Primenenie sirolimuspokrytykh stentov "Cypher" u bol'nykh IBS s razlichnymi tipami porazheniya koronarnykh arteriy

Full Text

Главной причиной возникновения рестеноза после эндоваскулярного лечения коронарных артерий является местная неоинтимальная пролиферация в ответ на контролируемое повреждение катетерами интимы и медии артерии [1, 2]. Было показано, что применение традиционных стентов (без лекарственного покрытия) снижает риск рестеноза по сравнению с баллонной ангиопластикой. Частота рестеноза при этом остается достаточно высокой и достигает 24-32% [3, 4]. В настоящее время ведутся интенсивные исследования по предупреждению и лечению рестеноза коронарных артерий после эндоваскулярного лечения. Одним из наиболее перспективных направлений снижения рестеноза в настоящее время является местное фармакологическое воздействие на стентированный участок. Сиролимус (рапамицин) является иммуносупрессивным средством, обладающим также выраженным антипролиферативным действием, препятствующим миграции гладкомышечных клеток к месту повреждения интимы сосудистой стенки [5]. Первые результаты использования сиролимуспокрытых стентов в исследовании RAVEL показали полное отсутствие рестенозов через 4, 6 и 12 мес после стентирования одиночных неосложненных стенозов в артериях диаметром 3 мм и более [6]. В настоящее время накопился достаточный опыт лечения стентами с лекарственным покрытием больных с другими типами поражения коронарных артерий, в том числе со сложными и прогностически неблагоприятными поражениями. Целью настоящей работы явилась оценка непосредственных и отдаленных результатов применения сиролимуспокрытых стентов "Cypher" (фирма "Cordis", "Johnson & Johnson", США) в эндоваскулярном лечении различных типов поражений коронарных артерий у больных ИБС. Таблица 1. Клиническая характеристика больных Показатель Покрытые стенты Непокрытые стенты Число больных 738 162 Средний возраст, лет 56±9 55±9 Мужчины, n (%) 642 (87%) 138 (85%) Артериальная гипертония 376 (51%) 77 (48%) Сахарный диабет 66 (9%) 17 (10%) Гиперлипидемия 612 (83%) 139 (86%) Курение 177 (24%) 44 (27%) Нестабильная стенокардия 88 (12%) 26 (16%) ФК стенокардии I-II 351 (46%) 58 (36%) III-IV 345 (47%) 78 (48%) Постинфарктный кардиосклероз 332 (45%) 76 (47%) Количество пораженных артерий 1 артерия 347 (47%) 67 (41%) 2 артерии 266 (36%) 70 (43%) 3 артерии 125 (17%) 26 (16%) Блокаторы IIb/IIIa 89 (24%) 24 (15%) Примечание. ФК - функциональный класс стенокардии по Канадской классификации. Таблица 2. Ангиографическая характеристика больных Показатель Покрытые стенты Непокрытые стенты p Количество стенозов 827 225 Количество стентов 1075 271 Локализация стенозов ПНА 324 (39%) 86 (38%) ОА 124 (15%) 40 (18%) ПКА 215 (26%) 58 (26%) Диагональная артерия 58 (7%) 20 (9%) Артерия тупого края 83 (10%) 16 (7%) ИА 20 (2,6%) 5 (2%) ПЖВ 3 (0,4%) - Тип стеноза А 165 (20%) 41 (18%) В 348 (42%) 103 (46%) С 314 (38%) 81 (36%) Хроническая окклюзия 157 (19%) 47 (21%) Бифуркационный стеноз 116 (14%) 38 (17%) Диаметр артерии менее 3 мм 512 (62%) 52 (23%) <0,0001 Прямое стентирование 281 (34%) 47 (21%) <0,0005 Стенозы длиной 23 мм и более 198 (24%) 23 (10%) <0,0005 Примечание. ИА, ОА, ПЖВ, ПКА, ПНА - интермедиарная, огибающая, правожелудочковая, правая, передняя нисходящая коронарные артерии соответственно. Таблица 3. Непосредственные и отдаленные результаты стентирования покрытыми стентами Показатель Покрытые стенты Непокрытые стенты p Госпитальный период Число больных 738 162 Количество стенозов 827 225 Непосредственный успех процедуры по стенозам, n (%) 778 (94) 214 (95) Смерть - - Инфаркт миокарда, n (%) 12 (1,6) 3 (2) Коронарное шунтирование, n (%) 2 (0,27) 1 (0,6) Поздний тромбоз, n (%) 3 (0,4) - Общее количество осложнений, n (%) 17 (2,3% 4 (2,4%) Через 12 мес Число повторно обследованных больных 482 119 Смерть, n (%) 1 (0,1) 0 Инфаркт миокарда, n (%) 3 (0,6) 3 (2,5) 0,07 Коронарное шунтирование, n (%) 3 (0,6) 2 (1,6) Реваскуляризация целевого стеноза, n (%) 18 (3,7) 14(11,7) <0,0005 Реваскуляризация новых стенозов, n (%) 15 (3,1) 10 (8,4) 0,02 Общее количество событий*, n (%) 25 (5,2) 19 (15,9) <0,0005 Выживаемость без событий, n (%) 442 (91,7) 92 (77) <0,0005 Примечание. * Не включались больные с реваскуляризацией новых стенозов. Таблица 