Bronkholiticheskaya terapiya v lechenii obostreniy khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh

Full Text

В последние годы отмечается рост числа заболеваний органов дыхания, среди которых особое место занимает хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), представляющая значимую медицинскую и социальную проблему [1]. В исследовании Global Burden Of Disease Study, проведенном при содействии Всемирной организации здравоохранения и Всемирного банка, показатели распространенности ХОБЛ в мире среди мужчин и женщин во всех возрастных группах составили соответственно 9,34 и 7,33 на 1000 населения, а в ближайшие годы прогнозируется дальнейший рост этих показателей [2]. В настоящее время ХОБЛ занимает по распространенности среди неинфекционных заболеваний 2-е место после сердечно-сосудистых заболеваний и 4-е место в структуре причин смертности в мире, оставаясь единственной из лидирующих причин смерти, распространенность которой продолжает увеличиваться [3]. Как при любой другой хронической болезни, в течении ХОБЛ выделяют периоды стабильного течения (по типу медленной прогрессии) и периоды обострения. Стабильным считается состояние, когда выраженность основных симптомов существенно не меняется на протяжении многих недель. Если же ухудшается общее самочувствие пациента, нарастает симптоматика (увеличивается одышка, усиливается кашель, изменяется объем и цвет мокроты, снижается толерантность к физической нагрузке, повышается температура тела и др.), ухудшаются основные функциональные показатели (скоростные параметры функции внешнего дыхания, парциальное напряжение газов артериальной крови и др.) и ухудшение длится более 5 дней, то диагностируют обострение заболевания [4]. Именно 3 первых перечисленных симптома - усиление одышки, увеличение объема мокроты и усиление гнойности мокроты, по мнению N.Anthonisen и соавт., являются кардинальными признаками обострения заболевания [5]. В зависимости от комбинации присутствующих признаков эти авторы выделяют 3 типа течения обострения - тип I (присутствуют все 3 кардинальных признака), тип II (наличие любых 2 признаков) и тип III (наличие 1 из 3 перечисленных признаков плюс как минимум 1 из числа следующих: лихорадка, усиление кашля, нарастание числа свистящих хрипов, повышение частоты дыхания и сердцебиения на 20% по сравнению со стабильным состоянием, инфекция верхних дыхательных путей в течение 5 дней). Более современное определение обострения ХОБЛ дала рабочая группа специалистов по болезням легких США и Европы. Согласно этому определению, обострение ХОБЛ - это относительно длительное (не менее 24 ч) ухудшение состояния больного, по своей тяжести выходящее за пределы нормальной суточной вариабельности симптомов, характеризующееся острым началом и требующее изменения схемы обычной терапии [6]. Важным является дополнение: у курящих с индексом курящего человека, превышающим 10 пачек/лет, при отсутствии ранее установленного диагноза ХОБЛ обострение часто скрывается под маской внебольничной пневмонии или обострения хронического бронхита. Вне зависимости от типа и тяжести при обострении ухудшается респираторная функция, возможна декомпенсация сопутствующей патологии, что ведет к дальнейшему прогрессированию ХОБЛ. Так, частые обострения значительно снижают качество жизни пациентов [7, 8], и каждое перенесенное обострение увеличивает вероятность последующих обострений, при этом выздоровление может быть замедленным и неполным [9]. Согласно мировой статистике, до 70% пациентов, госпитализированных по причине обострения, повторно госпитализируются в течение 1 года [10]. Обострения ХОБЛ сопровождаются высокой летальностью: среди госпитализированных больных смертность составляет в среднем 3-11%. После выписки из стационара летальность больных ХОБЛ в течение 1 года и 2 лет составляет 43 и 49% соответственно [11, 12]. Основными причинами смерти больных ХОБЛ являются тяжелое обострение заболевания и развитие острой дыхательной недостаточности (ОДН). В течение 1 года больной ХОБЛ переносит в среднем от 1 до 4 обострений [13, 14]. И развитие обострений заболевания в большинстве случаев рассматривается