшает перфузию миокарда и увеличивает потребность в кислороде, требуя купирования патологических процессов, а с другой - ограничивает использование таких инотропных средств, как допамин и дофамин. В такой ситуации If-ингибиторы, не обладающие ни вазоконстрикторным, ни отрицательным инотропным действием, могут быть весьма перспективными в клинической практике. Кроме того, на наш взгляд, данную группу препаратов возможно в будущем применять при хронической сердечной недостаточности, инфаркте миокарда и т.п., особенно тогда, когда назначение b-блокаторов ограничено. По некоторым направлениям уже проводятся клинические испытания ивабрадина. Заключение Ионный f-канал синусового узла регулирует и контролирует ЧСС. В последние годы создан новый класс препаратов - If-ингибиторы, единственным представителем является ивабрадин. В ряде крупных исследований показана его антиангинальная активность при стабильной стенокардии напряжения при минимуме побочных эффектов и высокой сердечно-сосудистой безопасности. В настоящее время ивабрадин применяется для лечения стабильной стенокардии при непереносимости или противопоказаниях к применению b-блокаторов. Кроме того, на наш взгляд, препарат может быть перспективным в лечении других заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как хроническая сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и т.д. (особенно при наличии непереносимости или противопоказаний к назначениюb-блокаторов).