4. Результаты количественной ангиографии у больных обеих групп Показатель Покрытые стенты Непокрытые стенты p Средняя длина стеноза, мм 16,4±6,7 13,2±10,6 0,01 Средний должный диаметр артерии, мм 2,73±0,43 2,89±0,51 0,005 Степень стенозирования, % до процедуры 76±12 78±13 после процедуры 6,3±9 5,9±10 через 12 мес 6,3±9 36±12 <0,0001 МДПС, мм до процедуры 0,93±0,41 0,96±0,36 после процедуры 2,56±0,52 2,65±0,46 через 6 мес 2,54±0,43 1,79±0,56 <0,0001 Поздняя потеря* 0,02±0,36 0,86±0,51 <0,0001 Примечание. * Рассчитывалась как разница между минимальным диаметром просвета артерии сразу после имплантации стента и через 6 мес. Рис. 1. Кривые Каплана-Майера вероятности выживаемости без сердечно-сосудистых событий у больных с покрытыми и непокрытыми стентами. Рис. 2. Больной А., 65 лет. а, б - исходная ангиограмма левой коронарной артерии. Стрелками указан бифуркационный стеноз устья передней нисходящей артерии, переходящий на устье 1-й диагональной артерии; в - после успешной имплантации в ПНА стента "Сайфер" 3 ´ 18 мм и баллонной ангиопластики устья диагональной артерии (ДА) по методике "целующихся баллонов" (указаны стрелками); г, д - контрольная коронарография через 6 мес, отмечается полная проходимость ПНА и ДА, признаки рестеноза отсутствуют. Рис. 3. Больной С., 47 лет. а - исходная ангиограмма левой коронарной артерии, стрелками указан бифуркационный стеноз интермедиарной артерии; б - позиционирование стентов "Сайфер" 2,75 ´ 18 мм и "Сайфер" 2,5 ´ 13 мм (указаны стрелками); в - одновременная дилатация по методике "целующихся стентов" (V-стентирование; указано стрелками); г - конечный результат, остаточный стеноз отсутствует; д - контрольная ангиография через 6 мес, стентированные сегменты проходимы, без признаков рестеноза (указаны стрелками). Рис. 4. Больной М., 56 лет. а - исходная ангиограмма ПКА, указана окклюзия дистального сегмента ПКА; б - ангиограмма ПКА после имплантации стента "Сайфер" 2,75 ´ 18 мм, резидуальный стеноз отсутствует; в - контрольная ангиография через 7 мес. Стентированный участок полностью проходим, без признаков рестеноза. Материал и методы В работу включены 738 больных, которым с мая 2002 г. по март 2006 г. в отделе рентгеноангиографии РКНПК было выполнено стентирование сиролимуспокрытыми стентами "2Cypher". Средний возраст больных составил 56±9 лет, 642 (87%) больных были мужчины, 376 (51%) пациентов страдали артериальной гипертонией, 66 (9%) - сахарным диабетом, у 612 (83%) зарегистрированы повышенные цифры липидов крови. У 332 (45%) больных в анамнезе был инфаркт миокарда, у 88 (12%) при поступлении была нестабильная стенокардия, у 351 (46%) больного - стенокардии напряжения I-II функционального класса (ФК), у 345 (47%) больных - стенокардии напряжения III-IV ФК. При проведении коронарографии у 347 (47%) пациентов было выявлено однососудистое поражение коронарных артерий, у 266 (36%) и 125 (17%) больных - двух- и трехсосудистое поражение соответственно (табл. 1). Группу контроля составили 162 пациента, которым проводили реваскуляризацию стентами "Velocity" или "Sonic" (фирма "Cordis", "Johnson & Johnson", США), имеющими аналогичную структуру, без лекарственного покрытия. Группы не отличались по клиническим характеристикам. Сиролимуспокрытые стенты. Сиролимус нанесен на металлическую поверхность стента "BX Velocity" ("Cordis", "Johnson & Johnson", США) в виде комплекса cиролимус-полимер толщиной 5 мкм, концентрация сиролимуса на поверхности стента составляет 140 мкг/см2. Лекарственное вещество выделяется через специальный наружный диффузионный барьер с определенной скоростью, в течение первых 30 дней выделяется около 80% лекарственного вещества. Эндоваскулярное лечение проводили с применением стандартной техники стентирования. По усмотрению оператора проводили как прямое стентирование (без предилатации), так и стентирование с предилатацией. За 5 дней до процедуры назначали антиагреганты плавикс 75 мг/день или тиклид 500 мг/день и аспирин 100 мг/день. В начале процедуры внутривенно вводили гепарин из расчета 70 ЕД/кг, каждые 30 мин. Во время процедуры определяли активированное частичное тромбопластиновое время, которое поддерживалось на уровне в 2,5-3 раза выше нормы. После процедуры продолжался постоянный прием аспирина по 100 мг и плавикса (75 мг/день) или тиклида (500 мг/день) в течение 6-12 мес. Данные клинического наблюдения регистрировали при повторной госпитализации, амбулаторном обследовании или телефонном опросе пациента. Статистический анализ. Количественные показатели оценивали методом сравнения средних величин, достоверность различий определяли с помощью t-критерия Стьюдента. Достоверность различий качественных показателей оценивали с использованием критерия c2. Для оценки функций прогноза применяли метод Каплана-Майера, для их сравнения в 2 группах использовали F-критерий Кокса. Результаты Процедуре реваскуляризации подвергнуты 827 стенозов в группе покрытых стентов и 225 стенозов в группе непокрытых стентов. В группе покрытых стентов было имплантировано 1075 стентов (1,29 стента/стеноз), в группе непокрытых стентов - 271 стент (1,2 стента/стеноз). Распределение стенозов по артериям было одинаковым в обеих группах, большинство стенозов располагались в магистральных артериях 1-го порядка (табл. 2). В группе покрытых стентов было значительно больше стенозов, расположенных в артериях диаметром менее 3 мм, по сравнению с группой непокрытых стентов (62% против 23%, p<0,0001), а также больше протяженных стенозов, длиной 23 мм и более (24% против 10%, p<0,0005). Хроническую окклюзию наблюдали в 157 (19%) стенозах в группе покрытых стентов и в 38 (17%) стенозах в группе непокрытых стентов (p - недостоверно). Также не было отличия между группами по количеству бифуркационных стенозов: 116 (14%) и 38 (17%) соответственно (см. табл. 2). Таким образом, в группе покрытых стентов более половины всех стенозов относились к категориям стенозов с повышенным риском развития неблагоприятных отдаленных клинических результатов (хроническая окклюзия, бифуркационные стенозы, коронарные артерии малого диаметра). Непосредственный успех по стенозам был достигнут в 778 (94%) случаях в группе покрытых стентов и в 257 (95%) случаях в группе непокрытых стентов (p - недостоверно). В группе покрытых стентов инфаркт миокарда без зубца Q как осложнение процедуры реваскуляризации развился у 1,6% больных. У 2 (0,27%) больных в течение первых 2 ч после безуспешных попыток реканализации протяженных хронических окклюзий передней нисходящей артерии (ПНА) развилась гемотампонада, потребовавшая проведения экстренного хирургического вмешательства: операции зашивания дефекта коронарной артерии и аортокоронарного шунтирования. В группе непокрытых стентов 3 (2%) больных перенесли инфаркт миокарда без зубца Q. У 1 (0,6%) больного проведено экстренное хирургическое вмешательство. Это был пациент с окклюзией ПНА с явлениями выраженного кальциноза. После предилатации произошел разрыв баллонной части катетера и его сцепление с краем кальцинированной бляшки. При попытке удалить баллонный катетер произошел отрыв дистальной его части (около 25 см). В экстренном порядке было выполнено хирургическое удаление фрагмента баллонного катетера и шунтирование ПНА аутовенозным шунтом, операция прошла успешно, больной был выписан в удовлетворительном состоянии. Подострая окклюзия стентированного сегмента во время госпитального периода имела место у 3 (0,4%) больных в группе покрытых стентов. Общее количество осложнений достоверно не отличалось, составив 2,3 и 2,4% для групп с покрытыми и непокрытыми стентами соответственно (табл. 3). Отдаленные результаты лечения. Повторное обследование через 1 год после операции проведено у 482 больных в группе покрытых стентов и у 119 больных в группе непокрытых стентов. За время наблюдения в группе покрытых стентов умер 1 (0,1%) больной. Это был мужчина 64 лет с нестабильной стенокардией и хронической почечной недостаточностью, которому был имплантирован стент размером 2,75 ´ 13 мм в средний сегмент правой коронарной артерии (ПКА). Процедура прошла без осложнений. Через 1 нед после выписки у больного начали нарастать явления уремии и хронической почечной недостаточности, на фоне которых больной скончался. При проведенном вскрытии стент был проходим, без признаков тромбоза. По данным морфологических исследований, данных об инфаркте миокарда не получено. Инфаркт миокарда в группе покрытых стентов имел место у 3 (0,6%), в группе непокрытых стентов - у 3 (2,5%) больных. Операция коронарного шунтирования проводилась 3 (0,6%) больным