как неотъемлемая черта развития ХОБЛ, ведь чаще всего именно в обострении больной обращается к врачу за помощью. Усиление клинических симптомов, исходно тяжелое течение заболевания, появление новых симптомов в рамках дыхательной и сердечной недостаточности, отсутствие положительной динамики от амбулаторного лечения, наличие тяжелых сопутствующих заболеваний, впервые возникшее нарушение ритма сердца, пожилой возраст, невозможность лечения в домашних условиях либо диагностические сложности являются прямыми показаниями для госпитализации больных во время обострения ХОБЛ. Уточнение тяжести обострения является основополагающим для определения дальнейшей тактики лечения. По данным многих исследований, лечение пероральными или парентеральными глюкокортикостероидами (ГКС) указывает на тяжелое обострение. Также для определения степени тяжести обострения необходима диагностика острой дыхательной недостаточности, по возможности оценка газового состава крови. В табл. 1 обострения ХОБЛ классифицируются по тяжести [15]. Согласно приведенной классификации, при легком обострении ХОБЛ нет необходимости в добавлении к терапии ГКС, что является важным моментом в тактике лечения. Помимо упомянутой классификации существуют и другие критерии тяжелого обострения ХОБЛ. К ним относятся наличие тяжелого фонового заболевания, декомпенсация сопутствующей патологии, повышение температуры тела выше 38,5оС, учащение дыхания (более 25 в минуту) и числа сердечных сокращений (более 100 уд/мин), нарастание цианоза, участие в дыхании вспомогательной мускулатуры, нарастающая заторможенность, а также снижение объема односекундного формированного выдоха ниже 1000 мл. Ведущей причиной тяжелого обострения является бронхолегочная инфекция [16]. По некоторым данным, у 50% пациентов с ХОБЛ выявляется бактериальная инфекция, у 30% - вирусная инфекция и в 20% случаев обострение связано с различными неинфекционными факторами. Верификация инфекционного характера обострения является важным звеном диагностического поиска, поскольку позволяет выбрать целенаправленную терапию. С целью диагностики инфекции трахеобронхиального дерева проводят клиническое, рентгенологическое, лабораторное обследование, имеющие различную диагностическую ценность, чувствительность и специфичность. Основным маркером инфекционного обострения является выделение гнойной мокроты, причем ее цвет является более значимым, чем ее количество. Так, положительные бактериальные культуры получают в 84% случаев при выделении гнойной мокроты и в 38% случаев при наличии слизистой мокроты [17]. В связи с этим выделяют 2 типа обострения ХОБЛ: гнойное (вероятно, бактериальное) и слизистое (вероятно, небактериальное) обострение. И только при обострении ХОБЛ с признаками бактериальной инфекции показана антибактериальная терапия. В большинстве случаев ограничиваются пероральным назначением антибиотиков на 7-14 дней. В определенных ситуациях, таких как нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, во время тяжелого обострения заболевания, при искусственной вентиляции легких, требуется парентеральное введение антибактериальных препаратов. Наряду с бронхолегочной инфекцией основной причиной тяжелого обострения ХОБЛ может быть повышенная нагрузка поллютантами. Помимо того, существуют и вторичные причины обострения - это сопутствующая патология (нарушения ритма сердца, сердечная недостаточность с застойными явлениями в малом круге кровообращения, тромбоэмболия ветвей легочной артерии, гастроэзофагеальный рефлюкс), хирургические операции, а также ятрогенные причины (неконтролируемая или неадекватная кислородотерапия, медикаментозная терапия сопутствующих заболеваний). В основных положениях Федеральной программы РФ "Хроническая обструктивная болезнь легких. Практическое руководство для врачей" и GOLD по тактике лечения обострения ХОБЛ на 1-м месте стоят бронхолитические препараты [1, 4]. Даже небольшое улучшение бронхиальной проходимости дыхательных путей у больных приводит к снижению сопротивления дыхательных путей, уменьшает нагрузку на дыхательную мускулатуру и улучшает клиническую картину [18]. Одним из основных положений лечения обострений ХОБЛ является усиление бронхолитической терапии, что достигается увеличением дозировки лекарственных препаратов, кратности их приема, а также изменением способа доставки препарата (переход с дозированных аэрозольных ингаляторов на небулизированные растворы) [1]. При тяжелом обострении ХОБЛ установлены преимущества ингаляции лекарственных средств через небулайзер по сравнению с ингаляцией дозированных аэрозолей. Общепринятые дозы и режимы дозирования бронхолитиков во время обострения ХОБЛ приведены в табл. 2. При назначении бронходилататоров наиболее широко представлены b2-агонисты, М-холинолитики или их комбинация. Необходимо иметь в виду, что в основе бронхиальной обструкции лежат разнообразные патогенетические механизмы. Роль каждого из них неодинакова. Это и определяет выбор назначаемого бронходилататора. Во время обострения предпочтительны препараты короткого действия. Так, в качестве терапии 1-го выбора при обострении ХОБЛ возможен выбор либо b2-агониста, либо холинолитика. К настоящему времени накоплены данные, свидетельствующие об эффективности b2-агонистов и М-холинолитиков короткого действия, которые по сравнению с теофиллином обладают большей бронхолитической эффективностью и меньшим числом побочных эффектов [19]. Среди b2-агонистов короткого действия чаще применяют фенотерол и сальбутамол. Действие их начинается в течение нескольких минут, достигая пика через 15-30 мин, и продолжается в среднем 4-6 ч. Благодаря присутствию b-рецепторов на большом количестве клеток респираторной системы, таких как гладкомышечные клетки, эпителий воздухоносных путей, эндотелий сосудов, циркулирующие клетки воспаления (нейтрофилы, лимфоциты), пневмоциты 2-го типа, скелетные мышцы, фибробласты, b2-агонисты обладают быстрым действием в виде уменьшения обструкции и выраженности одышки. Бронхолитическое действие препаратов данной группы опосредуется через стимуляцию b2-рецепторов гладкомышечных клеток бронхов и запуск продукции циклического аденозинмонофосфата. Кроме того, учащается биение ресничек мерцательного эпителия бронхов, а за счет увеличения потока ионов хлора и воды в просвет бронхиального дерева повышается клиренс бронхиального секрета, что приводит к улучшению мукоцилиарного транспорта. Хорошо известны побочные эффекты, которые могут развиться на фоне применения b2-агонистов: тахикардия, нарушения ритма, тремор, головная боль, кроме того, опасны развитие гипокалиемии, усиление гипоксемии. Риск побочных реакций увеличен у пожилых больных, нередко страдающих сопутствующей сердечно-сосудистой патологией, что требует контроля электрокардиограммы, уровня калия сыворотки крови [20]. В большинстве случаев при ингаляционном введении b2-агонистов в терапевтических дозах системные проявления встречаются редко. Хорошая эффективность и переносимость препаратов данной группы были доказаны во многих исследованиях, однако установлено, что современные лекарственные формы b2-агонистов, несмотря на существенное улучшение самочувствия больного, не способны существенно затормозить прогрессирование заболевания. Дискуссии о роли и месте b2-агонистов не стихают до сих пор. Наравне с b2-агонистами применяют антихолинергические препараты, так как для больных ХОБЛ характерно повышение бронхомоторного тонуса блуждающего нерва, что существенно усугубляет спазм гладкой мускулатуры и гиперсекрецию. Антихолинергические препараты блокируют взаимодействие ацетилхолина с рецепторами на уровне постсинаптической мембраны и тормозят реакции, вызываемые активацией постганглионарных парасимпатических нервов. Современные антихолинергические препараты характеризуются способностью полно и продолжительно связываться с М-холинорецепторами, что ведет к практической утрате этими соединениями центральных свойств и повышает их периферическую холинолитическую активность. В отличие от b-адренорецепторов M-холинорецепторы располагаются преимущественно в крупных и средних бронхах, поэтому эффекты блокады М-холинорецепторов более выражены при патологических процессах, затрагивающих преимущественно крупные бронхиальные структуры. Начало бронхорасширяющего эффекта антихолинергических