в группе покрытых стентов и 2 (1,6%) больным в группе непокрытых стентов. В группе непокрытых стентов отмечено значительно больше случаев повторной реваскуляризации целевого стеноза (ПРЦС) по поводу рестеноза: 14 (11,7%) больных по сравнению с 18 (3,7%) в группе покрытых стентов, p<0,0005. Повторная процедура реваскуляризации по поводу появления новых стенозов проведена 15 (3,1%) больным в группе покрытых стентов и 10 (8,4%) больным в группе непокрытых стентов (p=0,02). Общее количество неблагоприятных сердечно-сосудистых событий было достоверно ниже в группе покрытых стентов и составило 3,3% по сравнению с 15,9% в группе непокрытых стентов, p<0,0005 (см. табл. 3). Выживаемость без сердечно-сосудистых событий была достоверно выше в группе больных с покрытыми стентами (p<0,0005): 92% против 77% в группе непокрытых стентов (см. табл. 3; рис. 1). При проведении количественной ангиографии до процедуры, после процедуры и через 12 мес у больных с покрытыми стентами средняя длина стеноза исходно была больше (16,4 мм по сравнению с 13,2 мм в группе непокрытых стентов, p=0,01), минимальный диаметр просвета сосуда (МДПС) до и после имплантации стента у больных обеих групп не отличался. При повторной коронарографии через 12 мес после процедуры МДПС в группе покрытых стентов уменьшился только на 0,2 мм и составил 2,54±0,43 мм, а в группе непокрытых стентов уменьшился на 0,86 мм и составил 1,79±0,56, p<0,0001 (табл. 4). На рис. 2-4 представлены примеры лечения стентами с лекарственным покрытием "Сайфер". Обсуждение В нашей работе показано, что применение нового поколения покрытых сиролимусом стентов является безопасным и весьма эффективным методом реваскуляризации коронарных артерий, при этом риск развития рестеноза и вероятность повторных вмешательств у больных с различными типами поражений коронарных артерий низкие. В последнее время с внедрением новых коронарных стентов и других методик эндоваскулярного лечения частота возникновения рестеноза при использовании непокрытых стентов снизилась, однако необходимость повторной реваскуляризации артерии возникает более чем у 15% больных [7]. Одним из наиболее эффективных способов лечения рестеноза внутри стента (РВС) до недавнего времени считался метод брахитерапии [8]. В настоящее время этот метод применяется редко из-за большой частоты поздних тромбозов и окклюзий артерии (до 14%) [9, 10]. К другим недостаткам брахитерапии можно отнести высокую стоимость, дополнительный риск лучевой нагрузки для пациента и персонала при применении изотопов. Преимущества применения сиролимуспокрытых стентов очевидны, как следует из проведенного исследования. При незначительном риске рестеноза и фактическом отсутствии пролиферации (что подтверждено при контрольном ангиографическом исследовании) техника стентирования и инструментарий, используемые в ходе процедуры, не отличаются от таковых при стентировании непокрытыми стентами. Сиролимус является антибиотиком из группы макролидов с уникальными антипролиферативными и иммуносупресивными свойствами, блокирующим миграцию гладкомышечных клеток и процесс воспаления [5]. Экспериментальные исследования на животных показали, что эндотелизация стента не нарушается при выделении сиролимуса [9]. Результаты многоцентрового рандомизированного исследования RAVEL и исследования SIRIUS, впервые опубликованных летом 2002 г., оказались по меньшей мере ошеломляющими. По данным исследования RAVEL, через 4, 6 и 12 мес после имплантации сиролимуспокрытых стентов ни у одного из 238 больных не развился тромбоз стента и не сформировался рестеноз. При этом частота коронарных осложнений в отдаленном периоде (спустя 1 год) составила всего 5,8% против 28,8% в группе больных, которым имплантировались обычные стенты [6]. Такие результаты в корне изменили представление кардиологов о непосредственной и отдаленной эффективности коронарного стентирования, что особенно важно при выборе метода вмешательства между эндоваскулярным лечением и операцией коронарного шунтирования [11, 12]. Несмотря на привлекательные результаты исследования RAVEL, их анализ показывает, что покрытые стенты имплантировались только в тех случаях, когда риск рестеноза, связанный с исходной сложностью поражения, был небольшим. Так, из исследования были исключены больные