препаратов развивается медленнее, чем при использовании b2-агонистов, но длительность бронходилатации больше и достигает 6-8 ч. Механизмы действия антихолинергических препаратов не ограничиваются бронходилатацией. Существенную роль М-холиноблокаторы играют также в регуляции секреции бронхиальной слизи за счет подавления секреторной функции подслизистых желез и бокаловидных клеток слизистой оболочки дыхательных путей, что приводит к уменьшению продукции бронхиального секрета. Наиболее хорошо изученным и известным представителем этой группы является ипратропия бромид. Он отличается хорошей переносимостью, возможностью длительного использования без заметного снижения эффективности (тахифилаксии). При выборе терапии необходимо учитывать следующие факторы: степень бронхиальной обструкции, предшествующую терапию (во время стабильного течения) и возможность дозировки лекарственных средств, наличие противопоказания к определенному классу бронходилататоров, а также причины, приведшие к обострению заболевания [7]. Большинство специалистов рекомендуют сочетать препараты различных фармакологических групп. Комбинируя бронхолитические препараты, возможно потенцировать их бронхорасширяющее действие, таким образом, увеличивая эффективность комбинации по сравнению с изолированным использованием лекарственного препарата. Так, сочетание М-холинолитика и b2-адреномиметика воздействует одновременно на разные патогенетические механизмы бронхообструкции за счет разных точек приложения действия 2 препаратов. Кроме того, увеличивается продолжительность действия препарата. Важным преимуществом комбинированной терапии является то, что уменьшается суммарная доза каждого из компонентов, а следовательно, снижается риск нежелательных побочных эффектов, что расширяет возможности применения комбинированных препаратов у ряда больных, например у детей и пожилых, лиц с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией. В связи с расширением спектра применения возможно назначение комбинированной терапии при сочетании ХОБЛ и бронхиальной астмы. Немаловажным аспектом является экономичность комбинированной терапии. Таблица 1. Классификация тяжести обострения ХОБЛ Тяжесть Критерии Легкая Обострение требует терапии антибиотиками, но не системными ГКС; если газовый анализ крови не выполняется, предполагается отсутствие ОДН Средняя Обострение требует терапии системными ГКС и антибиотиками; если газовый анализ крови не выполняется, предполагается отсутствие ОДН Тяжелая ОДН I типа, с гипоксемией, но без гиперкапнии: РаО2<60 мм рт. ст., РаСО2<45 мм рт. ст. Крайне тяжелая ОДН II типа, компенсированная, с гипоксемией и гиперкапнией, но без респираторного ацидоза: РаО2<60 мм рт. ст., РаСО2>45 мм рт. ст., рН>7,35 Жизнеугрожающая ОДН II типа, декомпенсированная, с гипоксемией, гиперкапнией и респираторным ацидозом: РаО2<60 мм рт. ст., РаСО2>45 мм рт. ст., рН<7,35 Таблица 2. Режимы дозирования ингаляционных бронхолитиков при обострении ХОБЛ Лекарственный препарат Дозированный аэрозольный ингалятор Небулайзер Сальбутамол 2-4 вдоха каждые 20-30 мин в течение первого часа, далее каждые 1-4 ч по требованию 2,5-5 мг каждые 20-30 мин в течение первого часа, далее 2,5-10 мг каждые 1-4 ч по требованию Фенотерол 2-4 вдоха каждые 30 мин в течение первого часа, далее каждые 1-4 ч по требованию 0,5-1 мг каждые 20-30 мин в течение первого часа, далее 0,5-1 мг каждые 1-4 ч по требованию Ипратропия бромид 2-4 вдоха дополнительно к ингаляциям сальбутамола или фенотерола 0,5 мг дополнительно к ингаляциям сальбутамола или фенотерола Фенотерол/ипратропия бромид 2-4 вдоха каждые 30 мин в течение первого часа, далее каждые 1-4 ч по требованию 1-2 мл каждые 30 мин в течение первого часа, далее 1,5-2 мл каждые1-4 ч по требованию Таблица 3. Преимущества комбинированной терапии 1. Воздействие на разные патогенетические механизмы бронхообструкции 2. Потенцирование бронхолитического эффекта 3. Увеличение продолжительности действия 4. Снижение числа побочных эффектов из-за уменьшения суммарной дозы каждого компонента 5. Расширение спектра применения • у детей • у пожилых • при сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы • при сочетании с бронхиальной астмой 6. Экономичность Основные преимущества комбинированной терапии представлены в табл. 3. Опубликован ряд работ, в которых показано превосходство комбинации антихолинергического препарата с b2-агонистом над монотерапией одним из препаратов. Комбинированное использование ипратропия и симпатомиметика изоэтарина в исследовании M.Shresta и соавт. (1991 г.), посвященном терапии обострения ХОБЛ в условиях отделения неотложной помощи, позволило сократить время пребывания больных в отделении на 90 мин по сравнению с больными, которым назначали только b2-агонист [21]. В клинической практике при обострении ХОБЛ большую роль играет применение препаратов с фиксированной комбинацией. Наиболее изученным и безопасным препаратом, сочетающим в себе b2-адренергический и антихолинергический препараты, является беродуал ("Boehringer Ingelheim"). Комбинированный бронхолитик выпускается в виде дозированного аэрозольного ингалятора (ипратропия бромид 0,02 мг, фенотерола гидробромид 0,05 мг - 1 доза) и раствора для ингаляций (ипратропия бромид 0,25 мг, фенотерола гидробромид 0,5 мг - 1 мл). Давно доказана эффективность беродуала при стабильном течении ХОБЛ. Кроме того, в исследовании Friedman и соавт. (1999 г.) показано, что комбинация ипратропия бромида и b2-агониста имеет преимущество по сравнению с короткодействующими b2-агонистами в отношении предотвращения обострений ХОБЛ. Из-за своих преимуществ комбинированная терапия многими экспертами выбирается как оптимальная стратегия ведения больных с обострением ХОБЛ (W.Willaert и соавт., 2002), а особенно при лечении больных с тяжелой дыхательной недостаточностью (C.Guerin и соавт., 1999) [22]. В работе A.Fernandez и соавт. (1994 г.) комбинация фенотерола и ипратропия при острой дыхательной недостаточности на фоне обострения ХОБЛ (у получающих респираторную поддержку) оказалась значительно эффективнее по влиянию на показатели механики дыхания (уровень давления в дыхательных путях, инспираторное сопротивление), чем каждый из препаратов в отдельности [23]. Федеральная программа по ХОБЛ рассматривает комбинированный бронхолитический препарат беродуал как препарат первого ряда при обострении заболевания. Особое место он занимает при лечении больных с полиорганной патологией, гипоксемией [1]. При легком и среднетяжелом обострении рекомендуется использовать фиксированную комбинацию по 2-4 дозы до 4-6 раз в сутки. При тяжелом, реже при среднетяжелом обострении предпочтительным считается небулизированный раствор беродуала. Кроме того, в ситуациях, когда у больного невозможно применять дозированные аэрозоли, также переходят на ингаляции раствора беродуала через небулайзер. Высокая клиническая эффективность ингаляций небулизированных растворов беродуала у больных ХОБЛ показана в работах отечественных и зарубежных авторов [24-27]. Среди метилксантинов традиционно используют препараты теофиллина. Отношение к ним неоднозначное: длительное время теофиллин считался основным для лечения обострения, однако в настоящее время в силу особенной фармакокинетики и фармакодинамики теофиллин не может рассматриваться как препарат первого ряда для лечения обострения ХОБЛ. По данным рандомизированного контролируемого исследования, назначение аминофиллина не сопровождалось значимыми клиническими или функциональными изменениями у больных с обострением ХОБЛ, уже получавших ингаляционную терапию бронходилататорами [28]. Поэтому препараты теофиллина при обострении ХОБЛ рассматриваются как препараты 2-й или 3-й линии и могут быть добавлены лишь к регулярной ингаляционной терапии при недостаточном эффекте b2-агонистов и антихолинергических препаратов. Таким образом, один из основных принципов лечения обострения ХОБЛ - усиление бронхолитической терапии. Препаратами выбора при терапии обострения служат короткодействующие b2-агонисты и антихолинергические препараты, а наиболее выраженная бронхолитическая эффективность развивается при комбинировании препаратов этих групп, что наиболее доказано на примере беродуала.

About the authors

S. I Ovcharenko

V. A Kapustina

References

Supplementary files