с устьевыми поражениями, протяженными стенозами, осложненными стенозами типа С и др. В исследование были включены только пациенты с одиночными поражениями, не превышающими 18 мм по длине. Тем не менее надо отметить, что около 40% сосудов, в которые были установлены покрытые стенты, были менее 2,5 мм в диаметре, что является одним из основных факторов риска развития рестеноза [13]. Тщательный подбор поражений для имплантации покрытых стентов в первом крупном международном исследовании представляется абсолютно логичным, позволяя в дальнейшем изучать эффективность стентирования с использованием новейших материалов в более сложных случаях. Так, в исследование SIRIUS уже были включены 40% больных с множественным поражением коронарного русла, и тем не менее частота рестенозов внутри стента составила всего 3,2% по сравнению с 35,4% в контрольной группе [14]. Наша работа отличается от упомянутых исследований тем, что мы не проводили специальный отбор больных, в исследование включали всех пациентов, которым проводили эндоваскулярное лечение в плановой работе ангиографической лаборатории. У 24% больных были поражения длиной 23 мм и более, у 19% больных хронические окклюзии, в 62% случаев стенозы располагались в артериях диаметром 2,75 мм и менее, 14% больным проводили лечение бифуркационных стенозов. При этом общая частота неблагоприятных клинических исходов через 12 мес после процедуры была невысокой, составив 5,2%, выживаемость без сердечно-сосудистых событий и повторных операций реваскуляризации миокарда (эндоваскулярной реваскуляризации или коронарного шунтирования) составила 91,7%. Наши данные совпадают с результатами других исследователей. В многоцентровом исследовании REALITY частота ПРЦС в группе больных, получивших лечение сиролимуспокрытыми стентами, составила 5%, частота ангиографического рестеноза - 7% [15]. В исследовании BASKET частота ПРЦС в группе стентов, покрытых сиролимусом, была 3%, в группе непокрытых стентов - 7,8% [16]. Следует отметить, что в настоящее время в мире используются стенты и с другими лекарственными покрытиями, чаще всего паклитакселем - веществом, имеющим цитотоксическое действие. Результаты большинства исследований, проводивших прямое сравнение между лечением стентами, покрытыми сиролимусом (Sypher, "Cordis", "Johnson & Johnson", США), и стентами, покрытыми паклитакселем (Taxus, "Boston Scientific", США), свидетельствуют об отсутствии значительных различий между стентами по количеству ПРЦС и повторной реваскуляризации целевого сосуда. При этом поздняя потеря просвета диаметра при контрольной коронарографии в этих исследованиях была значимо выше при лечении стентами, покрытыми паклитакселем, что указывает на большую степень пролиферативной реакции [15-18]. Несмотря на значительное улучшение отдаленных результатов, при применении стентов с лекарственным покрытием сохраняется некоторый риск тромбоза стента в период после выписки из стационара. В нашем исследовании частота позднего тромбоза стента составила 0,4%, что совпадает с результатами других исследований, в которых риск тромбоза стента в первые 9-12 мес после операции колебался в пределах 0,4-0,6% [6, 19, 20]. Механизмы тромбоза стентов с лекарственным покрытием недостаточно изучены, этому могут способствовать такие факторы, как структура самого стента, полимерная основа, лекарственное покрытие стента и другие факторы [21]. Было показано, что сиролимус (рапамицин) повышает агрегацию тромбоцитов в ответ на низкие дозы аденозиндифосфата и тромбина [21]. Выводы Применение сиролимуспокрытых стентов у больных с различными типами поражения коронарных артерий безопасно при высоких непосредственных и отдаленных результатах лечения. При этом значительно снижается необходимость проведения повторных операций эндоваскулярных и хирургической реваскуляризации целевого стеноза в течение 12 мес после процедуры по сравнению с лечением стентами без лекарственного покрытия. При применении стентов, покрытых сиролимусом, степень неоинтимальной пролиферации внутри стента, по данным количественной ангиографии, незначительна и достоверно меньше, чем при применении непокрытых стентов.

About the authors

Yu. N Belenkov

Yu. G Matchin

T. G Gorgadze

A. A Lyakishev

A. P Savchenko

References

Supplementary files